Stress Flashcards
Stress
- Kann konzeptualisiert werden als eine reale oder wahrgenommene Bedrohung der Homöostase und des Wohlergehens eines Individuums
- Stress ist Teil des Alltags
- Aus biologischer perspektive ist er nützlich, Stress aktiviert neurobiologische Systeme die eine Anpassung an die Situation begünstigen
- Häufiger Stress erhöht jedoch das Risiko für somatische und psychische Krankheiten und Störungen
Die Stressreaktion
- Stellt eine wünschenswerte Anpassungsreaktion des Organismus an veränderte Umweltbedingungen dar
- Es ist ein adaptiver Mechanismus der hilft sich an veränderte Situationen anzupassen
- Fördert das Überleben eines Individuums
- Soll die gestörte Homöostase wieder herstellen
Die Stressreaktion (Adrenalin und Veränderung der Körperfunktion)
Innerhalb von Sekunden wird durch das Nebennierenmark Adrenalin freigesetzt und verändert zahlreiche Körperfunktionen • Herzschlag • Blutdruck • Speichelsekretion • Schweißbildung • Verdauung • Atmung • ....
Die Stressreaktion (was wird angeregt?)
Starke und insbes. soziale Bedrohungen aktivieren die Hypothalamus- Hypophysen- Nebennierenrinden Achse (HHNA)
Corticotropin Releasing Hormon (CRH) ↓ Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) ↓ Kortisol
Die Stressreaktion (Blut-Hirn-Schranke)
Adrenalin kann die Blut-Hirnschranke nicht überwinden
Es bleibt also in der Peripherie
Kortisol kann ins Hirn gelangen, erreicht aber erst 20-30 min nach der Bedrohung seinen Maximalwert
Welche Prozesse führen dann zu einer schnellen Anpassung des Verhaltens?
Anpassung des Verhaltens
Das unmittelbare Verhalten wird maßgeblich durch Neurotransmitter und Neuropeptide bestimmt die direkt im Zentralen Nervensystem freigesetzt werden.
An der Verhaltenssteuerung sind immer zahlreiche Botenstoffe beteilig.
Zur Untersuchung der spezifischen Effekte werden sie jedoch einzeln betrachtet.
Bei der zentralen Angst/Stressreaktion kommt dem Neurotransmitter Noradrenalin (NA) eine entscheidende Rolle zu.
Noradrenalin reguliert die Wachheit, Erregbarkeit, Reaktionsbereitschaft Bei Schlaf ist die Freisetzung stark reduziert (= niedriges Arousal).
Bei Angst und Stress wird die Freisetzung deutlich erhöht (= hohes Arousal).
Ein mittleres Level ermöglicht konzentriertes zielgerichtetes Verhalten.
Die zentrale Stressreaktion
Im Locus coerulus (LC) wird Noradrenalin synthetisiert und gespeichert
Die afferenten Axone des LC reichen in fast alle Bereiche des Gehirns
Ein weiterer Syntheseort ist das ventro-laterale Tegmentum
Die NA-Systeme sind anatomisch mit den Amygdalakernen verbunden
Angst ist mit einer erhöhten amygdaloidalen Aktivität verbunden
Erhöhte Erregung (Arousal) mit einer erhöhten Aktivität des LC-NA Systems
Genauer gesagt: Es führt zu einer Änderung der Funktionsmodi des LC-NA Systems
Funktionsmodi des LC-NA Systems
- Peri Stimulus Time Histogramm (PSTH). Einzelzellableitung einer LC Zelle in einem Affen
- Die Dreiecke entsprechen einem Stimulus auf den reagiert werden soll
- Optimale Leistung (i.S.v. zielgerichtetem Verhalten) bei mittleren Erregungsniveaus (tonische Sekretion)
- Erhöhtes Arousal, breite Aufmerksamkeitsausrichtung (Scanning), Abtasten der Umgebung (Sampling) bei hoher tonischen NA Sekretion
- Der phasische Modus ist durch eine „mittlere“ tonische NA-Freisetzung und deutliche phasische Peaks gekennzeichnet
- Der tonische Modus ist gekennzeichnet durch eine hohe tonische NA-Freisetzung und geringe phasische Peaks
- gemessen wurde die Zellaktivität einer LC-Zelle
- die NA-Freisetzung findet jedoch im Kortex bzw. in subkortikalen Strukturen statt die in die Aufgabenbewältigung eingebunden sind
- Das LC-NA System hat somit einen bedeutenden Einfluss auf das Verhalten
- Angststörungen konnten mit einer erhöhten tonischen NA-Freisetzung in Verbindung gebracht werden
- Die korrespondiert mit erhöhter Erregbarkeit, Nervosität, Schreckhaftigkeit und auch Konzentrationsschwächen
- Optimale Leistung (i.S.v. zielgerichtetem Verhalten) bei mittleren Erregungsniveaus (tonische Sekretion)
- Erhöhtes Arousal, breite Aufmerksamkeitsausrichtung (Scanning), Abtasten der Umgebung (Sampling) bei hoher tonischen NA Sekretion
- Endogene Opiate reduzieren die Aktivität des LC-NA Systems
Normalfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren Achse (HHNA)
- Corticotropin Releasing Hormon (CRH) und Argenin Vasopressin (AVP) werden im Paraventrikulären Nukleus (PVN) des Hypothalamus freigesetzt
- Über ein eigenes Portalsystem gelangen sie mit dem Blut in die Hypophyse und führen dort zu einer Freisetzung von Adrenocorticotropin (ACTH)
- ACTH gelangt in den allgemeinen Blutkreislauf und bindet an Rezeptoren an der Nebennierenrinde wodurch die Synthese und Sekretion von Glucocortikoiden angestoßen wird (Kortisol im Menschen)
Glucocorticoide (GC, haupts. Kortisol) sind Steroidhormone mit kleiner Molekülgröße
Sie können die Blut-Hirnschranke durchdringen Im Gehirn binden sie an spezifische Rezeptoren unter anderem im:
• Hippocampus
• Hypothalamus
• Hypophyse
Durch Bindung an diese Rezeptoren wird die HHNA-Aktivität wieder gedrosselt (negatives Feedback)
Die GC Sekretion schwankt pulsatil
Stressbedingte Aktivierung der HHNA
- Unter Stress wird vermehrt CRH und AVP freigesetzt, was mehr ACTH-Sekretion bewirkt und somit zu einer massiven Ausschüttung von Glucocortikoiden (haupts. Kortisol) führt
- Überschreitet das zirkulierende Kortisol den Wert der Schwankung durch die reguläre pulsatile Freisetzung, kann von einer Stressreaktion ausgegangen werden
- Die Synthese und Freisetzung von Kortisol benötigt einige Zeit.
- Es vergehen ca. 25-30 min bis das Kortisol im Blut seinen Maximalwert erreicht hat.
- CRH und ACTH Level erreichen umgehend ihren Maximalwert
- Durch die hohen GC Werte bindet Kortisol nun auch an Glucocorticoidrezeptoren und unterdrückt die CRH und ACTH Freisetzung was die Stressreaktion „abschaltet“ bzw. ein Überschießen verhindert.
ACTH- und Kortisolverläufe im TSST
- ACTH ist unmittelbar nach dem Auftreten des Stressors im But nachzuweisen
- Die Synthese der Glucocorticoide dauert eine gewisse Zeit, nach ca. 25 min ist der Maximalwert in Blut und Speichel erreicht
ACTH- und Kortisolverläufe im TSST
- ACTH ist unmittelbar nach dem Auftreten des Stressors im But nachzuweisen
- Die Synthese der Glucocorticoide dauert eine gewisse Zeit, nach ca. 25 min ist der Maximalwert in Blut und Speichel erreicht
Periphere vs. Zentrale Kortisollevel
- Es gibt Hinweise, dass das die Glucocorticoide im Gehirn später ansteigen als in der Peripherie
- Dieser Effekt zeigte sich nur unter der Stressbedingung
- Bei regulären tagesrhythmischen Schwankungen war der Anstieg und Abfall im Gehrin ähnlich
- Hinweis auf aktive Mechanismen der Blut- Hirnschranke die das Kortikosteron für eine gewisse Zeit blockten
- Der Abfall erfolgt zur gleichen Zeit
- Eventuell Schutzmechanismus
Periphere vs. Zentrale Kortisollevel
- Es gibt Hinweise, dass das die Glucocorticoide im Gehirn später ansteigen als in der Peripherie
- Dieser Effekt zeigte sich nur unter der Stressbedingung
- Bei regulären tagesrhythmischen Schwankungen war der Anstieg und Abfall im Gehrin ähnlich
- Hinweis auf aktive Mechanismen der Blut- Hirnschranke die das Kortikosteron für eine gewisse Zeit blockten
- Der Abfall erfolgt zur gleichen Zeit
- Eventuell Schutzmechanismus
Was beeinflusst die Stressreaktion?
- Haben Sie eine Idee?
- Für zahlreiche Faktoren konnte eine beeinflussende Wirkung auf die Stressreaktion gezeigt werden
- Sozialer Status
- Soziale Einbindung
- Persönlichkeitsfaktoren
- Genetische Faktoren (z.B. Glucocortikoidrezeptor, FKBP51)
- Die Darmflora …
- Nach aktueller Auffassung beherbergt der Darm ca. 100 Billionen (1014) Bakterien von Rund 1000 Arten
- Das eine Masse von ca. 2 Kg
- Antibiotikatherapien können Menge und Vielfalt der Darmbakterien erheblich reduzieren
- Veränderungen in der Darmbesiedlung wurden mit psychischen Störungen in Verbindung gebracht
- Wie kann das sein? Wie kommuniziert der Darm mit dem Gehirn?
Die Darm-Hirn Achse
Kommunikation über:
• Den Nervus vagus
• (sympathische und vagale Regulation) ZNS enterischen NS (ENS)
• Enteroendokrine Signalübertragung
• (Bakterielle Nebenprodukte die mit dem Darmepithelium in
Kontakt kommen, stimulieren Enteroendokrine Zellen)
• Serotonin und Tryptophan Metabolismus
• (Insb. Tryptophan Verfügbarkeit durch die Nahrung als
Vorläufer von zentralem Serotonin)
• Immunologische Signalübertragung
• (Über Cytokine und Interferone; Starke Interaktion zwischen Immunsystem und Stresssystemen)
Stress und das Mikrobiom
- Stresssensitive keimfreie Ratten zeigten eine deutlich höhere Stressreaktion (Kortsion-Level), mehr angstähnliches Verhalten und höhere dopaminerge Sekretion nach einem „open-field“ Stressor als Ratten mit normaler Besiedelung der Darmflora.
- Die Stressreaktion der beiden Gruppen glich sich nach Verabreichung probiotischer Bakterien an
- Dieses Ergebnis konnte mehrfach bestätigt werden
Stressreaktionen und angstbezogene Verhaltensweisen können durch das Mikrobiom beeinflusst werden
Ein gesundes Mikrobiom scheint also einen stressmindernden Effekt zu haben
(die Effekte variieren jedoch mit dem Alter und der Art der Ratten)
Es gilt als gesichert, dass das Mikrobiom die Hirnentwicklung beeinflusst z.B.
• Dendritische Verzweigungen
• Myelinisierung
• Struktur und Funktion von Amygdala, Hippocampus und anderen stressrelevanten Regionen
-> Konfrontation mit Vaginalsekret nach einem Kaiserschnitt erscheint sinnvoll
Auch die neurale Plastizität und Mikrogliaaktivität im Erwachsenenalter wird durch das Mikrobiom beeinflusst
Wie beeinflusst Stress die Hirnfunktion?
Artikel dazu lesen!
Wie beeinflusst Stress die Hirnfunktion?
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Auswirkung von Stress auf die Hirnfunktion Studie 1
Als Stressor dienten Ausschnitte aus einem gewaltsamen Video („Irreversible“ von Caspar Noe)
Im Anschluss wurde während eines fMRT- Scanns eine N-Back Aufgabe durchgeführt
Ergebnisse: Im vergleich zur Kontrollgruppe zeigte die Stressgruppe eine verminderte neurale Aktivität in dorsolateralen präfrontalen Regionen die dem Arbeitsgedächtnis zugeordnet werden können
In dieser Studie unterscheiden sich die Gruppen nicht in ihrer behavioralen Performanz (keine Unterschiede in Fehlerrate oder Reaktionszeit)
Das Kortisollevel zeigte zudem einen Zusammenhang zur Aufgabeninduzierten Deaktivierung in medial präfrontalen Strukturen
Je höher das Kortisol, desto geringer die Unterdrückung dieser Strukturen
→ Default Mode Network
→ Grübeln, Stressbewältigung, Emotionsregulation
Auswirkung von Stress auf die Hirnfunktion Studie 2
• Erhöhte Konnektivität
zwischen Amygdala und vmPFC unter Stress
• Weiterer Hinweis der Beteiligung der medialen Frontalen Areale an der Stressregulation
Auswirkung von Stress auf die Hirnfunktion Studie 2
• Erhöhte Konnektivität
zwischen Amygdala und vmPFC unter Stress
• Weiterer Hinweis der Beteiligung der medialen Frontalen Areale an der Stressregulation
Eigene Forschung
Wie und wo beeinflusst Cortisol die Hirnfunktion?
• Bisherige Studien legten die untersuchten Hirnregionen im Vorfeld fest (Hypothesengeleitet)
• Wir haben ein hypothesenfreies datengetriebenes Verfahren verwendet
• Identifiziert wurden visuelle Regionen
Eine Nachfolgende Konnektivitätsanalyse zeigte zahlreiche laterale Regionen • Salienz Netzwerk • Control Netzwerk • Motor Netzwerk • Sensorische Regionen
- Dosis-Wirkungs-Beziehung
- Hohe Kortisolwerte > 10 nmol/l sind mit stärkerer Konnektivität im Netzwerk verbunden
- Hohe Kortisolwerte (nach einem Stressvollen Ereignis) könnten zu einer Verbesserung der Bottom-Up Verarbeitung führen
Ein früherer Befund unterstützt unsere Ergebnisse
• Eine post-mortem Studie zeigte hohe GR mRNA Level im primären visuellen Kortex (Perlman et al, 2007)
• Hohe Kortisollevel → Bindung an GR → Stärkere Kopplung primärer & assoziativer Regionen → Verbesserte bottom-up Prozessierung
Eigene Forschung
Wie und wo beeinflusst Cortisol die Hirnfunktion?
• Bisherige Studien legten die untersuchten Hirnregionen im Vorfeld fest (Hypothesengeleitet)
• Wir haben ein hypothesenfreies datengetriebenes Verfahren verwendet
• Identifiziert wurden visuelle Regionen
Eine Nachfolgende Konnektivitätsanalyse zeigte zahlreiche laterale Regionen • Salienz Netzwerk • Control Netzwerk • Motor Netzwerk • Sensorische Regionen
- Dosis-Wirkungs-Beziehung
- Hohe Kortisolwerte > 10 nmol/l sind mit stärkerer Konnektivität im Netzwerk verbunden
- Hohe Kortisolwerte (nach einem Stressvollen Ereignis) könnten zu einer Verbesserung der Bottom-Up Verarbeitung führen
Ein früherer Befund unterstützt unsere Ergebnisse
• Eine post-mortem Studie zeigte hohe GR mRNA Level im primären visuellen Kortex (Perlman et al, 2007)
• Hohe Kortisollevel → Bindung an GR → Stärkere Kopplung primärer & assoziativer Regionen → Verbesserte bottom-up Prozessierung
Auswirkungen der Stresshormone auf das Hirngewebe Studie 1
Die Zellen stammten aus dem Cornu Ammonis des Hippocampus
Abgebildet sind verschiedene Bereiche des Neurons bzw. der 3.& 5. dendritischen Verzweigung
5 Stunden Stress (restrained + loud noise) führte zu einer Verminderung der Dornenfortsätze
Auswirkungen der Stresshormone auf das Hirngewebe Studie 1
Die Zellen stammten aus dem Cornu Ammonis des Hippocampus
Abgebildet sind verschiedene Bereiche des Neurons bzw. der 3.& 5. dendritischen Verzweigung
5 Stunden Stress (restrained + loud noise) führte zu einer Verminderung der Dornenfortsätze
Dynamik der Dendriten
- Wie verändert Stress das Gehirn?
- Dendriten pyramidaler Zellen im Hippocampus
- CRH Flutung der Nährlösung
- Reduzierung der Spines nach 5 min
- Rückbildung 30 min nach CRH-Washout
- CHR verändert die Dendritendynamik schnell und reversibel
Dynamik der Dendriten
- Wie verändert Stress das Gehirn?
- Dendriten pyramidaler Zellen im Hippocampus
- CRH Flutung der Nährlösung
- Reduzierung der Spines nach 5 min
- Rückbildung 30 min nach CRH-Washout
- CHR verändert die Dendritendynamik schnell und reversibel
Auswirkungen der Stresshormone auf das Hirngewebe 4
Bei einer Reduzierung der Grauen Substanz können z.B.
Störungen des Zellmetabolismus zum Absterben der Zellen führen Verminderung dendritischer Verzweigungen
dendritischen Dornenfortsätze verkümmern
Synaptische Verbindungen verkümmern
Gründe:
Direkte Wirkung von CRH, Kortisol,….
Die Hemmung von Wachstumsfaktoren durch Stress kann dazu führen, dass keine neuen Zellen, Dendriten und Synapsen mehr gebildet werden
Dadurch Reduziert sich die Gesamtzahl über die Zeit
Auswirkungen der Stresshormone auf das Hirngewebe 4
Bei einer Reduzierung der Grauen Substanz können z.B.
Störungen des Zellmetabolismus zum Absterben der Zellen führen Verminderung dendritischer Verzweigungen
dendritischen Dornenfortsätze verkümmern
Synaptische Verbindungen verkümmern
Gründe:
Direkte Wirkung von CRH, Kortisol,….
Die Hemmung von Wachstumsfaktoren durch Stress kann dazu führen, dass keine neuen Zellen, Dendriten und Synapsen mehr gebildet werden
Dadurch Reduziert sich die Gesamtzahl über die Zeit
Auswirkugen von Stress auf die Hirnstruktur und Funktion GRAFIK
Auswirkugen von Stress auf die Hirnstruktur und Funktion GRAFIK
Die zeitlichen Effekte von Stress
• Wie verändert Stress das Gehirn?
• Einige Beispiele haben Sie nun kennen
gelernt
• Die Stressreaktion ist jedoch komplexer als es hier dargestellt werden konnte
• Es gibt zahlreiche zeitliche Effekte die berücksichtigt, bzw. erst erforscht werden müssen
• Zudem gibt es unzählige Interaktionen zwischen den einzelnen Neurotransmittern
Die zeitlichen Effekte von Stress
• Wie verändert Stress das Gehirn?
• Einige Beispiele haben Sie nun kennen
gelernt
• Die Stressreaktion ist jedoch komplexer als es hier dargestellt werden konnte
• Es gibt zahlreiche zeitliche Effekte die berücksichtigt, bzw. erst erforscht werden müssen
• Zudem gibt es unzählige Interaktionen zwischen den einzelnen Neurotransmittern
Multiple Mediatoren
Was wissen wir bis jetzt?
- KomplexitätundInteraktion zwischen Stresassoziierten Systemen
- Die Effekte der systeme variieren über die Zeit
- so wird eine Anpassung an die Situation gewährleistet
Multiple Mediatoren
Was wissen wir bis jetzt?
- KomplexitätundInteraktion zwischen Stresassoziierten Systemen
- Die Effekte der systeme variieren über die Zeit
- so wird eine Anpassung an die Situation gewährleistet
