hallmarks of cancer Flashcards
vilka 6 grund hallmarks för cancer finns det?
- Ökad känslighet/stimulering av tillväxtsignaler
- Okänslighet för tillväxtinhiberande signaler
- Undvika celldöd
- Obegränsad replikativ potential
- Utveckling av bibehållen angiogenes
- Förmåga att metastera
hur sker noraml cellproliferation?
vad kan muation ske som leder till cancer?
För att förstå detta är de viktigt att först förstå hur den normal cellproliferation sker steg för steg:
- En tillväxtfaktor binder till en specifik receptor på cellens membran
- Tillväxtfaktorn ger en övergående och begränsad aktivering av tillväxtfaktorreceptorn som i sin tur aktiverar signaltranducerande proteiner på insidan av membranet
- Transmission av signal in i kärnan via second messengers eller en kaskad.
- Induktion och aktivering av regulatoriska protein i kärnan som initierar och reglerar DNA-transkription.
- Uttryck av faktorer som promotar inträde och progression i cellcykeln à celldelning.
De kan gå fel (mutation) på något av dessa fem stegen, vilket leder till ökad celldelning.
vilka gener faller under tillväxtstrilingen kopplat till hallmarks of cancer?
Tillväxtfaktor-receptor
Mutationer i receptorerna för onkogenerna påvkerar också mycket. Ett exempel på detta är mutation i EGF receptorn som påverkar bland annat bröstcancer.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, onkogener, tillväxtfaktorreceptor
Nedströms signaltransducerade proteiner
En vanlig mekanism för cancerceller! Mutationer som påverkar proteinerna i signalkaskaden från receptor till kärna. Exempel är:
- RAS
- BRAF
- PI3k
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, onkogener, cytoplastiska singalprotein
Transkription i kärnan.
Mutation i de onkoproteiner som fungera som TF för cykliner. Ett exempel på detta är MYC.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, transkriptionfaktor i kärnan
Cykliner och CDK
Påverkar cellcyklen.
Läs mer under: molekylära orsaker till cancer, transkriptionfaktor i kärnan
vilka gener hämar under tillväxthämning kopplat till hallmarks of cancer?
- Rb – som i normala fall kontrollera G1 till S fase
- P53 – som i normala fall aktivera p21 och apoptos
- TGF-beta – som i normal fall inhibera prolifartion
vad menas med kontraktinhibation kopplat till hallmarks of cancer?
koppla till en cancer sort
- Normal celler har kontaktinhibtions protein som gör att de slutar växa när de blir för många på samma ställe. Patologiska celler har inte detta och kan därför växa på hög.
- Cadherin är de som normalt verkar som kontakinhibitor mellan celler. E-cadherin finns mellan epitelceller.
- Tumörsupprsorn NF2 verkar genom att hämma E-cadherin è leder tilll tillväxt av cancer
- B-catenin är koppling mellan E-cadherin och kärnan (alltså inhibering av tillväxt). APC verkar ingenom att hämma B-catenin och där med häma kontrakinhibitionen.
- WNT kan binda in och göra så APC försvinner och B-cat blir fri è verkar som tf.
Detta är vanligt ibland annat coloncancer där APC orsakar ett adenoma som efter ytterligare tillväxt och mutation ger ett carcinoma. En en coloncancer så ligger stamcellerna normalt i kruyptorna. Vid en mutation så delar de sig alldels för snabbt och vi får en tumör i kryptan.
vilka sätt kan en cancercell undivka celldöd?
- hallmarks
- 6 olika
- Minskar FAS nivåerna (CD95-nivåer)
- Inaktivera DISC mha FLICE-protein
- Upprelgera/ökar Bcl2 è leder till inget cyt-C friläpps
- Minskar nivåer av BAX eftersom att p53 inte fungera
- Minskar APAF-1
Ökar IAP, inhibitors of apoptosis
vad menas med obergränsad replikation vid hallmarks of cancer?
En normal cell har begränsad delningsförmåga pga. förkortning av telomerer. Dessa förkortas vid varje delning och när de gör för korta så går cellen i senscens genom p53 och Rb. Vissa cellen (stamceller) har dock enzymet telomeras som kan förlänga telomerna.
Cancerceller har telomeras vilket för att de deras telomer inte kommer förkortas. Detta gör att många cancerceller är princip odödliga.
Men hur muterar cancercellers så de får telomeras?
De är i telomerasets promotorgen som mutationen sker. Detta gör så att flera TF kan binda in vilket ökar mängden telomeras mycket.
varför vill en tumör få angiogens?
- Få näring för tillväxt och överlevnad
- Syre och koldioxid utbyte
- Ha möjlighet att metastera
Kärlen som bildas är ganska dålig och gör de lätt för tumörceller att metastasera. Dock är kärlen helt västliga för tillväxten så ingen tumörcell hade blivit större än 1 cm^3 annars.
vad stimmulera vs hämmar angiogens av tumörceller?
- koppla till switch
Det är en obalans mellan pro-angigentiksa och inhibitoriska faktorer som gör att en tumör kan få blodkärl. Men vad stimulerar och vad hämmar?
- Stimulerade: VEGF
- Hämmade: tsp-1 (tromboplastin 1)
Vad är angiogenic switch?
Tidigt i växten har tumörer inte angiogenes. Detta för att p53 uppreglerar syntes av TSP1. När tumören få blodkärl till sig kallar man de för switch. Angiogenic switch sker pga ökad produkton av angiogenetiska faktorer och/eller loss of inhibitorer. Kan produceras direkt av tumören eller av inflammatoriska celler/stromat.
vad gör HIF?
- Normalt så fungera HIF som en transkriptionfaktor för angiogenes som regleras efter syretillgång
- HIF blir först inaktiv igenom att de hydroxyleras (OH sätts på)
- I närvaro av syre så bryts HIF ner genom att ett enzym ifrån vHL genen fäster ubiqunin på HIF så de åker till protosomen
- Vid hypoxi
- HIF bryts ner i mindre grad vilket leder till HIF kocentration ökar och där med transkritin av gener som ger angiogenes
- vHL mutation
- Vanligen sker mutation så vHL genen blir inaktiverad
- Detta gör så att vHL enzymet inte kan bryta ner HIF
- Mer HIF gör att tumörcellen kan få kärlkoppling
- Ökad tumörstorlek leder till Hypoxi
- Cellerna i tumören växer så mycket att diffusionavstådet för syre blir för stort è hypoxisk
- Detta aktiverar HIF som gör angiongens så tumören kan växa mer
vilak tre olika sätt spirder sig tumörer med meastering?
- Seeding i hålrum i kroppen är när neoplasmen invadera naturliga kroppshålor. Exempel på detta är när äggstockscancer invadera den fria bukhålan eller ifrån pancares till fri bukhåla.
-
Lymfatisk spridning vilket är typiskt för carcinom. De är när tumören sprider sig via lymfan.
- ”Sentinel lymoh node” är första lymfnoden efter en tumör. |Kliniskt| denna brukar undersökas för att se om cancer spridit sig.
- Hematogen spridning är typiskt för sarkom (men även vid carcinom). Är spridning via kärl (ofta venöst pga tunnar väggar). Når nytt organ eller stannar och växer i venen.
vad menas med följnade stegen i mataesing?
- Förlorande av intracellulära junction
- Nedbrytning av basalmembranet och interstitiell bindväv
- Förlorande av intracellulära junction
Normalt så fungera E-cadherin som lim mellan cellerna. Dessa binds ihop intracellulärt med B-catheniner som också kan göra anti-tillväxtsingaler då E-cadherin tycker celler ligger för närma varandra.
Nästan alla epitelcancerceller har förlorat E-cadhenin vilket leder till att cellerna inte kan hålla ihop sig längre.
2. Nedbrytning av basalmembranet och interstitiell bindväv
Enzymer utsöndras antingen av cancerceller eller av stromaceller som cancerceller säger till ska utsöndra. Detta kan vara MMPs, cathepsin D och urokinase. Dessa verkar på basalmembranet och den interstiella bindväven genom att bryta ner den. Exempel så gör MMP 9 så kollagen IV börja bryts ner, men även stimulerar VEGF.
vad menas med föjande steg kopplat till metastaering?
- Förändring i fäste av tumörceller till ECM protein
- Locomotion
- Förändring i fäste av tumörceller till ECM protein
Normala epitelceller har receptorer (som som interginer) på sig som hjälper cellen att vara i ett viloläge. Förlorade av dessa i normala celler ledertill apoptos. Cancerceller har ”skydd” mot apoptos. Matrix modifieras därför för att promta invasion och metastas.
- Locomotion
Tumörcellen migrerar genom nedbrutet basalmembran. En komplex process som involverar många receptorer och signalproteiner!
Den hamnar i t.ex. blodet vilket heter intravasion
vad är sista steget i matastering?
Steg 5 (vilket är del två) kallas Vaskulär dessiminering och homing och sker följande
Väll i cirkulationen så är cancercellerna känsliga för förstörelse av immunceller (men också krock med kärlvägg). De kan binda till emboli med framförallt blodplättar för att skydda sig själva. Dock så åker de flesta tumörcellerna själva.
De flesta cancercellerna åker ut igenom de kärlet/lymfan som ger första kapilärutvägen. Dock finns de undatag (vissa som har målpunkt) och de kan bero på:
- Adhesionsmolekyler på tumörcellerna uttrycks av endotelet på ett visst målorgan
- Kemokiner ifrån en viss vävnad lockar dit cancercellerna. Ex så uttrycker bröstcancer CxCr4 och CCR7. Liganderna för dessa kemokiner utycks bara ifrån de organ där cancerceller till bröstcancer kan metasteras från.
Efter de har kommit fram till sitt målorgan så måste cellerna kunna kolonisera målorganet. Hur detta sker är inte helt klart, men man vet att de är beroende av stroma celler. De måste förutom att kunna festa sig lyckas med angiogens (detta gör den igneom att producera VDGF)
det finns även nya hallmarks. Kommentera metabolisem kollat till detta
Warburg effekten så ändras tumörcellers energiskapande. För att förstå detta så måste man jämföra en normal cell och en tumörcell.
-
Normal cell
- Tar upp glukos som den gör till pyruvat som går in i mitokondrien och tillsammans med syre gör 34 ATP. (kan även verka anaerobt genom att göra pyruvat till laktat vilket ger 2 ATP).
-
Tumörcell
- Denna använder mycket mer glukos än en normal cell, dock så får den inte mer ATP utan bara mycket mer laktat
- Detta för att den använder sk. anaerob glykolys, vilket betyder att även om den har syre så kommer den välja pyruvat laktatvägen)
- Anledningen till detta är att en växande cell behöver byggstenar. Intermediärerna i glukos används för att bygga andra saker så som lipider mm. som bidar till cellens tillväxt.
