molekykära orsaker till cancer Flashcards
vilak är vanligaste gener som drabas av mutation till cancer?
- APC
- RAS
- P53
- P13K
vad gör RB-protinet?
- När cellen tar emot signaler utifrån att den ska dela så ökar cyklin D i koncentration
- När cyklin D ökar i koncentration så associerar den med ett annat protein: cyklinberoende kinas (Cdk)
- Detta Cdk-komplex fosforylerar Rb-proteinet
- När Rb-proteiner fosforyleras så släpper den transkriptionsfaktorn E2F
- När E2F blir fri stimulerar den transkription av gener/ proteiner som är viktiga att driva cellcykeln. Exempelvis:
a. Cyklin A och B: båda dessa cykliner som driver cellen genom cellcykeln
b. E2F stimulerar även cyklin E, som med ett annat cyklin-beroende-kinas (Cdk) hjälper till att fosforylera Rb - Transkriptionsfaktorer för enzymer till DNA-syntesen
- Man får en väldigt snabb och effektiv övergång från G1 till S-fasen
- S-fas → proliferation
vad gör p53?
- ATM aktiveras (sensorprotein som känner av hur cellen mår
- ATM fosforylerar p53 så att de släpper ifrån MDM2 (vilket i normala fall bidrar till att ubiqenin kan binda in. P53 gör även mdm2 som håller den kontrollerad)
- P53 med fosfat kan binda till DNA och verka som transkriptionsfaktor för:
- P21
- DNA-reparation
- Apoptos via BAX
- Cell-vila
- p53 stödjer cellcykelstopp (arrest) för att möjliggöra DNA-reparation eller hantera cellstressen/ hypoxi
- Om cellen löser sina problem: då släpper fosforyleringen av ATR så att p53 inte fosforyleras och därav stabiliseras
- P21 ger CDK inhibering genom att hämma Cyklin D och CDK 4/6
- CDK inhibering gör så RB inte fosforyleras
- Vi får igen E2F som verkar som TF è
- Vi kommer inte gå över i S-fasen
vad är onkogen?
I en normal cell finns de Proto-onkogen vilket är normla cellulära gener var produkter promotar cellproliferation
En ongkogen är en muterad eller överuttryckt proto-onkogen.
vilka tre sätt kan en onkogen bildas?
- mutation
- Gör genen bättre på sitt jobb
- Även mutation på promoter
- translokation
- En mindre uttalad gen fäster/byter plats med en mer uttalad gen
- duplikation av gener
- ex om en cell har fått enkel uppsättning av en gen så dubblera den det för att ha två
koppling mellan tillväxtfaktorer och onkogen? exmpel
EPDGF som frigörs normalt av trombocyter efter blödning och stimulera delning av fibroblaster – dock kan de även driva tillväxt av tumörer
EGF-recepton kopplat till onkogener?
kopplat till risk för cancer
- EGF-receptor som är motaggare för stimulering till tillväxt av främst epidermala celler (huden).
- EGFR aktiver i vanliga fall både RAS-BRAF-MEK-ERK-MYC kaskad som leder till celltillxät (genom att göra massa olika cykliner). Men även P13K-AKT kaskad som leder till tillväxt.
- Mutatiton i EFGR ger ökad tillväxt stimuli
- Hämning av EGFR (genom antikroppar) används emot coloncancer.
- 25-30% av bröstcancer, adenocarcinom i lugan, äggstockar och salivkörtel cancer beror på denna.
vad sker vid mutaiton i RAS kopplat till cancer?
-
RAS blir oftast muterad vid tumörer. Den kan hämna i ett läge som hela tiden stimulerar proliferation även om cellen inte ber om tillväxt.
- Är ett G-protein som binder GDP när det är inaktivt och GTP när det är aktivt.
- Mutation sker vid kodon 12 och 14 och gör så aminosyran Valin låser RAS aktivt.
- |Klinkst| Innan man ger antikroppar för coloncancer så borde man undersöka om de är fel på RAS (då 50% av coloncancer beror på RAS). Om de är fel på RAS så kommer antikropparna inte fungera då RAS ligger nedström om receptorn som antikropparna fäster till
vad sker vid muation i P13K och BRAF kopplat till cancer?
-
P13K är involverad i tyrosinkinassignalering och aktiverar bl.a. AKT via fosfolisering av lipider. AKT ger sedan fosfat till massa olika proteiner så som: MDM2, mTOR, NFkB, BAD – vilket leder till Cellcykel arrest, celltillväxt, apoptos mm.
- PTEN motverkar lipiden och där med PIK3 kasakden.
- BRAF ett proteinkinas som är involverat i MAPK-signalering. Aktiverande BRAF-mutationer ger stimulering av kinaser nedströms och cellproliferation.
vad händer med Myc translukation?
-
Myc hamnar på kromosomen för IgH vid DNA duplikation. Detta gör att MYC kommer uttryckas kraftiga (då IgH hela tiden uttrycks) è leder till tillväxt.
- MYC aktiverar i vanliga fall CDK och hämmar CdkI-1 = alltså så leder felreglering av MYC till ökat genutryck. Detta sker ignom att MYC tar MAX plats som promoter och där med ökar genutrycket.
vad är kopplingen mellan ABL och kronsik myelogens leukememi?
-
ABL hoppar via translokation över till BCR.
- Ger hyperaktivt ABL som är ett kinas som ger massa fosfat till proteiner. Kallas för kronis myelogenous leukamemia. Detta sker på myelina stamceller som HSC, CMP och CLP.
vad är kopplingen mellan mutation , RB genen och cancer?
- En sjukdom där RB-genen är påverkad är Retinoblastom (tumör på näthinnan).
- Till skillnad emot onkogenerna så måste sjukdom ske på båda allerna för att de ska hända (alltså att båda allerna är förlorade)
- Ingen Rb gör att cellcyklen inte kontrolleras è ökad tillväxt
vd är koppling mellan cancer, p53 och mutationer?
- Mer än 70% av alla neoplaser har defekt på p53 vilket gör att tumören växer snabbt
- Li-fraumeni syndromen är när man ärver en mutant p53-alle. Detta gör att endast en hit krävs då alle 2 redan är muterad (ökar chans för cancer)
vad finns att säga om DNA-reperationgener kopplat till cancer och mutation?
Hit tillför de gener som är med och bidrar till reperation av DNA. Exempel så kan UV-ljus skadar DNA:t genom att tymin korsbinder och istället ger TT. Ett enzymsystem med DNA polymeras och ligas kan korrigerar detta. I ett sällsynt ärftligt tillstånd (xeroderma pigmentosum) är detta enzym ur funktion. Dessa personer måste skydda sin hud mot ljus hela livet. P53-genen kan räknas till reparationsgen, eftersom den sätter igång reparation vid DNA-skada.
