Regeneration av lever Flashcards
Om 70% av levern tas bort, hur lång tid tar det innan levermassan är återskapad?
5-7 dagar. Det är kvarvarande lober som växer ut; nya lober skapas ej.
När differentierar de olika cellerna i levern i förhållande till varandra?
Först delar sig hepatocyterna, första gången innan 24 timmar. Nästa gång om 2-3 dagar. Gallgångceller och kupferceller/stellatceller delar sig ett dygn senare och sist kommer endotelcellerna som tar 4-7 dagar på sig. Initialt har de inte den fina organisationen som en ”vanlig” lever har, utan de behöver tid på att ordna upp det.
Vad är det som driver själva regenerationen och vad blir konsekvenserna?
Portaflödet från tarmen är konstant och kommer därför pressas in i en mindre levermassa än tidigare. Detta gör att trycker går upp i leverrester vilket leder till tre saker: - Mer tarmprodukter per leverrest: rester från döda celler, bakteriekomponenter (LPS) och vita kroppar. Blir alltså en ökad belastning per levercell. - Relativ hypoxi - Minskad elimination av tillväxtfaktorer: generellt suger levern upp många olika tillväxtfaktorer för cytokiner i kroppen. När levern är förminskad leder det till minskad elimination.
Vad har urokinas för roll i regeneration av levern?
Urokinas är ett enzym som aktiverar ECM-nedbrytande proteaster och som finns inne i hepatocyten. Vid tryckförändingen som sker efter en partiell leverektomi translokerar det upp till cellytan där det katalyserar reaktionen plasminogen -> plasmin. Nu kommer plasmin att bryta ner ECM och när det bryts ner kommer det i sin tur att frisätta pro-HGF (hepatocyte growth factor). Detta klyvs till HGF av plasmin. Detta är alltså en mitogen som verkar på hepatocyterna via en receptor som heter c-met. C-met är en tyrosinkinasreceptor. Vid aktivering fosforyleras Gab1-> massa signalvägar aktiveras, bla MAPK, PI3K, Src osv.
Vilka mitogener deltar i regneration av levern?
HGF-c-Met: minskad elimination, ökat mRNA - TNFa och IL-6 från Kupferceller - EGF från brunners körtlar i duodenum - TGFa: bildas så småningom i hepatocyten
Hur ser hepatocytens cellcykel ut och hur påverkar alkohol det?
Alla hepatocyter befinner sig framför allt i Go. Vid ökad tryck börjar C-met signalera och cellen går in i G1 -> early response -> delayed response -> G-cyklin/cdk bildas och cellen når Restriction point. S-cyklin/cdk bildas och CKI tas bort. DNA bildas. Cellen går in i G-2. För att M-fasen ska nås behöver M-cyklin aktiveras. Detta är en krånglig men kan sammanfattas med Cdc25 måste aktiveras för att ta bort inhibitoriska fosforyleringar av cdk1. Alkohol: - minskar bildning av G1 vilket försvårar passage förbi RP - Ökar CKI (p27) -> fastnar före S-fasen - hämmar Cdc25 -> m-cyklin kan inte aktiveras Alkohol förhindrar alltså regeneration efter att etanol har haft en toxisk effekt.
Hur avslutas regenerationen?
När levermassan har börjat öka minskar det som drivit tillväxten. Elimination av tillväxtfaktorerna ökad då vi har börjat då en ökad levermassa, det blir en minskad inflammatorisk signal och ECM återbildas. När det börjar bli trångt hos hepatocyterna börjar de bilda TGFb som fosforyleras SMADs som går in i cellkärnan och ökar transkriptionen av p27 som gör att cellcykeln stoppas.
Anses stamceller ha en roll regeneration av lever?
Nej. Har ev betydelse för uppkomst av levercancer.
