Receptorfarmakologi /farmakodynamik Flashcards
vad är agonist ?
vad karaktisirerar en agonist ?
Agonister efterliknar en endogen ligand och kan på så sätt farmakologiskt påverka receptorer att inducera ett cellulärt svar. Bindningen mellan en agonist och en receptor benämner vi med affinitet. Affiniteten driver ockupansen av receptorer (andelen “upptagna”). Därefter kommer vi kunna mäta hur kraftig responsen liganden kommer att inducera, vilket vi benämner som efficacy. Agonister karaktäriseras utifrån; - Affinitet (Ka värde) - selektivitet - efficacy - full, partiell eller invers - potens - dos-responssamband (ED50 och EC50) - ED50 är ett mått som tas på populationsnivå och EC50 är individbaserat
Förklara begreppet Affinitet
AFFINITET - OCKUPANS
Vi fördjupar oss i affinitet och vad det innebär. Kort och gott kan man beskriva det som ligandens (agonistens) attraktion till receptorn. För att illustrera detta använder man sig av ockupans/koncentrationsstudie. Där mäter man koncentrationen av agonisten på x-axel, samt ockupansen av receptorer på y-axeln. Detta för att beskriva sambandet mellan dos av agonist samt andelen
receptorer som ockuperats vid en viss koncentration. För att tydliggöra detta brukar man logaritmera grafen.
När inbindning sker på 50% av receptorerna kan man utläsa läkemedlets Ka värde, som är ett mått på drogens affinitet till receptorn.
- Ett lågt Ka värde innebär att LM har HÖG affinitet till
receptorn.
Detta är ett vanligt sätt att jämföra läkemedels affinitet till en receptor. Dock säger detta INGENTING om vad som händer efter inbindningen. Däremot kan man säga att ett ämne med hög affinitet är potent. OBS! Var noga med att skilja detta begrepp från potens.
Vad är sleelktivitet ?
Ge exempel på två LM med hög selektivitet
SELEKTIVITET - STRUKTUR
Hög affinitet till en bestämd receptor ger hög selektivitet för denna receptor. Om ett läkemedel har ungefär samma affinitet till många receptorer då har läkemedlet en låg selektivitet (synonymt med specificitet).
Agonister kan därmed, beroende på struktur ha skiljd selektivitet för vilka receptorer de kan binda in till. Detta kan nyttjas vid läkemedelstillverkning för att kunna rikta medicinerna till det ändamål som de önskas ha.
Exempel:
● Isoprenalin - hög affinitet till beta-receptorer - oselektiv beta-agonist
● Salbutamol - högre affinitet till Beta-2-receptorer - selektiv beta-agonist.
Beta-2 receptorerna finns framförallt i luftvägarna medan beta-1-receptorerna befinner sig i hjärtat. Vid exempelvis astma (obstruktiva sjukdomar i lungorna) vill man framförallt stimulera beta-2-receptorer för att öka FEV1. Beta 1 receptorerna kommer att öka pulsen vilket i denna situation inte är en önskad effekt. Därav är salbutamol ett bättre läkemedel för behandling av astma.
Vad är relativ sleketivitet ?
På vilket sätt kan koncentrera av LM påverka selektivitet ?
Relativ selektivitet
Det är viktigt att inse att selektivitet hos en drog är ett relativt och inte ett absolut begrepp. Yohimbine (ett läkemedel) är exempel på en selektiv alfa-2-antagonist, men beroende på koncentration kommer läkemedlet att få en annorlunda selektivitet. Vid låga koncentrationer binder de endast till en viss receptortyp (selektiva),
men vid ökade koncentrationer ökar möjligheten till inbindning till andra receptorer → mindre selektiva ju högre koncentration. Av denna anledning måste man ta hänsyn till koncentration vid utskrivning av
läkemedel.
Vad är funktionell selektivitet ?
Funktionell selektivitet (biased agonist) Receptorernas motsvarighet till “selektivitet hos agonister”. Det handlar om hur receptorerna har en funktionell variation genom sin selektivitet, eftersom vissa signaltransduktionsvägar har en ligand beroende selektivitetet. Receptorer har fler konformationer än ett aktivt och ett inaktivt tillstånd. Receptorerna kan anta olika konformationer beroende på vilken ligand som binder in, och därmed förmedla olika signalvägar. En receptor har alltså förmåga att använda flera olika signalvägar, men i vilken grad varje väg aktiveras beror på vilken ligand som binder in till receptor. Förenkling: Beroende på vilken ligand som binder in, aktiveras olika ”kombinationer” av signalvägar.
Vad är potens ?
Potens = effekten relaterad till koncentrationen av läkemedlet. Läkemedel A har högre potens än läkemedel B, men båda har samma efficacy.
Potens - Ett mått på hur mycket LM man behöver för att uppnå en viss effekt. En hög potens (låg ED50) betyder att man behöver lite LM för att uppnå effekt. Potent lm = hög affinitet
Potens =affinetit +efficacy
För att mäta en agonists potens så tittar man på EC50 värdet. EC50-värdet
reflekterar när 50% av individerna i en studie har uppnått en viss effekt av ett
läkemedel. Studierna utförs på samma vis som vid bindningsstudier; man börjar med låga koncentrationer av agonister och fortsätter tills maximal effekt
uppnåtts och kan därefter plotta tabellen vi kan se till höger.
Potensen beskriver alltså kombinationen av efficacy och affinitet → hur stor koncentration krävs för att uppnå maximal effekt. Genom att jämföra EC50 mellan olika substanser kan man alltså mäta hur stor koncentration som krävs för att uppnå samma effekt dem emellan.
Vad är effecacy?
Efficancy
Hur kraftig angonisten påverkar receptorn när den bundit in. Om den aktiverar receptorn starkt så säger man att de är hög efficacy. Detta är Emax i dos respons-kruvan
EFFICACY/RESPONS
När vi tittar på substanser som binder samma receptorprotein kan de ge olika respons. Det innebär att de har olika efficacy trots samma affinitet till receptorproteinet. Detta går att observera i bilden bredvid där vi ser att båda läkemedlerna har samma affinitet, vilket ger samma ockupans, för receptorproteinet, men att läkemedel A har en högre respons/efficacy vid lägre koncentrationer jämfört med läkemedel B. Detta fenomen leder oss in på
nästkommande begrepp, spare receptors.
Vad är EC50?
EC50
Den koncentration av ett LM som ger 50 % av maximal effekt. Anger alltså hur potent drogen är. T.ex. är drog B i grafen mindre potent än A eftersom dess EC50 är högre.
Detta innebär att mer LM (högre konc) behövs av drog b för att ge en 50% effekt. (Vad som är 100% avgörs tillfälle till tillfälle, t.ex. kan 100% vara BT sänkning med 10 mmHg). OBS! dessa kurver ska vara Log på x-axelen
(vilket gör dem S-formade)
OBS! EC50 för Drog B stämmer inte! Eftersom Emax = 70% så kommer 50% av de vara 35%. Även om kurvan inte planer ut i bild så kan man inte beräkna EC50.
(ED50)
Är den dosen som gör at 50% av individer i ett test
uppnår en viss effekt.
Vad är toleranss?
Toleransutveckling
Är oftast en vanlig process som sker över längre tid (dagar/veckor). Toleransutveckling innebär endast att vi får
en ökad tolerans mot läkemedlet och därmed en minskad effekt. Orsaken bakom toleransen kan vara väldigt
många olika mekanismer så som uppreglerad metabolism, nedreglering av receptorer etc. Om
toleransutvecklingen får en klinisk betydelse beror om vi har spare-receptors, dvs en buffert med receptorer
som normalt sett inte ockuperas för att få full effekt.
Vad är desnetisering ?
- Orsakad av 3 faktorer , vilka ?
Snabb minskning (minuter/timmar) av läkemedlets effekt som orsakas av flera faktorer: ● Minskat antal receptorer Sker en internalisering genom endocytos som triggas av själva interaktionen med receptorproteinet. Viktig mekanism som minskar effekten av ett läkemedel efter kontinuerlig exponering. Sker även en minskad nysyntes.
● Förändring av receptormolekylen
Aktivering av receptorn kan leda till fosforyleringar på specifika intracellulära delar av domänen på receptorproteinet, detta gör att affiniteten för liganden förändras eller att interaktionen med g- proteinet minskar.
● Förändring av enzymaktiviteter
Exempelvis enzymer i signalkaskader.
Vad är ockupans ?
Ockupans
• Ockupans är andel av totala antalet receptorer
som har bundit till läkemedelsmolekyler. Vid
tillräckligt höga koncentrationer LM är alla
uppbundna och mer LM ger inte mer effekt.
• Maximalt svar har uppnåtts när ockupans är 100%.
• Om Emax uppnås innan alla receptoer är bundna
så säger man att de finns Receptorreserv.
Vad är en partiell agonist ?
Partiell agonist- submaximal respons vid full ockupans
Vad är en full agonist ?
Full agonist - får max respons med en ockupans under 100%
Vad är en inverst agonist ?
Invers agonist - hämmar receptoraktivitet som är ligandoberoende (mer
effekt → mindre cellulärt svar).
Vid en invers agonist utgår vi ifrån andra förutsättningar. Den verkar på konstitutivt aktiva receptorer som
signalerar trots att inga ligander bundit in till receptorproteinet. Den inversa agonisten kommer alltså att
hämma signaleringen från den receptorn. Därav illustreras de receptorerna som om de har en aktivitet, och att
den inversa agonisten minskar den effektiviteten, vilket går att se i grafen.
Vad är en antagonist ?
vad utgår man ifrån när man bedömer vilken typ av antagonist det är ?
Antagonist - Binder in till receptorn men påverkar inte dess aktivitet.
Där av plottas den på grafen längs X-axeln då den inte har någon
respons.
Antagonisten kommer precis som agonister att har en viss affinitet för receptorn och det är affiniteten som kommer att avgöra dess selektivitet. Skillnaden är dock att antagonistens potens är direkt proportionell mot
dess affinitet för receptorn, eftersom en antagonist inte har någon förmåga att inducera ett cellulärt svar.
En antagonist har affinitet men ingen efficacy.
En molekyl kan vara en agonist i en vävnad och en antagonist i en annan pga transkriptionella kofaktorer i olika vävnader.
När vi tittar på antagonister bör vi ha koll på:
- Var antagonisten binder in i förhållande till agonisten.
Liganden binder antingen in på samma bindning site som agonister (ortosteriskt) eller på ett annat bindnings site än agonister (allosteriskt).
- Hur den binder in.
Den kan binda in reversibelt eller irreversibelt. Det finns dessutom pseudo irreversibelt, vilket innebär att bindningen inte är kovalent och på så sätt inte irreversibel på riktigt, men bindningen är fortfarande så stark att den nästan är omöjlig att bryta.
Utifrån detta bedömer vi om en antagonist är kompetitiv eller non-kompetitiv.
Vad är en kompetetiv antagonist ?
KOMPETITIVA
Den kompetetiva antagonisten tävlar om samma bindnings-site som agonisten
(ortoteriskt). En agonist eller endogen ligand kan tränga undan denna, vilket gör att den kompetetiva antagonistens bindning är reversibel.
Exempel: Man kan högerförskjuta en fullagonists dos-responskurva med hjälp
av antagonister.
Hur vet vi att bilden illustrerar en kompetitiv antagonist?
Trots närvaro av antagonisten så kommer fortfarande Emax att kunna
uppnås. Ökade koncentrationer antagonist leder däremot till en tydlig
parallellförskjutning av agonistens dos-respons-kurva. I takt med ökad
koncentration antagonist så får vi ett ökat EC50-värde, men fortsatt
förmåga att inducera Emax med tillräckligt hög dos av agonisten. Det
tyder väldigt starkt på att agonisten binder till samma site som antagonisten och att antagonisten binder reversibelt, då det är möjligt att trycka undan effekten av den. Detta försök förutsätter att vi har reservreceptorer.
OBS! Kompetitiva antagonister höjer EC50 (förskjuter åt höger).
Vad är en icke kompetitiv antagonist ?
två typer av icke kompetitiva antagonister ?
NON-KOMPETITIVA
Dessa antagonister verkar genom att binda in på en annan
site (allosteriskt), eller genom att binda in på samma site
men irreversibelt.
Irreversibla bindningar innebär att enda sättet att få tillbaka funktionen är att cellen nybildar receptorer. Non-kompetitiva antagonisters verkningsmekanism går ut på att antingen binda upp receptorerna som agonisten är selektiv för, eller genom att allosteriskt interagera med receptorn via andra inbindnings sites, för att därigenom exempelvis påverka receptorsignalen.
Exempelbild:
Om vi tillsätter en non-kompetitiv antagonist så kommer vi få ett lägre Emax och ett successivt högre EC50- värde (lägre potens). I närvaro av den non-kompetitiva antagonisten så kommer inte en ökad koncentration av
agonisten att kunna tränga undan effekten av antagonisten, eftersom den antingen binder irreversibelt på samma site eller på en annan site allosteriskt. Detta medför att den inte påverkas på samma sätt av en ökad agonistkoncentration.
De två typerna av icke-kompetitiva antagonisterna har olika
verkningsmekanism, men leder båda till ett sänkt Emax:
● Irreversibel antagonist
Binder in kovalent och tar upp samma receptorer samt samma site som agonisten binder in till. Ger en irreversibel och långverkande hämning
● Allosterisk interaktion
Antagonisten binder då in på en annan site, men verkar genom
att hämma agonistens respons.
OBS! Non-kompetitiva antagonister sänker EMAX.
Varför använder man partiella agonister?
Finns det någon vits med partiella agonister?
Jo, ibland använder man dem i kombinationen med fulla agonister för att uppnå önskad effekt, men samtidigt bibehålla en basal aktivitet. Det som händer när man kombinerar en full agonist med en partiell är att effekten av fullagonisten kommer att minska i takt med stigande koncentrationer av den partiella agonister.
Detta är förutsatt att de tävlar om samma inbindning platser i receptorn. Slutresultatet blir att den partiellas efficacy blir den slutgilitiga.
Kliniskt kan detta ha betydelse då de flesta endogena (kroppsegna) liganderna är full agonister. På detta viset kan man behandla patienter med en partiell agonist för att minska den maximala responsen som fullagonisten kan inducera, men fortfarande bibehålla en basaktivitet.
→ En partiell agonist kan vara ett bra alternativ för att minska en full agonists maximala effekt (efficacy)
Vad är spare receptors ?
SPARE RECEPTORS
Vi kan dessutom undersöka hur stor andel av receptorerna som binds för att
uppnå maximal effekt. Om vi tittar på den fulla agonisten jämfört med den
partiella agonisten ser vi att en mindre mängd receptorer är ockuperade.
Detta leder till att den fulla agonisten har en stor receptor reserv i det
testade systemet, trots att den uppnått full effekt. Detta blir relevant att
hålla koll på när vi diskuterar desensitisering och tolerans.
Desentisiering/ tolerans
Hur påverkas agoniser resp antagonister ?
Andra ord för desentisiering ?
Vid långtidsbehandlingar med läkemedel kan vi se adaptiva förändringar av receptorerna som bieffekt. Allmänt gäller det att:
Agonister - desensitisering genom nedreglering av antalet receptorer
Antagonister - sensitisering genom uppreglering av antalet receptorer
Desensitisering/nedreglering/takyfylaxi
Om man använder läkemedel av typen receptoragonister under en längre tid och av höga koncentrationer, så
finns det en risk för att man över tid ser en minskad effekt av läkemedelsbehandlingen. Det finns olika
förklaringar till detta:
Snabb minskning (minuter/timmar) av läkemedlets effekt som orsakas av flera/3 faktorer: Vilka ? desentisiering kan ske på 3 sätt vilka ?
● Minskat antal receptorer
Sker en internalisering genom endocytos som triggas av själva interaktionen med receptorproteinet. Viktig mekanism som minskar effekten av ett läkemedel efter kontinuerlig exponering. Sker även en minskad nysyntes.
● Förändring av receptormolekylen
Aktivering av receptorn kan leda till fosforyleringar på specifika intracellulära delar av domänen på receptorproteinet, detta gör att affiniteten för liganden förändras eller att interaktionen med g- proteinet minskar.
● Förändring av enzymaktiviteter
Exempelvis enzymer i signalkaskader.
Vad är tolerans utveklcning
Vad är resistens ?
Toleransutveckling
Är oftast en vanlig process som sker över längre tid (dagar/veckor). Toleransutveckling innebär endast att vi får en ökad tolerans mot läkemedlet och därmed en minskad effekt. Orsaken bakom toleransen kan vara väldigt
många olika mekanismer så som uppreglerad metabolism, nedreglering av receptorer etc. Om toleransutvecklingen får en klinisk betydelse beror om vi har spare-receptors, dvs en buffert med receptorer som normalt sett inte ockuperas för att få full effekt.
Resistens
Beskriver motståndskraft mot behandling. Finns både naturlig och förvärvad resistens. Ex antibiotikaresistens.
Resistens kan också uppstå vid cytostatikabehandling.
Dessentiserings betydelse ?
Vad visar grafen ?
DESENSITISERINGENS BETYDELSE
Vad desensitiseringen innebär, beror på vilken celltyp vi tittar på.
I den första bilden ser vi en full agonist vars svarta graf markerar första gången patienten utsätts för ett preparat. Den vita grafen visar effekten vid ett senare tillfälle.
Vi observerar att potensen är lägre (EC50) men att efficacy är den samma → vi får full respons.
Detta beror på att vi haft spare receptors vilket gör att vi kan kompensera vid desensitisering.
Om vi istället tittar på en partiell agonist som vid ockupans av alla receptorer ej
uppnår full respons. Vid desensitisering kommer den näst intill tappa alla sig effekt i och med att den partiella agonister kräver nästan hela receptorpopulationen.
Läkemdels biverkningar
två typer vilka ?
TYP A - farmakologiska effekter
Dessa biverkningar har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper (verkningsmekanismen) och är ofta dosberoende. Dessa typer av biverkningar förväntas hos alla och är därmed relativt vanliga. Det första vi ska göra när detta uppstår är att justera dosen.
TYP B - idiosynkratiska effekter (oväntade)
Detta är framförallt allergiska reaktioner av olika slag och är ofta allvarliga och oförutsägbara. Ej säkert att de är dosberoende. När detta sker sätter man ut läkemedlet.
- Allergisiak reakitoner
- Pseduallergi
- Okändmekanism
- Cancer utveckling
