Tema 22: Acidos biliares, colesterol y bilirrubina Flashcards
¿Cuáles son las funciones esenciales del colesterol en el organismo?
El colesterol es un componente estructural de las membranas celulares, modulando su fluidez y permeabilidad. Además, sirve de precursor para la síntesis de ácidos biliares (esenciales para la digestión de grasas), hormonas esteroides (como cortisol y hormonas sexuales) y vitaminas liposolubles (p.ej. la vitaminaD).
Dónde y en qué proporción se sintetiza el colesterol de forma endógena?
El hígado aporta el 60–70% del colesterol del cuerpo a través de la vía del acetil‑CoA, mientras que el intestino produce una fracción menor. Esta síntesis se ajusta en función de la ingesta dietética y de las necesidades celulares.
¿Cómo se convierte el colesterol en vitaminaD?
En la piel, el colesterol sufre una reacción reversible catalizada por la 7‑reductasa para formar 7‑dehidrocolesterol. Bajo la acción de la luz UV, éste se transforma en colecalciferol (vitaminaD₃), que luego se hidroxila en hígado y riñón hasta su forma activa.
¿Cómo elimina el cuerpo el exceso de vitaminaD?
Se induce el gen CYP24A1, que codifica una enzima hidroxilasa 24, convirtiendo la vitaminaD activa en metabolitos inactivos, reduciendo así su acción y evitando la toxicidad.
¿Qué es el pool de colesterol y cómo se mantiene?
El “pool” es la reserva total (~100g) de colesterol del organismo. Se mantiene equilibrando la síntesis endógena (principalmente hepática via acetil‑CoA), la absorción dietética (300–500mg/día) y su catabolismo en ácidos biliares o excreción biliar.
¿Qué parte del colesterol hepático se transforma en bilis?
El colesterol se convierte en ácidos biliares y colesterol biliar, produciendo 0,5–1L de bilis al día. Estos compuestos anfipáticos facilitan la emulsión de grasas en el intestino y permiten la excreción de xenobióticos.
¿Cómo se forma mevalonato en la biosíntesis de colesterol?
1) HMG‑CoA sintasa (HMGCS1) une acetoacetil‑CoA y acetil‑CoA para formar HMG‑CoA.
2) HMG‑CoA reductasa (HMGCR), la enzima limitante en RE, reduce HMG‑CoA a mevalonato usando NADPH, iniciando la vía de síntesis de colesterol.
Cómo y por qué las estatinas inhiben la HMG‑CoA reductasa?
Las estatinas se parecen estructuralmente al sustrato HMG‑CoA y se ligan 1000–10000× con más afinidad. Al inhibir la HMGCR, bajan el colesterol intrahepático, lo que aumenta la expresión de receptores LDL hepáticos y mejora la eliminación de LDL de la sangre.
¿Cómo mantiene el colesterol suficiente a SREBP inactivo?
Regulación de SREBP en condiciones de colesterol normal
En el RE, SREBP se asocia con SCAP e INSIG. El colesterol actúa como “pegamento” que estabiliza este complejo, evitando que SREBP sea procesado y liberado para activar genes de síntesis.
¿Qué sucede molecularmente cuando el colesterol baja?
Activación de SREBP al disminuir colesterol
La caída de colesterol desliga SCAP de INSIG; SCAP arrastra a SREBP al Golgi, donde SP1/SP2 lo proteolizan. El fragmento N-terminal de SREBP ingresa al núcleo y activa genes de síntesis de colesterol y, según la isoforma (1 o 2), genes de triglicéridos o colesterol.
¿Qué tipos de genes regulan SREBP1 y SREBP2?
SREBP2 se especializa en activar enzimas de la vía del colesterol; SREBP1 regula preferentemente enzimas de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos.
¿Qué efecto tiene la colecistoquinina en la secreción de bilis?
La CCK liberada en el intestino provoca la contracción de la vesícula biliar y estimula la secreción pancreática, liberando bilis concentrada al duodeno para ayudar a la digestión de grasas.
Cómo actúan los ácidos biliares en la digestión y excreción?
Los BA y fosfolípidos, por su naturaleza anfipática, forman micelas que emulsionan los lípidos, facilitando su absorción. Simultáneamente, la bilis excreta metabolitos de fármacos y toxinas liposolubles.
¿Qué cambios iónicos ocurren al concentrarse la bilis?
Concentración de la bilis en la vesícula
Al almacenarse, se reabsorbe agua, aumentando ~10× concentración de BA y reduciendo drásticamente Cl⁻ y HCO₃⁻, lo que prepara la bilis para la digestión.
Describe las dos vías de síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol, incluyendo enzimas clave, productos y destino metabólico.
Vía clásica vs alternativa de síntesis de BA
Vía Clásica (90%):
- Enzima limitante: CYP7A1 (7α-hidroxilasa hepática exclusiva).
- Productos primarios: Ácido cólico (CA) y chenodesoxicólico (CDCA).
- Destino: Conjugación con glicina (GCA/GCDCA) o taurina (TCA/TCDCA) para su excreción biliar.
Regulación clave:
- Activada por LXR (en exceso de colesterol).
- Inhibida por FXR (en exceso de ácidos biliares).
Vía Alternativa (10%):
- Característica: Minoritaria, evita CYP8B1 (no forma CA).
- Producto único: Solo sintetiza CDCA.
- Importancia: Backup cuando la vía clásica está saturada.
¿Por qué se conjugan los BA y con qué?
Para aumentar su solubilidad y prevenir daño hepático, los BA primarios se conjugan con taurina o glicina, formando GCA/TCA y GCDCA/TCDCA, listos para excreción biliar.
¿Cómo funciona la recirculación de BA?
Recirculación enterohepática de BA
El 85% de BA se reabsorbe activamente en el íleon y regresa por la vena porta al hígado (ciclo enterohepático). El 15% restante va al colon, se transforma en BA secundarios y parte se excreta en heces.
¿Qué BA generan las bacterias colónicas y qué sucede tras su formación?
La microbiota convierte BA primarios conjugados en ácidos desoxicólico y litocólico (BA secundarios), más hidrofílicos y tóxicos, que en parte se reabsorben y retornan al hígado.
Qué transportadores captan BA en los hepatocitos desde la sangre portal?
- NTCP: Cotransporta BA conjugados con sodio (Na⁺) hacia el citosol.
- OATP: Transporta BA no conjugados y otros compuestos orgánicos.
¿Qué bombas secretan BA y bilirrubina conjugada hacia la bilis?
- BSEP (ABCB11): Bombea BA conjugados al canalículo biliar (ATP-dependiente).
- MRP2 (ABCC2): Expulsa bilirrubina diglucurónido y otros aniones orgánicos (ATP‑dep.).
¿Cómo provoca Dubin–Johnson hiperbilirrubinemia?
Mutaciones inactivan MRP2, bloqueando la excreción canalicular de bilirrubina conjugada, que se acumula en sangre, aunque el hígado retiene pigmento.
¿Cómo evita el hepatocito la toxicidad por BA excesivos?
Activa transportadores basolaterales: MRP3/MRP4 expulsan BA conjugados de vuelta a sangre, e OSTα/OSTβ facilitan su salida al torrente, disminuyendo carga intracelular.
OSTα/OSTβ tambien hay desde colonocitos hacia la sangre portal
¿Cómo generan los BA el flujo biliar y quién lo regula?
Flujo biliar dependiente de BA
Los BA arrastran agua osmóticamente al canalículo. BSEP secreta BA y NTCP los recaptura, regulando la producción de bilis con BA.
¿Qué impulsa el flujo biliar cuando no dependen de BA?
Flujo biliar independiente de BA
Se logra por secreción de HCO₃⁻ (intercambiadores AE2) y Cl⁻/Na⁺, y por GSH, creando gradientes osmóticos que arrastran agua.
