TEMA 3 Flashcards
Tipos de receptores
Asociados a:
- canales ionicos
- proteinas G
- enzimas - intrínseca en el receptor o asociada a
Tipos de dianas farmacológicas
Receptores
Canales ionicos
Bombas de transporte y moleculas de transporte
Enzimas
Canales ionicos mecanismos e información general
Selectivos con el tipo de ion que dejan pasar, se abren o activan en respuesta a:
- despolarización o modificación del potencial transmembrana
- estimulación de receptores : interacción con ligandos extracelulares que interaccionan con el dominio especifico
o
interacción con elementos intracelulares generados por la union del ligando al receptor como puede ser un segundo mensajero.
- fuerzas mecánicas (tension o relajacion)
*hay tres estados posibles: abierto, cerrado o refractario (ni se abre ni se cierra). Este lleva a Desensibilizacion que es dep de ligando o inactivación que dep de voltaje
Receptores de membrana asociados a proteínas G
Receptores asociados a tipos de proteínas fijadoras de GTP
La parte exterior (N terminal) se une al ligando y la interior es donde se da el cambio conformacional (mediado por hidrolisis de GTP/ATP normalmente) que activa la proteína.
Activan diferentes efectores a través de segundos mensajeros y la respuesta varia de tipo en tipo y dependiendo del sistema efector
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Principales dianas de las proteínas G
Canales ionicos —> activan los canales directamente
*los R muscarinicos del corazón están vinculados a canales de potasio que se abren directamente cuando se produce interacción con la proteína G (baja FC)
Efectores que generan segundos mensajeros —> adenilato ciclasa para formar AMPc o guanilato ciclasa para hacer GMPc. Fosfolipasa A2 para acido araquidonico…
Caracteristicas de los receptores de membrana asociados a enzima
Están anclados a la membrana con dominios y al menos un centro catalitico en su zona citosolica (regulado por la unión del ligando)
Estos receptores tmb pueden atraer y activar enzimas intracelulares causando casacadas de señalización que llegan hasta el núcleo donde regulan la expresión génica.
Suelen tener 3 dominios —> segmento extracelular (donde se unen los ligandos), transmembrana e intracelular (donde se encuentra el centro catalitico)
*la actividad de la enzima varia notablemente (tirosinquinasa, tirosinfosfatasa, guanilato ciclasa…)
Receptores asociados a enzima: tirosinquinasa
El receptor en presencia de ligando se dimeriza y esta dimerizacion es la que fosforita residuos de tirosina que ya desencadena toda la via de señalización
La insulina y los factores de crecimiento como IGF-i usan estos receptores
La autofosforilacion conduce a posterior aumento de la actividad enzimática de los dominios tirosinquinasa (auto activación del receptor) y aumentan las fosforilaciones en cascada
- bifan —> señalización de varias cascadas
- diamante —> potenciación de señalización de una única cascada
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R asociados a enzimas: Receptores no tirosinquinasa
No son enzimas tirosinquinasa pero si fosforilan tirosina
Hay muchas citoquinas son ligandos que activan la fosforilacion del residuo de tirosina sin tener actividad tirosinquinasa.
Lo que hacen es
1) unirse a proteinas citoplasmaticas con actividad tirosinquinasa (JAK - Janus Quinasa).
2) La tirosina fosforilada por JAK se convierte en sitio de union para las proteínas STAT
3) y cuando estas se fosforilan, se forman dímeros que actúan como factores de transcripción
*hormona de crecimiento GH o la leptina
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Receptores asociados a enzima: serintreoninquinasa
Ruta del receptor TGF-ß:
1) un dimero de TGF-ß se une a los R tipo II de TGF-ß
2) union induce la formación de un complejo entre los R de tipo II y tipo I de TGF-ß
3) el tipo II fosforila al tipo I
4) el tipo I fosforila a las proteínas Smad activadas por el receptor (Rsmad)
5) R smad dimeriza con co smad (Smad 4) para pasar del citoplasma al núcleo donde interactúan con otros factores de transcripción como AP1 regulando la transcripción de genes de respuesta al TGF-ß
*sirve para controlar el crecimiento, apoptosis celular, síntesis MEC, diferenciación
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Receptores asociados a enzima: tirosinfosfatasa
El residuo de tirosina pierde el grupo fosfato por estas enzimas.
Las fosfatasas se encuentran tanto en forma soluble como unida a membrana
El receptor CD45 tiene un dominio intracitoplasmatico con actividad tirosinfosfatasa.
Cuando se activa, su dominio catalitico se activa eliminando fosfatos de residuos de tirosina en las proteínas LCK y esto activa a los linfocitos T
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Receptores asociados a enzima: guanilato ciclasa
Ciclan el GMP, los R se clasifican en:
- los de los péptidos natirureticos: GCA y GCB (activados por PNA, PNB y PNC)
- unen peptidos intestinales —> GCC
- huérfanos —-> R GCD, GCE y GCF y GCG
Todos potencian la vasodilatación
Sueltos en citoplasma (usados por NO) o en la membrana
Se requiere un aspartato para formar el centro catalitico de un dominio y una asparagina del otro y así hacer el dimero necesario para la catálisis
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Receptores intracelulares
Receptores que responden a moléculas lipofilicas de pequeño tamaño que se difunden a traves de la membrana hacia receptores del núcleo o del citoplasma
El complejo ligando-receptor actúa sobre genes de respuesta hormonal
Todas las hormonas liposolubles y la tirosina funcionan con estos R
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¿Que pasa si inhibimos una enzima?
Que tendremos una acumulación de sustrato y una falta de producto. La inhibición es la alteración mas comun ya que la alteración del equilibrio, da muchas respuestas.
Opciones de inhibición de enzimas
Inhibición de:
- la enzima que metaboliza un sustrato para generar un metabolito
- de una enzima de una ruta metabólica larga
- de la enzima responsable de la generación de un cofactor
- simultanea de varias enzimas de una via de biosíntesis
- de las enzimas que metabolizan sustancias inhibidoras de una determinada ruta
- inhibición de enzimas metabolizadoras de farmacos
Relación ligando - diana - efecto de: tetrodotoxina y memantina
Tetrodotoxina —> inhibe canales de sodio voltaje dependientes de las neuronas = no conducen potencial de acción = parálisis respiratoria
Memantina —> antagonista no competitivo de los R NMDA = reducción de la concentración de glutamato en las neuronas = mejora cognitiva en Alzheimer
