Depressive Störungen Flashcards
Was kennzeichnet die Depression?
Was kennzeichnet die Depression?
Emotionale Reaktivität und Stimmung
Störungen der emotionalen Reaktivität werden in der Literatur zur Depression konsistent berichtet und intensiv beforscht
Anhedonie, reduzierter positiver Affekt, persistierender negativer Affekt dominieren die Stimmungslage
Abgrenzung: Stimmung vs. Emotion
Stimmung: langsam, persistierender Zustand der eine starke Beziehung zu Umgebungsvariablen oder spezifischen Stimuli aufweist und durch diese moduliert werden kann
Emotionen: Stimulus bezogene Reaktionen auf signifikante Auslöser, spezifisch, bewusst, können automatische Reaktionsmuster beinhalten
Beide können interagieren: Eine persistierende negative Stimmung kann die Reaktivität und das Erleben von negativen Emotionen verstärken
Die Definition von Depressiven Störungen fokussiert auf die veränderte Stimmungslage und umfasst nicht notwendigerweise eine veränderte emotionale Reaktivität obwohl diese mehrfach nachgewiesen wurde
Der Einfluss der Stimmung auf die emotionale Reaktivität und deren Signifikanz für die Depression steht im Fokus dreier Theorien zur emotionalen Reaktivität bei Depression
„negative potentiation“: die persistierende negative Stimmung erhöht die emotionale Reaktivität auf negative Stimuli
„positive attenuation“: die Reaktivität auf positive Stimuli ist durch die andauernde negative Stimmungslage gesenkt
Die beiden Ansätze müssen sich nicht ausschließen, sie können sich sogar gegenseitig beeinflussen
„emotion context insensitivity“: herabgesetzte Reaktion sowohl auf positive als auch auf negative Stimuli → unabhängig vom Kontext
- Die Veränderungen in der emotionalen Reaktivität bei Depressiven Patienten sind weniger eindeutig als es scheint
- Insbesondere die Untersuchung verschiedener Reaktionsebenen ist ein wesentlicher Aspekt zur Erlangung eines vollständigen Verständnisses des emotionalen Geschehens
- Solche Mehrebenenerfassungen können z.B. mittels bildgebender Verfahren erfolgen und zum Verständnis depressiver und bipolarer Störungen beitragen
- Zunächst ist es wichtig die Hirnregionen zu bestimmen, die in die Emotionsregulation und Reaktivität eingebunden sind
Emotionsregulation
Explizite Emotionsregulation:
Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf die Emotion gerichtet, aktive, bewusste Verarbeitung der Emotion
Implizite Emotionsregulation:
Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf eine überlagerte, nicht emotionsbezogene Aufgabe (z.B. Geschlechterdiskrimination)
Emotionsregulation
Explizite Emotionsregulation:
Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf die Emotion gerichtet, aktive, bewusste Verarbeitung der Emotion
Implizite Emotionsregulation:
Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf eine überlagerte, nicht emotionsbezogene Aufgabe (z.B. Geschlechterdiskrimination)
Wichtige Mittellinienstrukturen
Der subgenuale anteriore zinguläre Kortex (sgACC) und der ventromediale PFC (vmPFC) scheinen bei depressiven Störungen eine wichtige Rolle zu spielen.
Es zeigten sich:
Spezifische Veränderungen der zellulären Struktur.
Erhöhte Konnektivität im sgACC & vmPFC zu anderen Regionen.
Vermutlich zurückzuführen auf eine veränderte Funktion serotonerger und glutamaterger Systeme. Evt. auch durch Glukokortioide.
Spezifische Veränderungen in diesem Knotenpunkt des DMN.
Abgrenzung zur z.B. Alzheimer-Demenz die hauptsächlich den Hippocampus und den posterioren zingulären Kortex als Knotenpunkt betrifft.
Depressive Störungen und das DMN
- Depressive Patienten weisen eine höhere Intrakonnektivität des Default-Mode Netzwerks auf, die mit der Erkrankungsdauer korrelierte
- Insbesondere der subgenuale (sg) ACC zeigt Veränderungen, die mit der Dauer der aktuellen depressiven Episode assoziiert sind
- Es gibt Hinweise das der sgACC inhibitorisch auf die Amygdala einwirkt und somit eine wesentliche Komponente in der Emotionsregulation darstellt
Was hat Serotonin mit Depression zu tun?
- Die “Serotonin-Hypothese” der klinischen Depression ist fast 50 Jahre alt.
- In ihrer einfachsten Form besagt die Hypothese, dass eine verminderte Aktivität der Serotoninbahnen eine kausale Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielt.
- Diese Vorstellung basierte auf den depressogenen (z.B. Reserpin) und antidepressiven Effekten von verschiedenen Medikamenten (z.B. MAO- Hemmer), deren Wirkung zufällig entdeckt wurde
- Diese Art der theoretischen Herleitung ist verbreitet und kann eine Hilfreiche Heuristik darstellen
- Denken Sie zurück an die Dopaminhypothese der Schizophrenie, die anschließend mittels bildgebender Verfahren erweitert wurde
- Die “Serotonin-Hypothese” der Depression ist jedoch nicht eindeutig bewiesen worden
- Ein Zusammenhang von Serotonin mit dem Stimmungszustand konnte nicht überzeugend dargestellt werden
- Ein Serotonin Defizit kann eine Depression begünstigen, ist dafür aber weder notwendig noch ausreichend um die Störung zu erklären
- Die Befundlage zur Wirkung von Serotonin auf die Stimmung ist unklar
- Im Gegensatz zu Medikamenten konnte eher ein Tryptophan-Defizit mit der MDD assoziiert werden, allerdings nur bei den Patienten die bereits eine Depressive Episode erlebt hatten
- Eher Aufrechterhaltender Faktor als Risikofaktor
Was hat Serotonin mit Depression zu tun?
- Die “Serotonin-Hypothese” der klinischen Depression ist fast 50 Jahre alt.
- In ihrer einfachsten Form besagt die Hypothese, dass eine verminderte Aktivität der Serotoninbahnen eine kausale Rolle in der Pathophysiologie der Depression spielt.
- Diese Vorstellung basierte auf den depressogenen (z.B. Reserpin) und antidepressiven Effekten von verschiedenen Medikamenten (z.B. MAO- Hemmer), deren Wirkung zufällig entdeckt wurde
- Diese Art der theoretischen Herleitung ist verbreitet und kann eine Hilfreiche Heuristik darstellen
- Denken Sie zurück an die Dopaminhypothese der Schizophrenie, die anschließend mittels bildgebender Verfahren erweitert wurde
- Die “Serotonin-Hypothese” der Depression ist jedoch nicht eindeutig bewiesen worden
- Ein Zusammenhang von Serotonin mit dem Stimmungszustand konnte nicht überzeugend dargestellt werden
- Ein Serotonin Defizit kann eine Depression begünstigen, ist dafür aber weder notwendig noch ausreichend um die Störung zu erklären
- Die Befundlage zur Wirkung von Serotonin auf die Stimmung ist unklar
- Im Gegensatz zu Medikamenten konnte eher ein Tryptophan-Defizit mit der MDD assoziiert werden, allerdings nur bei den Patienten die bereits eine Depressive Episode erlebt hatten
- Eher Aufrechterhaltender Faktor als Risikofaktor
Was hat Serotonin mit Depression zu tun? Ein erster Erklärungsansatz:
Ein erster Erklärungsansatz:
• Ein Hauptgrund für das anhaltende Interesse an Serotonin und Depression ist zweifellos die Tatsache, dass SSRIs bei einigen Patienten antidepressiv wirken
• Widerholte SSRI Gabe erhöhte die Plastizität in hippocampalen Regionen (Tiermodell)
• SSRIs verändern die Art und Weise, wie das Gehirn emotionale Informationen (implizit) bewertet (lange vor der antidepressiven Wirkung) (Humanmodell)
• Sie führen zu einer positiven Verschiebung in der impliziten (automatischen) Emotionsregulation (wirken dem negativen Bias entgegen)
• was langfristig zu einer bewussten (expliziten) Emotionsregulation führt und die Stimmung verbessert
• Dieser psychologische Prozess beinhaltet wahrscheinlich das Wiedererlernen einer Reihe von emotionalen Assoziationen, was das allmähliche Einsetzen der klinischen antidepressiven Wirkung erklären kann
Was hat Serotonin mit Depression zu tun?
3 Modelle zur Erklärung eines potenziellen Zusammenhangs (computational approach)
3 Modelle zur Erklärung eines potenziellen Zusammenhangs (computational approach)
1) Serotonin beeinflusst die Reaktion auf aversive Reize
• Im Gegensatz zu Dopamin (Belohnung, positiver Vorhersagefehler) signalisiert Serotonin eine Bestrafung (negativen Vorhersagefehler)
• Je höher die Erwartung einer Bestrafung, desto höher das Vermeidungsverhalten
2) Serotonin erhöht die Verhaltenshemmung
• Auswirkung auf das Delay Discounting. Höhere Serotoninsignale führen zu geringerer Abwertung späterer, langfristiger Belohnungen
• Langfristige Belohnungen (z.B.: Verbesserung der Lebensqualität) werden weniger abgewertet, Impulsives Verhalten nimmt ab
3) Serotonin verbessert die Symptome der Depression
• Serotonin beeinflusst wie ein Gedanke zu einem anderen führt, in dem es Gedankenketten hemmt, von denen man annimmt, dass sie zu negativen affektiven Zuständen führen
• Serotonin hilft dabei, negativen emotionale Konsequenzen relativ zu vernachlässigen
• Daher erzeugt die Erhöhung der Sorotoninverfügbarkeit eine Tendenz zu optimistischen Bewertungen, da „belohnende“ Gedanken häufiger generiert werden als „bestrafende“ Gedanken
Einfache biochemische Theorien, die niedrige Serotoninspiegel mit depressiver Stimmung in Verbindung bringen, sind nicht mehr haltbar. Allerdings werfen experimentelle und computergestützte Darstellungen ein faszinierendes Licht auf die Neuropsychologie der Depression und ihre pharmakologische Behandlung.
Sie zeigen wie Serotonin die emotionale Verarbeitung beeinflussen könnte.
Ob diese Informationen genutzt werden können, um das therapeutische Ansprechen auf eine SSRI-Behandlung auf individueller Ebene vorherzusagen, ist in neuen Studien zu klären.
Epithalamus (Habelnuae) und Depression
- In den Habenulae werden zahlreiche Informationen verarbeitet
- Über den Einfluss auf neuromodulatorische Systeme (insb. dopaminerge, serotonerge) stark in die Verhaltensregulation eingebunden
- Haupts. Unterdrückung motorischer Komponenten
- Depressive Störungen konnten mit einer Hyperaktivität der habenulären Neurone assoziiert werden
- Die Habenulae beeinflussen die Dopamin Sekretion in den Basalganglien und nehmen somit Einfluss auf die Motorik
- Im Tiermodell konnte die Läsion der Habenulae mit einer Verbesserung der depressiven Symptomatik gezeigt werden
- Es wird ebenfalls angenommen, dass die Habenulae einen Einfluss auf das serotonerge System ausüben und dadurch ebenfalls depressive Symptomatik beeinflussen können
- Depression ist zudem mit Abweichungen im zirkadianen Rhythmus assoziiert, an dessen Regulation ebenfalls die Habenulae beteiligt sind
- Die direkte Evidenz für diese Annahmen steht noch aus
- Depressive Symptomatik scheint mit einer erhöhten Frequenz phasischer Entladungen „bursts“ in den lateralen Habenulae in Verbindung zu stehen
- Das Protein Kir4.1 (Kaliumkanal) in den Astrozyten scheint die Entladungsraten der Neurone zu beeinflussen
- Ketamin weist eine sehr schnelle antidepressive Wirkung auf (30 min, 1-3 Sitzungen) ist allerdings auch mit hohen Rückfallraten assoziiert daher Add-on Medikation (bis reguläre Therapie wirkt)
- Ketamin blockiert die glutamatergen NMDA-Rezeptoren der lateralen Habenulae
- Teilweise Erklärung der antidepressiven Wirkung von Ketamin
Depressive Störungen und das Salienz Netzwerk (SN)
- (i) SN und CEN Aktivierung (gelb) und DMN Deaktivierung (cyan) in MDD Patienten und gesunden Kontrollen.
- (ii) häufigere Einbindung der anterioren Insula (SN) während DMN Aktivierung in MDD im Vergleich zu gesunden Kontrollen
- Kontrollen zeigten eine häufigere Einbindung der anterioren Insula während der CEN Aktivierung.
- Schlechtere Unterdrückung des DMN, schlechtere Einkopplung des CEN in MDD
- Eventuell auch durch komorbide Angststörungen zu erklären
- Eine höhere DMN Dominanz in MDD Patienten war mit einer höheren Neigung zum maladaptiven, depressiven Grübeln assoziiert.
- Ruminative Responses Scale (RRS): z.B. „Wie oft denkst Du an Deine Schwächen, Versäumnisse, Fehler?“
2-Stufen-Modell der Aufmerksamkeitsverzerrung auf negative Informationen in der MDD
A: Zunächst hohe Pulvinaraktivität -> potenziert die Reaktion der Amygdala, dorsalen ACC und Insula. -> Gegenseitige Erregung der SN Komponenten -> Rückwirkung auf Pulvinar -> Aufrechterhaltung der Aktivität -> hohe Reaktivität auf negative Informationen
B: evt. wegen niedriger striataler Dopaminlevel in MDD fehlen adäquate Signale aus dem dorsalen ACC und der Amygdala. Die Informationsverarbeitung setzt sich nicht bis zum dorsolateralen PFC fort -> fehlende Zuschreibung emotional abschwächender Bewertungen und fehlende Kontextinformation -> Erhöhte Responsivität
2-Stufen-Modell der Aufmerksamkeitsverzerrung auf negative Informationen in der MDD
A: Zunächst hohe Pulvinaraktivität -> potenziert die Reaktion der Amygdala, dorsalen ACC und Insula. -> Gegenseitige Erregung der SN Komponenten -> Rückwirkung auf Pulvinar -> Aufrechterhaltung der Aktivität -> hohe Reaktivität auf negative Informationen
B: evt. wegen niedriger striataler Dopaminlevel in MDD fehlen adäquate Signale aus dem dorsalen ACC und der Amygdala. Die Informationsverarbeitung setzt sich nicht bis zum dorsolateralen PFC fort -> fehlende Zuschreibung emotional abschwächender Bewertungen und fehlende Kontextinformation -> Erhöhte Responsivität
Im funktionellen Bereich keine konvergenten Ergebnisse!
In einer rezenten Metaanalyse zeigten sich keine übereinstimmenden Veränderungen der neuralen Aktivierung in Emotionsverarbeitungs- oder kognitiven Aufgaben bei Patienten mit Unipolarer Depression!
Frühere Befunde resultierten aus einer falschen Anwendung der metaanalytischen Verfahren.
Exkurs: Metaanalysen - ALE
Exkurs: Metaanalysen - ALE
Eine Beispielstudie
Eine Beispielstudie
Unterschiede in der strukturellen Konnektivität
Ergebnisse: Reduktionen der Fraktionellen Anisotropie fanden sich in der Weißen Substanz folgender Regionen
Traktographie der betroffenen Fasciluli und Kommissuren ausgehend von den Befunden der Metaanalyse
Die Ergebnisse verweisen auf Diskonnektivitäten zwischen
• Den beiden präfrontalen Lobule
• Den visuell-frontalen Fasciluli
• Der radiatia thalami posterior
Verweis auf gestörte interhemisphärische und visuo-frontale, visuo-thalamische Informationsübertragung
Therapie der Depression mittels Hirnstimulation?
Therapie der Depression mittels Hirnstimulation?
Gründe für Substanzabbau
- Eine veränderte Aktivität der Hypophysen-Nebennierenrinde ist eine wichtige Komponente von Depression
- Depressive Patienten zeigen eine erhöhte Kortisol Sekretion über den Tag hinweg
- Dauerhaft erhöhte Kortisollevel können Veränderungen in der Hirnsubstanz erklären
- Kortisol erhöhte die zelluläre Erregbarkeit durch Glutamat, dauerhafte Übererregung resultiert in frühzeitigem Zelltod
- Kortisol hemmt Wachstumshormone, sodass weniger neue Zellen gebildet werden
Gründe für Substanzabbau
- Eine veränderte Aktivität der Hypophysen-Nebennierenrinde ist eine wichtige Komponente von Depression
- Depressive Patienten zeigen eine erhöhte Kortisol Sekretion über den Tag hinweg
- Dauerhaft erhöhte Kortisollevel können Veränderungen in der Hirnsubstanz erklären
- Kortisol erhöhte die zelluläre Erregbarkeit durch Glutamat, dauerhafte Übererregung resultiert in frühzeitigem Zelltod
- Kortisol hemmt Wachstumshormone, sodass weniger neue Zellen gebildet werden
Passend dazu zeigt sich ein vergrößerter Hypothalamus
- Hochauflösende MRT und hoch Präzisionsvolumetrie (7 Tesla)
- 5% größeres Volumen im linken Hypothalamus in Patienten mit depressiven und bipolaren Störungen
- Das Volumen korreliert mit dem Schweregrad der Störung und Angstsymptomen
Passend dazu zeigt sich ein vergrößerter Hypothalamus
- Hochauflösende MRT und hoch Präzisionsvolumetrie (7 Tesla)
- 5% größeres Volumen im linken Hypothalamus in Patienten mit depressiven und bipolaren Störungen
- Das Volumen korreliert mit dem Schweregrad der Störung und Angstsymptomen
Weitere Faktoren die die Entstehung einer Depression begünstigen
Weitere Faktoren die die Entstehung einer Depression begünstigen
Ergebnisse: Voxelbasierten Morphometrie
Ergebnisse der DTI Untersuchung
Beginn der Depression ist negativ mit der Fraktionellen Anisotropie in zahlreichen Faserbahnen assoziiert
Je später der Beginn, desto geringer die Fraktionelle Anisotropie Übereinstimmung mit der Vaskularitätshypothese
Ergebnisse der DTI Untersuchung
Beginn der Depression ist negativ mit der Fraktionellen Anisotropie in zahlreichen Faserbahnen assoziiert
Je später der Beginn, desto geringer die Fraktionelle Anisotropie Übereinstimmung mit der Vaskularitätshypothese
