Demenzen I Flashcards
Demenz
Demenz
Demenz Diagnostik
Demenz wird im DSM-5 unter „Major neurocognitive disorder (NCD)“ zusammengefasst
z.B. Schwere Neurokognitive Störung aufgrund einer Alzheimer-Erkrankung
Demenz Diagnostik
Demenz wird im DSM-5 unter „Major neurocognitive disorder (NCD)“ zusammengefasst
z.B. Schwere Neurokognitive Störung aufgrund einer Alzheimer-Erkrankung
Prävalenz
-Die Anzahl der an einer demenzeilen Erkrankung leidenden Menschen ist hoch und wird dramatisch steigen
-Weltweit ca. 46,8 Millionen erkrankte in 2015
-Geschätzte Kosten 818 Milliarden US-Dollar
-Alle 3,2 Sekunden ein neuer Erkrankungsfall
-Geschätzter Anstieg auf 131,5
Millionen bis 2050 (Quelle: Alzheimers Disease International, WHO)
-In Deutschland ca. 1,6 Millionen Demenzerkrankte
-Bis 2050 ca. 3 Millionen (Quelle: Deutsche Alzheimer Gesellschaft)
Alzheimer-Krankheit
Alzheimer-Krankheit
Tangles und Plagues
• Neurofibrilläre Tangles: Aggregate aus hyperphosphoriliertem Tau-Protein
• Amyloid Plagues: β-Amyloid ist das Fragment, das aus einem größeren Protein
(Amyloid-Precurser-Protein, APP)* herausgeschnitten wird
• * Funktion weitgehend unbekannt, vermutlich am synaptischen Aufbau beteiligt
• Im gesunden Gehirn werden die Fragmente zersetzt und abtransportiert. Bei der
Alzheimer-Krankheit sammeln sie sich gehäuft an
Tangles und Plagues
• Neurofibrilläre Tangles: Aggregate aus hyperphosphoriliertem Tau-Protein
• Amyloid Plagues: β-Amyloid ist das Fragment, das aus einem größeren Protein
(Amyloid-Precurser-Protein, APP)* herausgeschnitten wird
• * Funktion weitgehend unbekannt, vermutlich am synaptischen Aufbau beteiligt
• Im gesunden Gehirn werden die Fragmente zersetzt und abtransportiert. Bei der
Alzheimer-Krankheit sammeln sie sich gehäuft an
Tauprotein und Mikrotubuli
- In gesunden Neuronen ist das Tauprotein mit normalen Microtubuli, aber nicht mit gepaarten helikalen Filamenten assoziiert und trägt zur strukturellen Integrität der Neuronen bei
- Im erkrankten Neuron wird das Tauprotein hyperphosphoriliert. Als Konsequenz verliert es seine Bindung mit den Mikrotubuli die zu zerfallen beginnen, es bildet zudem helikale Filamente die sich als neurofibrilläre Tangles ablegen
Tangles und Plagues
- Neuron mit Neurofibrillären Tangles, zusammengesetzt aus Bündeln aus helikalen Filamenten im Zellkörper und im Axon.
- Amyloide Plagues finden sich im Neuropilem (Nervengeflecht)
- Ein Plague umhüllt einen Dendrit der eine Anschwellung zeigt
- Tangles bestehen aus hyperphosporyliertem Tau-protein und amyloide Plagues aus β- Amyloid
- Neurofibrilläre Tangles und senile Plagues häufen sich in unterschiedlichen Teilen des Alzheimer Gehirns
Tangles und Plagues 2
Einer der Hauptbefunde in der Alzheimer-Krankheit ist die deutliche Anhäufung von Amyloid- Plagues im posterioren zingulären Kortex (PCC) und im mittleren temporalen Kortex (Hippocampusformation).
Der PCC ist ein Hochassoziationsareal das Informationen aus fast allen Hirnregionen integriert.
Teil des Default Mode Networks (DMN).
Tangles und Plagues
Einer der Hauptbefunde in der Alzheimer-Krankheit ist die deutliche Anhäufung von Amyloid- Plagues im posterioren zingulären Kortex (PCC) und im mittleren temporalen Kortex (Hippocampusformation).
Der PCC ist ein Hochassoziationsareal das Informationen aus fast allen Hirnregionen integriert.
Teil des Default Mode Networks (DMN).
Der strukturelle „Kern“ des Kortex
Der strukturelle „Kern“ des Kortex
Strukturelle Konnektivität in einem Probanden
Strukturelle Konnektivität in einem Probanden
Die stärksten 10000 Verbindungen je Proband
Der strukturelle Kern des Kortex
- Neurale Aktivierungsmuster des Gehirns haben zu Grunde liegende strukturelle Verbindungen
- Diese Verbindungen formen ein dichtes Netzwerk aus Faserbahnen die alle Regionen des Kortex verbinden
- Die dargestellten Analysen zeigen stark verbundene Bereiche mit einer hohen Zentralität
- Die Hauptknotenpunkte lagen im Bereich des posterioren medialen Kortex (PCC)
- D.h. diese Region ist die mit den meisten Verbindungen zum Rest des Gehirns
- Die Region ist hochaktiv in Ruhebedingungen und Teil des Default Mode Netzwerks (DMN)
- Bei der Alzheimer-Krankheit zeigen sich in diesem Bereich deutliche Amyloid Ablagerungen
Der strukturelle Kern des Kortex
- Neurale Aktivierungsmuster des Gehirns haben zu Grunde liegende strukturelle Verbindungen
- Diese Verbindungen formen ein dichtes Netzwerk aus Faserbahnen die alle Regionen des Kortex verbinden
- Die dargestellten Analysen zeigen stark verbundene Bereiche mit einer hohen Zentralität
- Die Hauptknotenpunkte lagen im Bereich des posterioren medialen Kortex (PCC)
- D.h. diese Region ist die mit den meisten Verbindungen zum Rest des Gehirns
- Die Region ist hochaktiv in Ruhebedingungen und Teil des Default Mode Netzwerks (DMN)
- Bei der Alzheimer-Krankheit zeigen sich in diesem Bereich deutliche Amyloid Ablagerungen
Hirnatrophie
• Hirnpräparate eines gesunden Menschen und eines Alzheimer Patienten
Neurodegeneration bei Demenz
Hirnatrophie in einem Patienten mit Demenz im Verlauf von drei Jahren
Besonders deutlich ist der Verlust der Grauen Substanz im Bereich des linken Hippocampus und der linken Insula zu erkennen
Neurodegeneration bei Demenz
Hirnatrophie in einem Patienten mit Demenz im Verlauf von drei Jahren
Besonders deutlich ist der Verlust der Grauen Substanz im Bereich des linken Hippocampus und der linken Insula zu erkennen
Gedächtnisfunktionen
• Besonders die Schwierigkeiten im Bereich des episodischen Gedächtnisses gelten als typisches frühes Anzeichen einer Demenz bei Alzheimer-Krankheit.
• Diese Gedächtnisfunktion wird über spezifische kortikale Netzwerke aufrechterhalten, die neben dem medialen Temporallappen (MTL) auch weite Teile des Default Mode Netzwerks (DMN) umfassen.
• Abweichungen in diesen Strukturen lassen sich bei fast allen Formen der Demenz und Hochrisikogruppen finden
• Die Abweichungen sind also bereits nachweisbar, bevor es zu sichtbaren Gedächtnisdefiziten kommt
• Bei Prodromalpatienten (auch MCI) lassen sich zunächst Aktivitätszunahmen finden
• → Überkompensation von Fehlfunktionen einzelner Netzwerkmodule durch
verstärkte Signalprozessierung
• Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit bzw, schwerer Neurokognitiver Störung sind in diesen Arealen typischer Weise Minderaktivierungen zu finden
- Besonderes Interesse gilt im Bereich der funktionellen Bildgebung bei der Demenz dem medialen Temporallappen und dem Hippocampus
- Die Hauptaufgabe des Hippocampus bei der episodischen Enkodierung besteht dabei darin, Assoziationen zwischen ehemals unverbundenen Informationsinhalten zu schaffen
- Innerhalb des Default Mode Netzwerks (DMN) gelten vor allem Areale wie z. B. der Praecuneus oder der posteriore zinguläre Kortex (PCC) als besonders anfällig für die Amyloidablagerungen im Rahmen einer Alzheimer-Krankheit
- Frühe PET Studien zeigten bereits einen Hypometabolismus in DMN Regionen unter Ruhebedingungen
- Dieser Hypometabolismus schreitet im Verlauf der Erkrankung fort und korreliert mit dem Status kognitiver Funktionen
Gedächtnisfunktionen
• Besonders die Schwierigkeiten im Bereich des episodischen Gedächtnisses gelten als typisches frühes Anzeichen einer Demenz bei Alzheimer-Krankheit.
• Diese Gedächtnisfunktion wird über spezifische kortikale Netzwerke aufrechterhalten, die neben dem medialen Temporallappen (MTL) auch weite Teile des Default Mode Netzwerks (DMN) umfassen.
• Abweichungen in diesen Strukturen lassen sich bei fast allen Formen der Demenz und Hochrisikogruppen finden
• Die Abweichungen sind also bereits nachweisbar, bevor es zu sichtbaren Gedächtnisdefiziten kommt
• Bei Prodromalpatienten (auch MCI) lassen sich zunächst Aktivitätszunahmen finden
• → Überkompensation von Fehlfunktionen einzelner Netzwerkmodule durch
verstärkte Signalprozessierung
• Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit bzw, schwerer Neurokognitiver Störung sind in diesen Arealen typischer Weise Minderaktivierungen zu finden
- Besonderes Interesse gilt im Bereich der funktionellen Bildgebung bei der Demenz dem medialen Temporallappen und dem Hippocampus
- Die Hauptaufgabe des Hippocampus bei der episodischen Enkodierung besteht dabei darin, Assoziationen zwischen ehemals unverbundenen Informationsinhalten zu schaffen
- Innerhalb des Default Mode Netzwerks (DMN) gelten vor allem Areale wie z. B. der Praecuneus oder der posteriore zinguläre Kortex (PCC) als besonders anfällig für die Amyloidablagerungen im Rahmen einer Alzheimer-Krankheit
- Frühe PET Studien zeigten bereits einen Hypometabolismus in DMN Regionen unter Ruhebedingungen
- Dieser Hypometabolismus schreitet im Verlauf der Erkrankung fort und korreliert mit dem Status kognitiver Funktionen
Beeinträchtigungen des Default Mode Netzwerks (DMN)
- Während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben (hier: Wortklassifizierungsaufgabe) wird das DMN nicht adäquat unterdrückt
- Weiterhin konnte eine Zunahme der Aktivität in parietalen Regionen beobachtet werden
- Die Befunde deuten auf eine Störung der Langstrecken Netzwerke (Large Scale Networks) hin
- die Hirnbereiche kommunizieren nicht mehr richtig miteinander und können so ihre spezifische Rolle in dieser Aufgabe nicht mehr erfüllen
Beeinträchtigungen des Default Mode Netzwerks (DMN) 2
- Netzwerkanalysen der regionalen Konnektivität zeigten bei Alzheimerpatienten tatsächlich eine erhöhte Synchronisation frontaler Regionen und eine Abnahme der Konnektivität in parietalen und okzipitalen Regionen
- Durchgezogene Linien bedeuten eine Zunahme, gestrichelte Linien eine Abnahme der Konnektivität
Beeinträchtigungen des Default Mode Netzwerks (DMN) 3
- Dabei könnte die Störung der funktionellen Konnektivität auch eine Folge der β- Amyloidablagerung sein.
- 2004 konnte erstmals mittels eines speziellen Radiotracers für Amyloidplaques (Pittsburgh Compound B (PiB)), nachgewiesen werden, dass diese Ablagerungen das DMN bevorzugen (Klunk et al. 2004)
- Inzwischen konnte in kombinierten Studien nachgewiesen werden, dass die Amyloidablagerungen zu einer Beeinträchtigung der funktionellen Konnektivität des DMN führen und dass subtile Konnektivitätsstörungen und Hypometabolismus schon bei Amyloid-positiven, klinisch jedoch asymptomatischen Probanden nachweisbar sind (Drzezga et al. 2011)
- Damit stellt sich die Frage, warum es besonders im DMN zu vermehrten Ablagerungen kommt
- Nach der Metabolismushypothese von Buckner und Kollegen (2008) weisen die DMN Regionen (inkl. Hippocampus und Parahippocampus) eine hohe, lebenslang andauernde Plastizität auf, die mit einer hohen und andauernden Stoffwechselaktivität verbunden ist.
- Letztere macht die DMN Regionen für Plagueablagerungen besonders vulnerabel.
Mild Cognitive Impairment
Mild Cognitive Impairment
Mild cognitive impairment
Mild cognitive impairment – leichte neurokognitive Störung (NCD) Metaanalyse über 22 Studien zu strukturellen Defiziten in der NCD Auffällig sind die Cluster im hippocampalen Bereich
Beeinträchtigungen der Hauptnetzwerke: Alzheimer Patienten zeigen eine gestörte Netzwerkkonnektivität
Alzheimer Patienten zeigen eine gestörte Netzwerkkonnektivität:
• Verstärkte Konnektivität frontaler Regionen
• verminderte Konnektivität temporaler und parietaler Regionen
Beeinträchtigungen der Hauptnetzwerke
Alzheimer Patienten zeigen einen progredienten Substanzabbau über das ganze Gehirn, am deutlichsten jedoch im Bereich des DMN, dem frontoparietalen Netzwerk und des Salienznetzwerks
Demenzarten und spezifische Konnektivitätsmuster 1
Demenzarten und spezifische Konnektivitätsmuster 2
Demenzarten und spezifische Konnektivitätsmuster 2
Genetik und Umweltfaktoren
- Auch in der Alzheimer-Forschung wird von komplexen Zusammenhängen zwischen verschiedenen Risikogenen und Umweltfaktoren ausgegangen
- Dennoch sind Hochrisikogene für die Alzheimer-Krankheit identifiziert worden
- Dazu zählen:
- Apolipo-Protein-E-Gen, kommt im Menschen in 3 Varianten vor (Epsilon 2,3 und 4), letzteres ist mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Alzheimer verbunden, homozygote 4/4 Träger weisen ein bis zu 10x höheres Lebenszeitrisiko auf als homozygote 3/3 Träger
- Apolipoprotein E ist Bestandteil bestimmter Lipoproteine (Fett-Eiweiß-Verbindungen)
- In bestimmte Clearance-Mechanismen eingebunden (Abbau von β-Amyloid Ablagerungen)
- ApoE4 Isoform hat dabei die ungünstigsten Eigenschaften und steht mit einer stärkeren Ausbildung von Amyloiden Plagues in Verbindung
Genetik und Umweltfaktoren: E280A-Presenilin-1-Genmutation,
Junge, kognitiv gesunde Träger der E280A-Presenilin-1-Genmutation, die zu einer sog. familiären Alzheimer-Demenz mit frühem Beginn (FAD) bzw. zu einem unbedingten Ausbruch der Erkrankung führt
Träger der E280A-Presenilin-1- Genmutation zeigen höhere Aktivierungen im Bereich des rechten anterioren Hippocampus während der Enkodierung von Gesichter-Name-Assoziationen
Der Befund wird als
Kompensationsmechanismus
interpretiert. D.h. die Träger der Genmutation müssen mehr Ressourcen aktivieren um eine mit der Vergleichsgruppe vergleichbare Leistung zu erreichen.
Genetik und Umweltfaktoren: ApoE4 Genotyp
Der ApoE4 Genotyp konnte auch in gesunden Erwachsenen mit veränderten Hirnfunktionen in Verbindung gebracht werden
Hier: kortikale Aktivierung während einer Aufgabe zur Routenkodierung
D.h. die Probanden sollten sich aus „Straßenperspektive“ oder „Kartenperspektive“ Umgebungen einprägen und später wieder erkennen
ApoE4-Träger wiesen während der Kodierungsphase geringere aufgabenbezogene Aktivierungen in ventralen visuellen Verarbeitungswegen auf
Genetik und Umweltfaktoren: APP, PS:
Risikogruppen
• Schädigungen der Weißen Substanz sind eine häufige Beobachtung in Patienten mit Alzheimer Demenz.
• Dominante Veränderungen im parietalen und temporalen Marklager.
• Diese Schädigungen können unabhängig der Schädigung der Grauen
Substanz auftreten
• Assoziationen zwischen Substanzverlust und ApoE4 Status (erhöhtes Risiko für Alzheimer Demenz) zeigen sich nur inkonsistent in Querschnittsstudien, sollten aber in Längsschnittsstudien deutlicher werden.
• Dazu wurden klinisch unauffällige Probanden untersucht Genotypisiert und die β-amyloid Last mittels einer PET bestimmt
• DTI-Untersuchungen zur Bestimmung der Fraktionellen Anisotropie (FA) wurden 2x im Abstand von ~2,6 Jahren untersucht.
Risikogruppen
• Schädigungen der Weißen Substanz sind eine häufige Beobachtung in Patienten mit Alzheimer Demenz.
• Dominante Veränderungen im parietalen und temporalen Marklager.
• Diese Schädigungen können unabhängig der Schädigung der Grauen
Substanz auftreten
• Assoziationen zwischen Substanzverlust und ApoE4 Status (erhöhtes Risiko für Alzheimer Demenz) zeigen sich nur inkonsistent in Querschnittsstudien, sollten aber in Längsschnittsstudien deutlicher werden.
• Dazu wurden klinisch unauffällige Probanden untersucht Genotypisiert und die β-amyloid Last mittels einer PET bestimmt
• DTI-Untersuchungen zur Bestimmung der Fraktionellen Anisotropie (FA) wurden 2x im Abstand von ~2,6 Jahren untersucht.
Schwere oder Leichte Vaskuläre NCD
Vaskuläre Demenz ist definiert als eine neurodegenerative Erkrankung mit kognitivem Verfall, die auf kardiovaskuläre Faktoren zurückzuführen ist.
Ursächlich sind Durchblutungsstörungen des Gehirns.
Risikofaktoren: z.B. Übergewicht, Rauchen, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Diabetes, Bewegungsmangel.
Molekulare Mechanismen vaskulärer Demenz
- Zahlreiche Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen zerebraler Hypoperfusion mit dem Beginn und dem Verlauf vaskulärer Demenz
- Experimentell wird dies im Tiermodell durch die permanente Blockierung von Blutgefäßen untersucht
- Hypoperfusion führt zu einer Kette von Störungen in homöostatischen Interaktionen, inkl. oxidativem Stress, Neuroinflammation, Störungen im Neurotransmittersystem, Mitochondrialer Dysfunktion, Lipidmetabolismus, Veränderungen in den Wachstumsfaktoren.
Kaskade biochemischer Prozesse bei chronisch-zerebraler Hypoperfusion
Einzelfall Darstellungen
Übertragung auf das Netzwerkmodell
CEN
- fronto temporale Demenzen
- je weiter nach vorne umso schlimmer wird es
DMN
-alzheimer Störung:
Protein Ablagerungen die maßgeblich Knotenpunkten des DMN betreffen
-posterioren cingulären cortex + Hippocampus Neurofibolen Tangles die dort die Funktion schädigen und Ablagerungen von ß-Amyloid
SN
-schädigungen innerhalb der Insuli
->Veränderungen in den Hauptknotenpunkten sind sehr früh zu beobachten, lange bevor die Symptome auftreten
