Morbus Parkinson I Flashcards
Parkinson Syndrome
Akinese: Bewegungsarmut
Rigor: Muskelstarre durch Koaktiveriung agonistischer und antagonistischer Muskeln Ruhetremor: Zittern, das durch unwillkürliche Kontraktion agonistischer und antagonistischer Muskeln entsteht
Posturale Instabilität: Störung der aufrechten Körperhaltung
Parkinsonsyndrome werden in 4 Gruppen unterteilt:
- Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS, Parkinson-Krankheit, ca. 75 % aller PS), hinsichtlich der klinischen Symptome in folgende Verlaufsformen eingeteilt:
– akinetisch-rigider Typ (Bewegungsstörung und Steifheit dominieren)
– Äquivalenz-Typ (Bewegungsstörung, Steifheit und Ruhezittern etwa gleich ausgeprägt)
– Tremordominanz-Typ (Ruhezittern dominiert)
– monosymptomatischer Ruhetremor (nur Ruhezittern, seltene Variante) - (Mono-)Genetische Formen des Parkinson-Syndroms
- Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen
(atypische Parkinson Syndrome). Z.B. bei Multisystematrophie, Lewy Körperchen Demenz - Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome durch z.B. vaskuläre, medikamentöse (z.B. Neuroleptika), traumatische oder entzündliche Prozesse ausgelöst
Parkinson Syndrome Allgemein
- Prävalenz: 108-257 je 100.000 in Deutschland
- Damit eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen
- Charakterisiert durch einen progressiven Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra und Bildung von Lewy-Körperchen im ZNS und PNS
- Neurodegenerative Bewegungsstörung die den Basalganglienerkrankungen zugeordnet wird
- Neben den charakteristischen motorischen Symptomen sind in den letzten Jahren zunehmend auch nichtmotorische Symptome wie psychische, kognitive, vegetative und sensorische Störungen in den Vordergrund gerückt.
α-Synuclein
- α-Synuclein ist ein Protein das mit dem Aufbau von vesikulären Systemen in Verbindung steht
- Wie z.B. den Mitochondrien, Lysosomen, Endoplasmatischem Retikulum, synaptischen Vesikeln und deren Abbau und Verwertung
- Moduliert u.a. die Dopaminfreisetzung
- Bei Kumulation von α-Synuclein treten neurotoxische Effekte auf was zur Zelldegeneration führen kann
Lewy-Körperchen
- Die Gründe für die Zelldegeneration sind nicht geklärt
- Die Kumulation von α-Synuclein dominiert das Bild
- Es bildet runde Einschlüsse im Zytoplasma
- bestehen hauptsächlich aus α-Synuclein, aber auch aus Ubiquitin, Neurofilament und anderen Proteinablagerungen
- Bei Parkinson befinden sich die Lewy- Körperchen hauptsächlich in der Substantia nigra
- nur post mortem eindeutig nachzuweisen
- Welche genaue Rolle α-Synuclein und die Lewy-Körperchen in der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielen und wie sie sich im Organismus bewegen wird derzeit diskutiert.
Lewy-Körperchen
- Die Gründe für die Zelldegeneration sind nicht geklärt
- Die Kumulation von α-Synuclein dominiert das Bild
- Es bildet runde Einschlüsse im Zytoplasma
- bestehen hauptsächlich aus α-Synuclein, aber auch aus Ubiquitin, Neurofilament und anderen Proteinablagerungen
- Bei Parkinson befinden sich die Lewy- Körperchen hauptsächlich in der Substantia nigra
- nur post mortem eindeutig nachzuweisen
- Welche genaue Rolle α-Synuclein und die Lewy-Körperchen in der Entstehung der Parkinson-Krankheit spielen und wie sie sich im Organismus bewegen wird derzeit diskutiert.
α-Synuclein & Lewy-Körperchen
- Welche genaue Rolle α-Synuclein und die Lewy-Körperchen in der Entstehung der Parksinson-Krankheit spielen und wie sie sich im Organismus bewegen wird derzeit diskutiert.
- U.a. Aufgrund der Auswirkungen intrazerebraler α-Synuclein Fibrillen Infusion in Versuchstieren gehen einige Autoren von einer prionen-ähnlichen Krankheit aus.
- Das α-Synuclein steigt laut dieser Annahme aus den peripheren Zellen über den Hirnstamm und das Mittelhirn zum Großhirn auf
- Das würde auch bedeuten, das Parkinson prinzipiell ansteckend wäre
- Andere Theorien gehen von einer weitgestreuten neuronalen Expression von α- Synuclein aus
- Diese reicht aus um simultan zahlreiche Neuronen zu schädigen
- Eine Dysfunktion wird erst ersichtlich, wenn wichtige Kerngebiete nicht mehr für den neuronalen Verlust kompensieren können
- Dies wird als „Threshold theory“ bezeichnet
Präsymptomatische & symptomatische Phasen
- Erste pathologische Veränderungen gehen der klinischen Manifestation um 5-20 Jahre voraus
- Es kann eine präsymptomatische Phase und eine symptomatische Phase unterschieden werden
Präsymptomatische & symptomatische Phasen 2
• Typische motorische Parkinsonsymptome treten auf wenn ca. 70% der dopaminergen Synapsen im Nucleus caudatus und Putamen verschwunden sind
(Engelender & Isarcson 2017)
• Nichtmotorische Symptome wie: Störungen des REM-Schlafs, Verstopfung oder Herzrhythmusstörungen, können bereits bei einem Verlust von 20-30% der dopaminergen Neurone im retikulären aufsteigenden Aktivierungssystem im Hirnstamm, der Peripherie, dem autonomen und enterischen Nervensystem auftreten (nicht parkinsonspezifisch)
Substantia nigra
- Lage. Im Mesencephalon (Mittelhirn) dorsal der Hirnschenkel (28)
- Die Substantia Nigra (29) gliedert sich in:
- Pars reticularis: niedrige Zelldichte, GABAerge Neurone die auf motorische Thalamuskerne projizieren
- Pars compacta: hohe Zelldichte, große dopaminerge Neurone die in das Striatum projizieren
- Die Wirkungen des Dopamins sind teils exzitatorisch, teils inhibitorisch
- Die Wirkung wird durch die Rezeptoren im Striatum bestimmt
- Typ-1-Rezeptoren (D1 und D5) wirken eher exzitatorisch,
- Typ-2-Rezeptoren (D2 bis D4) eher inhibitorisch
Dopaminerge Projektionsbahnen
Die Basalganglien
Die Basalganglien
Das motorische System: Exzitation und Inhibition
• Angenommen die Hirnstruktur A beeinflusst die Hirnstruktur B (A → B).
• Ist die Verbindung exzitatorisch führt eine höhere Aktivität in A zu einer
Erhöhung der Aktivität an B.
• Ist die Verbindung inhibitorisch führt eine höhere Aktivität in A zu einer niedrigeren Aktivität in B.
• Die Verbindungsschleifen die die Basalganglien untereinander und mit dem Thalamus verbinden bestehen aus exzitatorischen und inhibitorischen Bahnen die komplementär zusammenwirken.
Das motorische System: Funktion der Basalganglien
- Koordination und Programmierung von Handlungsabläufen
- Hemmung
- Erregung
- Koordination der eingesetzten Kraft (z.B. rohes Ei nicht zerdrücken)
- Integration komplexer Verhaltensmuster
- Teil des Belohnungssystems
Das motorische System: Funktion der Basalganglien
- Koordination und Programmierung von Handlungsabläufen
- Hemmung
- Erregung
- Koordination der eingesetzten Kraft (z.B. rohes Ei nicht zerdrücken)
- Integration komplexer Verhaltensmuster
- Teil des Belohnungssystems
Das motorische System: Informationsfluss
- Neurone aus dem supplementär motorischen, dem prämotorischen, dem primärmotorischen, dem somatosensorischen Kortex und dem Parietallappen projizieren in das Putamen.
- Zur Weiterleitung gibt es einen direkten (gelb) und einen indirekten (grün) Weg.
- Beide Wege führen über den Thalamus zum motorischen Kortex.
- Der direkte Weg fördert Bewegungen
- Der indirekte Weg hemmt Bewegungen
Das motorische System: Der direkte Weg
- Beim direkten Weg (gelb) projizieren die Neurone des Putamen in den Globus pallidus internus und die Pars reticularis der Substantia nigra.
- Beide Kerngebiete projizieren dann zur Rückkopplung in den motorischen Thalamus, der in motorische Kortexareale zurückprojiziert.
Das motorische System: Der direkte Weg
- Beim direkten Weg (gelb) projizieren die Neurone des Putamen in den Globus pallidus internus und die Pars reticularis der Substantia nigra.
- Beide Kerngebiete projizieren dann zur Rückkopplung in den motorischen Thalamus, der in motorische Kortexareale zurückprojiziert.
Das motorische System: Der indirekte Weg
- Der indirekte Weg (grün) führt vom Putamen über den Umweg des Globus Pallidus externus und den Nucleus subthalamicus zurück zum Nucleus pallidus internus der dann in den Thalamus projiziert.
- Alternativ kann dieser Weg ab dem Ncl. Subthalamicus zur Pars reticularis führen, die dann ihrerseits in den Thalamus projiziert.
Das motorische System: Bei Morbus Parkinson
- Wenn hemmende, dopaminerge Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra ausfallen, wird der indirekte Weg enthemmt und der direkte Weg nicht mehr gefördert.
- Beides führt zu einer verstärkten Hemmung thalamokortikaler Neurone.
- Infolge dessen werden Bewegungen reduziert → hypokinetische Störung
Funktionelle Verschaltung der Basalganglien
Die Transmitter und funktionellen Aspekte der wichtigsten Projektionen zwischen Kortex, Basalganglien und Thalamus.
Transmitter werden durch Farben, physiologische Wirkungen durch durchgezogene (exzitatorisch) oder gepunktete (inhibitorisch) Verläufe angezeigt: Rot: Glutamat; Blau: Dopamin; Schwarz: GABA.
Die Erregungsübertragung durch Dopamin kann exzitatorisch wirken, wenn sie Dopaminrezeptoren vom Typ D1 zum Ziel hat oder
inhibitorisch, wenn es sich um Dopaminrezeptoren vom Typ D2 handelt.
Basalganglionärkortikale Regelkreisläufe
Modell der motorischen basalganglionärkortikalen Regelkreisläufe im gesunden (a) und im pathologischen Fall (b) bei Morbus Parkinson, projiziert auf einen koronalen Hirnschnitt.
Hier symbolisieren rote Verbindungen inhibitorische Projektionen, grüne Verbindungen exzitatorische Projektionen.
Die Dicke einer Verbindung symbolisiert, ob die Projektion über- oder unteraktiv ist.
Basalganglionärkortikale Regelkreisläufe
Modell der motorischen basalganglionärkortikalen Regelkreisläufe im gesunden (a) und im pathologischen Fall (b) bei Morbus Parkinson, projiziert auf einen koronalen Hirnschnitt.
Hier symbolisieren rote Verbindungen inhibitorische Projektionen, grüne Verbindungen exzitatorische Projektionen.
Die Dicke einer Verbindung symbolisiert, ob die Projektion über- oder unteraktiv ist.
Die motorischen Schleifen umfassen eine sog. direkte und indirekte Verbindung vom Striatum zu den Ausgangsstationen der Basalganglien, dem Globus pallidus internus und der Substantia nigra pars reticulris
Durch das dopaminerge Defizit entsteht beim Parkinson-Syndrom, vereinfacht dargestellt, ein Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Wegen, wobei der indirekte Weg überwiegt
Hierdurch kommt es zu einer
Disinhibition des Nucleus subthalamicus mit daraus folgender verstärkter Erregung des Globus pallidus internus
Die dadurch verstärkte pallidale Hemmung auf exzitatorische thalamofrontale Projektionen ist das wesentliche Substrat der Akinese
Tiefe Hirnstimulation im Ncl. Subthalamicus
Die tiefe Hirnstimulation ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung des IPS und wird heute bei der überwiegenden Zahl der Patienten im Nucleus subthalamicus vorgenommen.
Durch die Stimulation kann die dopaminerge Medikation reduziert werden
Je nach Krankheitsbild werden auch andere Stimulationsorte empfohlen
Z.B Globus pallidus oder Nucleus ventralis intermedius des Thalamus
Bewegungsstarre „Freezing“
- Planung des Gehens untersucht (anhand der Imagination)
- Verminderte Aktivität in supplementärmotorischen Regionen
- Erhöhte Aktivität in motorischen Bereichen des Mesencephalons (Mittelhirns) die mit der Erkrankungsdauer und Symptomschwere korrelierte
- Veränderte Regulation der Bewegungsausführung in Zusammenhang mit einer progressiv verschlechterten mesencephalen Fähigkeit für diese Veränderungen zu kompensieren
Nichtmotorische Symptome
Nichtmotorische Symptome
Nichtmotorische Symptome: Störungen der Impulskontrolle
Störungen der Impulskontrolle
Auch hier gibt es unterschiedliche Ergebnisse z.B.:
• Hyperaktivierung des linken ventralen Striatums bei einer Glücksspielaufgabe (Forsini et al. 2010)
• Hypoaktivierung im rechten Striatum während der „Balloon Risk Task“ (Rao et al. 2010)
• Zusammenhang des Risikoverhaltens medizierter Patienten mit der Aktivität im orbitofrontalen Kortex bei einer Roulettaufgabe
• Durch die Dopaminagonisten könnten Unterbrechungen in der dopaminergen Transmission vermieden werden und so der negativ verstärkende Effekt des Verlierens beeinträchtigt sein (Eimeren et al. 2009)
Nichtmotorische Symptome: Das Olfaktorische Netzwerk
Riechstörungen bei Parkinson
„Remapping“ der zerebralen Aktivität
• Einzelkomponentenanalyse: Veränderte Konnektivität der kortikostrialen Verbindungen.
• Parkinson Patienten zeigen eine spezifische Entkopplung mit dem inferioren parietalen Kortex (IPC).
• Gleichzeitig verstärkt sich die Kopplung zum anterioren Putamen.
• Die Autoren schließen daraus, dass der Dopaminmangel zu einer
Umorganisation „remapping“ der zerebralen Konnektivität führt.
• Dieses „remapping“ vermindert die räumlich funktionelle Unterteilung (Segregation) der kortikostriatalen Schleifen.
Metaanalyse über Resting State Studien
- 28 Resting State Studien mit 701 Probanden
- medikamentöses-off vs. Kontrollen
- Medikamentöses-on vs. Kontrollen
- Medikamentöses-off vs. Medikamentöses-on
- Activation-Likelihood Estimation (ALE)
- Metaanalytic Connectivity Modelling (MACM)
Metaanalyse über Resting State Studien: Ergebnisse
Ergebnisse:
• Veränderungen der funktionellen Konnektivität im linken und rechten inferior parietalen Gyrus
Was ist über diese Region bekannt? • Hochassoziationsareal • Höhere Motor-Kontrolle • Insb. Über Aufmerksamkeitsfunktionen • Bewegungssteuerung über sensorisches Feedback • Räumliche Repräsentationen • Augenbewegungen • Arbeitsgedächtnisfunktionen
- Die Integration sensorischen Feedbacks, insb. visuell und propriozeptiv in Planung und Kontrolle von Bewegungen ist für die korrekte Ausführung von motorischen Programmen essenziell.
- Die Basalganglien sind für das somatosensorische Gating (Filterung) in Richtung Motorkortex zuständig.
- Die Funktionsveränderung der Basalganglien bei Morbus Parkinson könnte zu einer Veränderung der Funktion in der somatosensorischen Kontrolle führen und somit den inferior-parietalen Gyrus (Lobule) zur Kompensation stärker einbinden.
- Parkinson Patienten können zudem somatosensorische Defizite zeigen: (zwei-Punkt Diskrimination, Joint-Position Sense, Probleme der Erkennung der Stellung von Extremitäten bei visueller Deprivation).
- Daher Vermutung das Parkinson Patienten eher auf visuelles Feedback vertrauen, also eher externe als interne Informationen nutzen.
- Das Metaanalytic Connectivity Modelling (MACM) zeigte zu dem eine Verbindung mit Regionen des Default Mode Netzwerks (DMN)
- Beim MACM wird darauf getestet welche Hirnregionen gemeinsam mit einer Saatregion variieren.
- Die Daten dazu stammen aus einer großen Datenbank (BrainMap database) in die mehr als 16.000 Neuroimaging Experimente eingetragen sind.
Fehlfunktionen des Default Mode Netzwerks (DMN)
- Die medialen Strukturen der dopaminergen System überlappen mit den medialen Teilen des DMN, somit kann eine Beeinflussung des DMN durch dopaminerge Medikation oder Dopamindefizienz angenommen werden.
- Argylean et al, 2008 untersuchten daher die aufgabeninduzierte Deaktivierung während einer „sequence learning task“ (motorisches Lernen) in Parkinsonpatienten mittel der PET
- Kognitive Aufgaben sind mit einer Deaktivierung des DMN assoziiert
- Diese Deaktivierung konnte bei Gesunden und Parkinsonpatienten im medikamentösen „off“ nicht aber im medikamentösen „on“ gezeigt werden
- Die Medikation mit Levodopa führte also zu einem Verlust der lernbezogenen Deaktivierung im mPFC
- 30% der Varianz des Effekts von Levodopa auf den mPFC konnten durch den COMTval158met Genotyp und das Lernlevel im medikamentösen „off“ vorhergesagt werden
- Catechol-O-Methyltransferase ist ein Enzym das Katecholamine u.a. Dopamin inaktivert und abbaut
- Andere Studien zeigten:
- Eine „Normalisierung“ der Netzwerkkonnektivität unter Medikation (z.B. Wu et. al. 2009) und eine Korrelation zwischen der Dopamindefizienz und der Symptomschwere
- Eine geringere Deaktivierung im PCC und im Precuneus, als auch ein umgekehrtes Muster von Aktivierung und Deaktivierung in nicht-medizierten Parkinsonpatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen
