Cell och vävnads regeneration Flashcards
På vilket sätt kan vävnad bli reparerad?
Hur många faser finns det i läkning fasen , och vilka är de ?
En vävnad kan antigen bli reparerade genom 1) regeneration med komplett återställning av form och funktion – men även 2) genom ett utbyte med extracellulära matrix där vi får ärrbildningar. Alltså:
· Regeneration av den skadade vävnaden
· Ärrbildning genom ”utbyte” med närliggande vävnad.
Det är viktigt att förstå att en läkning går igenom samma fyra faser – vilka är:
- Hemostas
- Inflammations fasen
- Proliferation fasen / nybildningsfasen
- Remodullerings fasen
beskriv vad som sker i de 2 första faserna
- Hemostas – Översiktligt
Om blodkärl förstörs vid skadan kommer första signalen för skadan att utgöras av att kollagen under kärlväggen som kan binda in von Willebrands faktor. Det leder till trombocytaktivering och bildandet av en primär hemostatisk plugg. Därefter aktiveras koagulationssystemet och då bildas en sekundär hemostatisk plugg.
- Inflammation – Översiktligt
Akut inflammation är det primära svaret vid en vävnadsskada och fungera som skyddande respons. Kronisk inflammation kan vara i år och medföljer kärlproliferation och ärrbildning.
Vad sker i den tredje fasen ?
Vad avgör vilken sorts läkning det blir ?
Vad styrs fas tre av ?
- Proliferation – Översiktligt
Balans mellan regenerering och reparation. Läkning sker ofta som en kombination av dessa två, där:
· Regenerering = läkning med ”originalvävnad”
· Reparation = ersättning med ärrvävnad, kollagen och fibros
Olika vävnaders kapacitet att regenerera
Vilken sorts läkning som sker (regenerering eller reparation) beror på vilken vävnad de är. Detta beror mycket på stamceller – om man skär bort en del av huden så stamcellerna försvinner så kommer de bli ärrbildning. Man kan dela in vävnaderna i tre grupper – vilka är:
· Labila vävnader
o Har stamceller som konstant regenerera dem.
o Exempelvis: Tarm (stamceller i kryptor), hud (basalmembranet), röda och vita blodceller, trombocyter.
· Stabila vävnader
o Stamcellerna ligger i vila i G0 fasen och kan gå in i cellcykel när de vill
o Exempel är levern
· Permanenta vävnader
o Kan ej regenerera ”normalvävnad” utan läcker igenom reparation (ärrbildning)
o Exempelvis: Myokardium, skelettmuskulatur, neuron i CNS.
Styrs av tillväxtfaktorer
Framförallt makrofager skickar ut tillväxtfaktorer som påverkar olika vävnader. Exempel på detta är:
· EGF à Påverkar keratinocyter och fibroblaster
· TGF-alfa à Påverkar hepatocyterna och många epitelceller
· VEGF à Ökar vaskulär permeabilitet och påverkar endotelceller i kärl
· PDGF à Påverkar endotelceller och glattmuskulatur
Hur och varför sker ärr bildningen ?
När börjar reparationen
Mer om reparation
Om skadan är allvarlig eller kronisk och resulterar i skada på parenkymala celler (funktionella), epitel och det stromala nätverket, eller om icke-delande celler skadas, kan reparationen inte ske med enbart regeneration. Då ersätts istället de skadade icke-delande cellerna med bindväv, eller av en kombination av vissa celler och ärrvävnad. Efter inflammation sker ärrbildningen i en sekvens som beskrivs nedan:
- Formation av nya blodkärl från redan existerade blodkärl genom angiogenes (mer om angiogenes senare). Det formar ett sinus.
- Migration och proliferation av fibroblaster som ”lagras in” i kollagen i bindväven. Detta bildar tillsammans med kärl och leukocyter en rosa vävnad som kallas för granulationsvävnad.
a. Rekrytering och stimulering av fibroblaster sker av olika tillväxtfaktorer så som PDGF, FGF-1 och TGF-beta (dessa kommer ifrån inflammatoriska celler så som makrofager, mastceller och lymfocyter). - Mognad och organisering av granulationsvävnad till ärr. Detta gör att de blir en stabil ärrvävnad.
a. Denna vävnad består av spolfarmade och inaktiva fibroblaser, kollagen och elastisk väv.
Reparation påbörjas inom 24 timmar efter skadan genom emigration av fibroblaster och induktionen av fibroblast- och endotelcellsproliferation. Inom 3–5 dagar har granulations- vävnad uppstått med profilerande fibroblaster och tunnväggiga kapillärer. Granulationsvävnaden blir progressivt bindvävsmatrix, vilket till slut ger ett ärr. Detta också eftersom vaskularisering tillbakabildas (gör de vit).
Hur sker angiogensen ?
Angiogenes
Det är processen där nya blodkärl växer från ett redan existerande kärl. Det är en viktig process vid sårläkning, ischemi, samt vid tumörtillväxt. Det börjar med vasodilatation som svar på NO och sedan ökad permeabilitet i redan existerande kärl, inducerat av VEGF. Därefter genom stimulering av FGF så sker förflyttning av endotelceller mot vävnadsskadan och endotelcellerna genomgår proliferation precis bakom de migrerande cellerna. PDGF stimulerar pericyter/glattmuskelceller.
Vad sker i sista steget vid läkning ?
Beskriv processen
- Remodulering
Efter syntes av bindväv och ärrbildning så kommer bindväven att modifieras. Det innebär att vi får en balans mellan syntes (+) och nedbrytning (-) av extracellulära-matrix-proteiner. Dessutom kommer bindväv att korsbindas för stabila struktur.
Nedbrytning är beroende av bland annat matrix-metalliproteinaser, MMPs.
· MMPs är beroende av zinkjoner
· MMPs produceras av fibroblaser, makrofager, neutrofiler och vissa epitel
Syntes stimuleras av TGF-beta som gör benväv (biskvis under proliferation)
Andra faktorer som påverkar är:
· Infektion drar ut på inflammationen
· Minskad näring inhiberar kollagensyntes och drar där med ut på läkningen. Detta kan vara proteinbrist eller vitamin-c brist
· Steroider inhiberar TFG-beta så ärrbildning blir svag
· Dålig genomblödning (perfusion) som vid diabetes
· Främmande kroppar
· Vilken typ av vävnad de är (stabila, labila eller permanenta celler)
Hur sker läkning av Hud ?
Läkning av hud
Läckning av hud går att dela u_pp två grupper:_
Primär läkning
· Vi har fått en skada på endast epidermis (oftast i tjockare hud) och basalmembranet har lämnats intakt
· Detta sår kan läka endast genom migration av keratinocyter underifrån som ger nytt epitel.
· Stopp sker när vi får stoppsignaler. Kommer troligtvis komma ifrån kontraktinhibering.
Exempel med fint kirurgiskt snitt. Detta snitt kommer inte skapa ett gap under, vilket gör
att primär läkning sker. Dock ger snittet en liten grad celldöd på basalmembranet, men såret läker ändå fint.
Sekundär läkning
· Sker då basalmembranet skadas och även en stor mängd av dermis → vi kan inte bara nyskapa epitel längre utan behöver sekundär läkning.
· Detta ger en mer intensiv inflammatorisk respons, vilket ger större granulationsvävnad och då större ärr. Ger även ”sår-kontraktion” vilket betyder att efter ca 6 veckor så kommer huden att dra ihop sig. Det går till genom att fibroblasterna blir myofibroblaster (vilka har kontraktil förmåga). Myofibroblasterna verkar till massor av extracellär-matrix bildats. Då går myofibroblastern i apoptos och ärrvävnaden blir proteinfattig. När kärl försvinner blir ärret vit
Hur sker läkning av Lever?
Läkning av lever
Vid akuta leverskador så dör många hepatocyter och det sker fibros. Men om det som orsakade skadan upphör så har levern förmågan att regenerera och ta bort fibrosen. Vid kroniska leverskador som exempelvis vid alkoholkonsumtion, så utsätts lever för ständig skada och fibros byggs bara på. Levercellerna får aldrig tid att regenerera. Det kan leda till skrumplever vilket är när levern slutar fungerar ordentligt på grund av att skador ackumuleras över lång tid. Generellt är skrumplever irreversibelt.
Hur läker CNS?
Läkning av CNS
Neuronerna i CNS kan typiskt inte regenerera. Efter skada kommer astrocyterna genomgå proliferation och morfologiska förändringar genom att bland annat förlänga sina processer. De utsöndrar även substanser som inhiberar neuronregeneration. Mikroglia är den andra mest prominenta celltypen vid R-bildning, ”glia scar”. De utsöndrar en hel del cytokiner som hjälper till i hemostas och inflammations fasen. De rekryterar även fibroblaster och endotelceller som även hjälper till med att stimulerar angiogenes. Funktionen av denna läkning är förstärkandet av barriären till hjärnan och återställa normalt blodflöde.
Hur sker läkning av PNS?
Läkning av PNS
Neuroregeneration i det perifera nervsystemet (PNS) uppträder i betydande grad. Efter en skada på axonen aktiverar perifera nervceller en mängd olika signalvägar som aktiverar pro-tillväxtgener, vilket leder till reformering av en funktionell tillväxtkona och regenerering. Tillväxten av dessa axoner styrs också av kemotaktiska faktorer som utsöndras från Schwann-celler. Skada på det perifera nervsystemet framkallar omedelbart migrering av fagocyter, Schwann-celler och makrofager till lesionsstället för att rensa bort skräp såsom skadad vävnad som hämmar regenerering. När en nervaxon skadas så kan den återväxa så länge cellkroppen är intakt, de har kommit i kontakt med Schwann-cellerna i endoneurium och allt skräp är rensat bort. Oftast lyckas neuronen återuppta stora delar av sin normala funktion.
Hur sker ärr bildningen ?
Om skadan istället är allvarlig eller kronisk och resulterar i skada på parenkymala celler (funktionella), epitel eller det stromala nätverket kan reparationen INTE ske med enbart regeneration (detta gäller även icke-delande celler, oavsett skada). I detta läge ersätts istället de skadade cellerna med bindväv, eller av en kombination av vissa celler och
ärrvävnad.
Efter inflammation sker ärrbildningen i en sekvens som beskrivs nedan:
1. Formation av nya blodkärl från redan existerade blodkärl, vilket kallas för angiogenes.
- Detta medför en migration av fibroblaster till det skadade området, vilket sedan följs av en
proliferering. Rekryteringen och stimuleringen aktiveras av tillväxfaktorer så som PDGR, FBF-1 och TGGF-beta. Dessa utsöndras från inflammatoriska celler så som makrofager, mastceller och lymfocyter. - De nybildade kärlen, prolifererande fibroblasterna och leukocyter bildar tillsammans en rosa vävnad som kallas för granulationsvävnad inom 3-5 dagar (syns under sårskorpan). Tillskillnad från fibros har vävnaden små kapillära kärl samt ett infiltrat av lymfoida celler och makrofager.
- Granulationsvävnadens fibroblaster utsöndrar skleroproteinet prokollagen som i flera steg kommer att ändras kemiskt och utsöndras i det extracellulära rummet. Prokollgenet kommer sedan bilda komplexa nätverksfibriller som bildar fibros. Samtidigt tillbakabildas blodkärlen (devaskularisering) → gör ärret vitt.
Vad sker vid fibros bildning ?
skillnad mellan fibros och fibrin ?
FIBROS
Fibros är något som bildas naturligt vid ärrbildning, men kan också uppstå som sjukdomstillstånd. Fibroblasterna kommer att bilda skleroproteiner prokollagen, som i flera steg ändras kemiskt och utsöndras därefter i det extracellulära rummet. Därefter bildar prokollagen komplexa nätverksfibriller - fibros. Det viktigaste cytokinet vid fibrosbildning är TGF-beta som kan produceras av de flesta cellerna i granulationsvävnaden.
Viktigt att förstå skillnad mellan fibros och fibrin som är:
● Lösligt fibrinogen omvandlas till fibrinpeptider genom trombin och bygger upp fibriller till ett nätverk av fibrin
Vad avgör vilka tillväxtfaktorer det är som kan få cellen att börja prolifirera ?
Cellproliferation drivs av flera olika faktorer, vilket kan ses i bilderna till höger. I ett tidigt skede vid en skada/inflammation kommer olika typer av cytokiner att utsöndras, vilka har en viktig funktion för såväl immunförsvaret som i läkningsprocessen. Dessa signalämnen kommer
(likt bilden till höger visar) kunna få vilande celler i G0 att övergå till G1 = påbörjar cellcykeln och gör sig redo för att kunna proliferera.
Tillväxtfaktorerna kommer i sin tur, efter att inflammationen lagt sig, kunna få cellerna att börja proliferera.
Vilka tillväxtfaktorer som inducerar detta beror vävnadstypen, då olika vävnader stimuleras av olika tillväxtfaktorer.
Eftersom cellproliferation kräver att cellerna fördubblas, i både storlek och antalet organeller är detta en process som kräver energi och byggstenar. Detta innebär att metabola faktorer också spelar en viktig roll i läkningsprocessen, för utan material att bygga med är det svårt att reparera en skada.
Vad är regeneration ?
Vissa vävnader kan ersätta de skadade delarna och på så vis återbygga vävnaden så att den återgår till ett normalt utseende. Denna processen kallas för regeneration. Regeneration sker genom proliferation av celler som överlevt skadan och som fortfarande besitter förmågan att proliferera. I vissa fall kan även vävnadsstamceller hjälpa till att bidra till återskapandet av skadad vävnad.
1) Redogör för hur humana vävnader kan indelas efter sin förmåga att proliferera? Samt ange fem vävnader för varje grupp som du vill föreslå! (5 p) (HT17 Omtentamen)
a) Svarsförslag: (OBS! Inkomplett svar) Labila, stabila,
och permanenta vävnader.
LABILA
Labila vävnader är där celler ständigt förloras och därmed har en konstant och snabb regeneration av celler.
Detta sker med hjälp av stamceller och omogna progenitorer. Dessa celler hamnar aldrig till G0 fasen i cellcykeln. Labila vävnader kan alltså alltid regenerera efter en skada, så länge stamcellerna är vid liv.
Exempel på dessa vävnader är hematopoetiska stamceller i benmärgen, ytepitel på huden, . Kan även vara epitelet i GI-kanalen.
STABILA
Stabila vävnader å andra sidan byggs upp av celler som normalt befinner sig i G0-fasen i cellcykeln och är därmed inte prolifererande. Däremot, vid rätt stimulans av tillväxtfaktorer, kan de med begränsad kapacitet,
att regenereras.
Exempel; Levern (som är lite av ett undantagsfall då det har väldigt hög kapacitet till att regenerera), njurar, pankreas, lymfocyter, mjälte.
PERMANENTA
Består av färdig differentierande, icke-prolifererande celler. Dessa celler kallar man även postmitotiska då de aldrig delar sig efter födseln. Skador på dessa vävnader är irreversibla och resulterar alltid i ärrvävnad.
Exempel; Nervceller, hjärtmuskelceller, men även skelettmuskelceller.
