Inlagrings sjukdommar Flashcards
Vad är inlagrings sjukdom ?
2 huvud typer ?
Inlagringssjukdom är en samlingsterm för en grupp sjukdomar där ansamling av substans intracellulärt eller extracellulärt leder till störd organfunktion. Substansen kan syntetiseras i cellen, endogen, eller produceras på annat håll och tas upp, exogen. De olika ämnena som kan lagras in är:
· Normala ämnen: Substanser som i vanliga fall finns i kroppen. Det kan exempelvis vara lipider och kolhydrater.
· Anormala ämnen; Sådant som inte bör finnas vilket kan exempelvis vara pigment, kol bly med mera.
Inlagring är en abnorm ansamling av ett ämne i kroppen, vilket i vanliga fall beror på metabola störningar i celler. Dessa ansamlingar av ämnen kan lokaliseras i cytoplasman, inom organeller (vanligast lysosomen), i cellkärnan eller extracellulärt. I de allra flesta fall, där störningarna kan kontrolleras eller stoppas, är en intracellulära ackumulation en reversibel cellskada. I vissa fall orsakar dock dessa typer av sjukdomar skada, vilket kan leda till död av både vävnad och patient. Ett stort antal ämnen kan inlagras:
Det finns normal endogena substanser och abnorma endogena substanser som kan lagras i cellen ,
Ge exempel på vilka de är
Normala endogena substanser
- Bilirubin- Ikterus
- Järn - Hemosideros, hemokromatos
Abnromala endogena substanser
- Muterat afla 1 antitrypsin , afla 1 antitrypsin brist
- Ofullständigt degraderade lipider, mukopolysackarider, glykogen, lysosomala inlagrings sjukdommar
- Amyloid - amyloids - (FF extracellulärt )
Finns 4 olika inlagrings mekanismer
vilka ?
Abnormal metabolism
Normal substans produceras i normal eller ökad mängd/hastighet men den metabola förmågan är inte tillräcklig för att ta bort det. Typiskt exempel är fettförändringar i levern, steatos.
Defekt i proteinveckning och transport
Vid vissa genetiska eller förvärvade defekter kommer proteiner att veckas, förpackas, transporteras eller utsöndras felaktigt. Detta kan leda till att de ansamlas av proteiner intracellulärt eller extracellulärt. Exempel: amyloidos
Brist på enzym
Vid enzymbrist/medfödd-enzymdefekter kommer vissa metaboliter inte kunna brytas ner och metaboliten ansamlas då.
Intag av onedbrytbara material
Vissa ämnen som kol och kisel kan cellen inte bryta ner eller transportera iväg – detta pga. att inte rätt enzym finns. Om cellen inte kan ta hand om ämnet kan det utsöndras till extracellulärutrymmet där det fagocyteras av makrofager där de sedan stannar. Ansamling av onedbrytbara ämnen kan ske vid t.ex. antrakos (kol) och silikos(kisel) i lungan. Även asbest och silver.
Vad är steatos ?
Vilka organ kan man mest se det i ?
Vad är etiologin bakom den ?
Är en abnomral ackumulering av TAG, triglycerider i celler. Detta ses i:
· Lever, vanligast eftersom detta organ är främst involverat i fettmetabolismen.
· Även njure, hjärta och skelettmuskulatur.
Etiologi
De vanligaste formerna av sjukdomen kan orsakas av ett rad olika faktorer. Bland dessa är övervikt, alkoholmissbruk, toxiner, diabetes, undernäring av protein och högt blodtryck.
Patogenes av steastos - icke alkohol medierad ?
Icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD) är en mycket vanlig sjukdom och hänvisar till en grupp av tillstånd där det finns ansamling av överflödigt fett i levern hos människor som dricker lite eller ingen alkohol. Den vanligaste formen av NAFLD är ett icke allvarligt tillstånd som kallas fettlever. Även om det inte är normalt att ha höga fettnivåer i levern så skadar det förmodligen inte levern. En liten grupp människor med NAFLD kan ha ett allvarligare tillstånd som heter alkoholfri steatohepatit (NASH). I NASH är fettansamling associerad med levercellsinflammation och olika grader av ärrbildning. NASH är ett potentiellt allvarligt tillstånd som kan leda till allvarlig leverärrbildning och cirros/skrumplever. Skrumplever inträffar när levern drabbas av betydande skador och levercellerna gradvis ersätts av ärrvävnad och då kan levern inte fungera ordentligt.
Patogenes av stenos - Alkohol mediard
Alkoholrelaterad fettlever (AFLD) leder oftast inte till allvarliga problem, speciellt i jämförelse med de andra effekterna alkohol har på levern. I vissa fall kan sjukdomen bli farlig om den utvecklar sig till alkoholrelaterad steatohepatit (ASH). Alkoholrelaterad fettlever beror på att nedbrytningen av alkohol bildar mycket NADH. Om inte den höga nivån NADH förbrukas kan det leda till ackumulering av NADH både i cytosolen från första steget, och i mitokondiren från andra steget. I cytosolen kommer pyruvat reduceras till laktat, samtidigt som NADH oxiderar till NAD+. På samma sätt kan DHAP i glykolysen reduceras till glycerol-3-fosfat. Dessa leder till att glykolysen blir långsammare. I mitokondiren kommer oxalacetat reduceras till malat, samtidigt som NADH oxiderar till NAD+, vilket leder till låg koncentration av oxalacetat. Vid låg koncentration av oxalacetat kan inte glykoneogenes ske, hjärnan slår då om till ketogenes som sker främst i levern. Fettsyrorna som bildar fettigt acyl-CoA kommer i huvudsak gå in i syntesen av TAG då det redan finns mycket acetyl-CoA. Mycket TAG kommer således bildas i levern vilket leder till AFLD.
Alfa 1 antitrypsin brist
- Etiologi ?
- Patogenes ?
*
Etiologi
Sjukdomen beror på mutation av serpina1 genen på kromosom 14. Det är intermediär uttryckning av denna gen, det vill säga de 2 generna i genparet är kodominanta (båda bidrar till fenotypen). En ”wild type” (normal) gen bidrar till 50% av proteinproduktionen. Medan en muterad gen endast bidrar till 10–15%. Miljöpåverkan som exempelvis rökning har visats påverka sannolikheten att man utvecklar symptomen av sjukdomen.
Patogenes
Vid brist kommer elastas även bryta ner elastin i alveolerna, vilket gör att de förlorar sin struktur. En acini skulle då forma en enda stor säck. Vid Z mutation av genen så blir alfa-1-antitrypsin missformad. Effekten av det skulle vara att proteinet fastnar i hepatocyternas ER. Proteinet kommer ansamlas och leda till celldöd.
Alfa 1 antitrypsinbrist
- Patofysiologi ? - 3 sjukdommar som kan uppstå ?
- Symptom ?
- OBS! kolla omtenta ht19- för mer detaljer om sjukdommen
Patofysiologi
Om en person har en heterogen för detta locus så har den 60% av den normala produktionen. Det är oftast tillräckligt för att skydda lungorna hos individer som inte röker, och personen kan då vara asymtomatisk. Vid homogen mutation av genen så har individen ungefär 20% av den normala produktion, vilket är alfa-1-antitrypsinbrist.
Tre olika kroniska lungsjukdomar skulle kunna uppkomma ur alfa-1-antitrypsinbrist. Vanligast är att det sker i inferior loberna av lungorna. Dessa sjukdomar är:
· Panacinar emfysem, alveolerna bildar en enda stor säck i alla delar av acini. Denna typ inträffar oftare i de lägre loberna.
· Kronisk bronkit (inflammation av bronkial tuberna)
· Bronkiektasier (permanenta utvidgningar av delar av luftvägarna i lungan)
Om någon av de muterade generna ger fel veckat alfa-1-antitrypsin så kommer det ansamlas i ER och leda till celldöd som medförs kunna leda till ärrbildning och då cirros/skrumplever.
Symptom
Vid svår A1AT-brist visar sig problem med luftvägarna ofta i 30–40-årsålder. För de tre lungsjukdomarna är symptomen: vässande andning, hosta med mycket slem, svårt att andas (speciellt vid fysisk aktivitet) och bröstsmärta. Vid cirros dämpas leverns funktions allvarlig. Konsekvenserna skulle kunna bli minskad mängd koagulationsfaktorer, ökad mängd toxiner i blodet (Leverencefalopati, minskad hjärnfunktion på grund av toxiner som levern i vanliga fall ska filtrera bort), högt blodtryck i portalvenen, ökad risk för levercancer med mera. För barn med mutationen som påverkar levern kan gulsot vara ett symptom.
Vad är Amyloidos sjukdom ?
Etiologin bakom ?
3 saker gemensamt mellan de olika typerna ?
Gemensamt för dessa sjukdomar är att vävnaden innehåller:
a) en fiberliknande, grenad struktur (fibriller);
b) en specifik veckning av proteinet (beta-pleated sheet struktur) samt
c) att vävnaden färgas med speciella histologiska ämnen, särskilt Kongo rött.
Etiologi
Amyloidossjukdomar kan vara hereditära (via gener) eller spontana. De brukar delas upp i systemiska (kan påverka flera organ) eller lokaliserade (ett organ).
De systemiska kan även delas in i primär och sekundär.
Där sekundär syftar på att amyloidosen är en konsekvens av en annan underliggande sjukdom. Men problemet med denna gruppering är att vissa amyloidossjukdomar hamnar i en gråzon mellan primär och sekundär.
4 Systemiska amyloidos sjukdomar?
Systemiska (4 vanligaste typerna)
· AL (amyloidos av immunoglobin light chain): Beror på plasmacellsjukdomar som exempelvis multiple myeloma (cancer i plasmaceller). Det är en spontan amyloidos.
· AA (amyloidos av apo serum amyloid A, ett akutfasprotein): Risk vid förlängd inflammation som exempelvis vid reumatoid artrit (RA, kronisk inflammation i leder), inflammatoriska tarmsjukdomar, cancer och hereditära immunsjukdomar. Spontan
· AB-M (amyloidos av B-mikroglobulin, lätta kedjan på MHC 1): Patienter med förlängd hemodialys (HD, rengöring av blodet via en maskin vid njursvikt) och ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) löper större risk för sjukdomen.
· ATTR (amyloidos av transthyretin/TTR, transportprotein för vitamin A och sköldkörtelhormon): Det finns två typer av ATTR.
o Wild type ATTR (wtATTR): Idiopatisk spontan sjukdom. Ålder påverkar.
o Hereditär ATTR (hATTR): Sällsynt autosomal dominant mutation på TTR genen (kromosom 18). Penetransen (risken att bärare uttrycker sjukdomen) = högst 20% av bärare utvecklar sjukdomen vid 60 års ålder.
2 lokaliserade amyloidos sjukdomarna ?
Lokaliserade (2 vanligaste typerna)
· Amyloid beta (Amyloid precursor protein, APP, viktig för reparation och regeneration av neuron i CNS) à Alzheimers sjukdom. Två olika typer av sjukdomen:
o Sporadisk (90–95% av fallen), sena fallen av sjukdomen: Ålder. Sjukdomen inträffar i 1% av 60–65 åringar och 50% av människor över 95 år. Mutation på apoe4 genen (C18) ger ökad risk för sent påslag, homogen mutation större risk.
o De hereditära fallen (5–10% av fallen) är de tidigaste fallen. Tre gener som man lyckats identifiera med ökad risk för Alzheimers ligger på kromosom 21 (samma som down syndrom), 14 och 1.
· Islet amyloid polypeptide amyloidosis (AIAPP). Amylin utsöndras med insulin från langerhanska öarnas Beta-celler. Dess funktion är att sakta ner tömningen från ventrikeln och ge mättnad: Ökad risk vid diabetes typ 2. Sjukdomen är alltså spontan.
Hur ser den generella patogenen för amyoloidos ?
Patogenes
Generellt kan amyloidos gå till genom att normala proteiner produceras i stora mängder och bara en del av dessa veckar sig fel. Alternativt att abnormala protein, som veckar sig fel, produceras i normala mängder. Det kan vara olika anledningar till att de inte bryts ner. Det kan bero på att enzymerna inte hinner för det är för många som är felveckade, eller att de är svårnedbrytbara. När dessa utsöndras av cellen så bilder amyloiderna B-sheets som lagras tillsammans extracellulärt och kan orsaka skada.
Hur ser patognsen för alla 4 systemisak amyloidoserna ?
Patogenes - Systemiska
AL (amyloidos av immunoglobin light chain): Vid sjukdomar som multiple myeloma kommer plasmaceller i benmärgen producera mer light chains än heavy chains. Överflödet av light chains kommer läcka ut i blodet. Eftersom det är så många light chains så kommer några av de vecka sig fel och bilda AL proteiner och ansamlas i olika vävnader.
AA (amyloidos av apo serum amyloid A, ett akutfasprotein): Vid förlängd inflammation så kommer det finnas mycket serum amyloid A i blodet. En liten del av dessa kommer spontant att vecka sig till AA amyloider. Dessa ansamlas och bildar amyloidos i olika vävnader.
AB-M (amyloidos av B2-mikroglobulin): Proteinet kan inte korsa dialysfiltret vilket leder till att proteinet ansamlas. En del av dessa kommer spontant vecka sig fel och då bildas amyloider. Vid denna sjukdom så samlas amyloiderna oftast i leder.
ATTR (amyloidos av transthyretin/TTR):
· Wild type ATTR (wtATTR): TTR består av fyra subenheter och vid amyloidos så lossnar dessa från varandra och formar amyloider. I wtATTR är mekanismen bakom detta idopatisk. Amyloiderna ansamlas i huvudsak i hjärtat men även möjligt i andra vävnader. De ackumuleras med muskelfibrerna.
· Hereditär ATTR (hATTR): Det finns olika mutationer av TTR genen som leder till att proteinets fyra subenheter lossnar från varandra och sedan binder till varandra igen fast på ett felaktigt sätt. Dessa kan sedan bilda amyloider i olika vävnader. Expressiviteten av sjukdomen är väldigt olika från person till person, även inom en familj eller inom en grupp med samma mutation. Åldern varierar också. Medianåldern för aktivering av sjukdomen är 39 år men patienter kan få den så tidigt som 20 års åldern.
Hur ser patogenen för de 2 lokaliserade amyoloidoserna ?
Patogenes - Lokaliserade
Beta-Amyloid à Alzheimers sjukdom: Amyloid precursor protein (APP) återvinns genom att y-sekretas och a-sekretas bryter ner proteinet till 3 delar. Där 2 av dessa lossnar och binder till varandra och bli vattenlösliga tillsammans. Men för någon okänds anledning finns det risk att B-sekretas blir involverad och gör att proteinet istället bryts ner till 4 delar. Där 3 av dessa delar lossnar men den vattenlösliga delen kan inte binda till de två andra delarna. Dessa två delar stannar då i vävnaden och binder till varandra för att bilda amyloider.
· Sporadisk: Ålder påverkar risken för Alzheimers genom ökad mängd av atrofi i olika hjärndelar, inflammation, kärlskada, oxidativ stress och nedbrytning av energiprodukter i cellen. Dessa leder till nervskada på olika sätt och kan då öka risken för Alzheimers sjukdom. Apolipoprotein E hjälper till att bryta ner amyloid beta. Mutation på dess gen ger en mindre effektiv version av enzymet. Det leder till att amyloid beta ansamlas ökar risken för amyloidos som kan leda till Alzheimers sjukdom. Homogen mutation av genen ger ännu större risk.
· Hereditär:
o Två mutationer i kromosom 1 och 14 har visats ge en form av gamma-sekretas som klyver en större del av APP fasta del. På så sätt blir de fria delarna större och kan bilda större B-amyloider.
o Genen som producerar APP är lokaliserad på kromosom 21. Vid down syndrom så har man en extra kromosom 21 vilket kan ge en större produktion av APP och då möjligen en större risk för B-amyloider.
Islet amyloid polypeptide amyloidosis (AIAPP): Vid diabetes typ 2 kommer langerhanska öarna utsöndra mer insulin. Amylin (IAPP) som i vanliga fall utsöndras med insulin kommer också utsöndras mer. En del av dessa kommer bilda amyloider och ansamlas mellan Beta-cellerna. Det kommer leda till inflammation och då död av B-cellerna
Patofysiologin i de olika loaklisatioerna i kroppen för de systemiska amyloiderna
Njuren – Amyloidos: Depositioner av amyloider i njuren leder till skada på podocyterna. Det skadar filtrationsspalten och gör så att proteiner såsom albumin kan hamna i urinen. Det leder till proteinurea. Det kan leda till låg albuminnivåer i blodet, hypoalbuminemi, vilket minskar det osmotiska trycket i blodet och kan leda till ödem. Proteiner som albumin inhiberar normalt fettsyntes. Mindre albumin kan även leda till hyperlipidemi. Dessa tre konsekvenser kallas tillsammans för nefrotiskt syndrom.
Hjärtat – Amyloidos: Amyloider gör hjärtväggarna tuffare, alltså mindre compliance. Det gör att fyllnade blir inte stor och då kan hjärtat inte pumpa ut tillräckligt med blod, hjärtsvikt. Dessutom kan hjärtats elektriska impulser störas à arytmi.
Gastrointestinal kanalen – Amyloidos:
· Skada mikrovilli à Näringsbrist
· Förstoring av levern, mjälten och tungan
Karpaltunnel syndrom – Amyloidos: Depositioner minskar den redan lilla karpaltunnel volymen, vilket leder till kompression av N. medianus och då karpal tunnel syndrom.
Perifiera och autonoma nerver – Amyloidos: De kan störa neuronkommunikation och på så sätt minska dess funktion. Dessutom kan inflammationsprocesser triggas igång vilket leder till skada på neuron och då försämrad funktion. Skadade perifiera nerver leder till nedsatt motorförmåga, exteroception och interception. Medan skada av autonoma nerver leder till att blodtrycket inte regleras ordentligt (kan orsaka blodtrycksfall) och att motiliteten i GI blir störd.
