Tema 25: BQ de la fibrosis Flashcards
¿Qué ocurre en la fase de limpieza de la cicatrización?
Los macrófagos M1 actúan como “barrenderos”, eliminando bacterias, virus y restos celulares dañados. Este proceso genera inflamación (enrojecimiento y hinchazón) pero es esencial para preparar la herida para la reparación.
¿Cómo contribuyen los macrófagos M2 a la cicatrización?
Los macrófagos M2 liberan señales químicas (como TGF-β) que atraen fibroblastos (que luego se convierten en miofibroblastos), células endoteliales y epiteliales. Los miofibroblastos sintetizan colágeno tipo I y se contraen para cerrar la herida, formando la cicatriz.
¿Qué sucede después de la reparación?
Una vez cerrada la herida, tanto macrófagos como miofibroblastos se someten a apoptosis, evitando la acumulación excesiva de cicatriz y recuperando cierto equilibrio tisular.
¿Por qué el tejido cicatrizado en adultos no recupera su función original?
En adultos, la destrucción de la matriz extracelular (“andamiaje” celular) lleva al organismo a sellar rápidamente el daño con tejido fibroso en lugar de regenerar la arquitectura original. Por ejemplo, un corazón infartado pierde fuerza si queda reemplazado por fibrosis. En fetos, el proceso inflamatorio es más moderado, permitiendo regeneración sin cicatrices
¿Cuándo la cicatrización normal desemboca en fibrosis excesiva?
Ocurre si hay inflamación crónica (la alerta nunca se apaga), fallos en la comunicación entre macrófagos y miofibroblastos, o si los miofibroblastos no mueren por apoptosis, manteniendo la producción de colágeno. Ejemplos: fibrosis pulmonar y cirrosis hepática
¿Cómo ejercen los macrófagos M1 su acción y luego regulan la reparación?
M1 eliminan patógenos y restos celulares generando inflamación. Luego producen TGF-β1 que actúa como feedback negativo para reducir la inflamación e iniciar la fase de reparación
¿Qué función tiene el TGF-β1 liberado por macrófagos?
Desencadena la activación de fibroblastos y su diferenciación en miofibroblastos, estimulando la síntesis de matriz extracelular (MEC) y facilitando el cierre de la herida.
¿Cómo contribuye la IL-13 a la cicatrización?
La IL-13, producida por ILC2 y linfocitos Th2, promueve la polarización de macrófagos hacia el fenotipo M2, potenciado el reclutamiento de leucocitos productores de IL-13 y estimulando directamente a los miofibroblastos.
¿Qué define a un miofibroblasto?
Expresan fibras de estrés con α-SMA, producen gran cantidad de MEC (colágeno tipo I y III, fibronectina), reforzada por enzimas, y se adhieren al entorno mediante adhesiones focales e uniones adherentes.
¿Cómo contribuyen los miofibroblastos al cierre de la herida?
Producen MEC fibroso resistente (colágeno I/III, fibronectina) y se contraen mediante α-SMA para aproximar los bordes de la lesión
¿Por qué TGF-β1 es el principal factor de remodelación de la MEC?
Es la citocina central en cicatrización y fibrosis; activa fibroblastos, induce su conversión en miofibroblastos y estimula genes de colágeno, fibronectina y TIMPs.
¿Cómo se regula la disponibilidad de TGF-β en el tejido?
No por control transcripcional, sino mediante activación de la forma latente ya sintetizada y almacenada en la MEC como complejo inactivo (LLC).
¿De qué consta y dónde se guarda el “paquete” inactivo de TGF-β?
TGF-β se une a LAP y LTBP formando el LLC, que se deposita en la MEC o en la superficie de macrófagos acoplado a CD36/trombospondina-1
¿Qué mecanismos liberan TGF-β de LAP?
Enzimas proteolíticas (plasmina, MMPs), pH bajo (acidez), tracción mecánica (integrinas) y estrés oxidativo, deformando LAP para liberar TGF-β activo
¿Cómo transmite su señalización TGF-β una vez liberado?
Se une a TGF-βRII, que fosforila TGF-βRI; este activa Smad2/3, que en complejo con Smad4 transloca al núcleo para promover la transcripción de genes de MEC (colágeno, fibronectina), TIMPs y α-SMA.
¿Cómo ajustan su metabolismo los fibroblastos/miofibroblastos durante la cicatrización?
Potencian la glucólisis (↑ HK2, ↑ LDH) para generar piruvato y lactato, aumentan la entrada de piruvato al TCA (succinato) y activan glutaminasa para producir α-cetoglutarato.
¿Qué efecto tiene el aumento de HK2 y LDH en el entorno tisular?
Eleva piruvato y lactato, reduce el pH extracelular, lo que facilita la activación del TGF-β latente y, por ende, potencia la síntesis de colágeno y la contracción (α-SMA) de miofibroblastos.
¿Por qué el succinato favorece la fibrosis?
Al entrar piruvato como acetil-CoA al ciclo de Krebs, aumenta succinato, un metabolito que estimula la producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos
¿Cómo influye el α-cetoglutarato en la estabilidad de la MEC?
La glutaminasa convierte glutamina en α-KG (vía GDH), que estabiliza el colágeno, inhibe su degradación y evita la apoptosis de miofibroblastos.
¿Cómo bloquea la apoptosis el eje TGF-β–ABL–BCL2-XL?
TGF-β activa ABL que incrementa BCL2-XL (proteína antiapoptótica) y reduce BAX (proapoptótico), impidiendo la muerte de miofibroblastos
¿Qué efecto tiene la rigidez de la matriz en la supervivencia celular?
La rigidez activa Rho/ROCK, elevando BCL2-XL y contrarrestando BIM/BAX, lo que bloquea la apoptosis aunque la tensión mecánica tienda a inducirla.
¿Cómo la vía PI3K/AKT promueve la supervivencia de miofibroblastos?
TGF-β activa PI3K/AKT; AKT fosforila e inactiva la proteína proapoptótica BAD, impidiendo la activación de BAX y favoreciendo la supervivencia celular.
¿Cuál es el rol de la ceramida en la apoptosis y cómo lo modifica TGF-β?
La ceramida, generada por la esfingomielinasa ácida (SMPD1), es un fuerte inductor de apoptosis. TGF-β reduce SMPD1, disminuyendo ceramida y bloqueando PP2A, favoreciendo la supervivencia.
¿Cómo actúa miRNA21 en la fibrosis?
Inducido por TGF-β, miRNA21 reprime BAX (proapoptótico) y PTEN (inhibidor de PI3K/AKT), reduciendo la apoptosis y reforzando la ruta de supervivencia.
