Cancer LM Flashcards

1
Q

Vilken behandlings typ används vid avgörande tumörer ?
Vilken behandlingstyp används vid spridda tumörer ?
Målet för cancer terapi?

A

Döda eller på ngt annat sätt oskadliggöra(ex differentiera ) alla cancer celler

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Hur går radioterapi behandling till ? Olika typer av står behandling ? kombination med annat? effekt?

A

BEHANDLING VID AVGRÄNSADE TUMÖRER

Vid vetskap om vart en tumör finns lokaliserad behandlas dessa i första hand med kirurgi eller radioterapi, vilket är bra metoder då dessa inte påverkar övriga kroppen.

RADIOTERAPI

Hälften av alla cancerpatienter får någon gång en strålbehandling, där själva strålbehandlingen står för ca. 30% av all bot mot cancer. Det finns olika typer av strålbehandling, vilka namnges utifrån varifrån behandlingen sker.

● Extern strålbehandling (vanligast) - Strålkällan finns utanför kroppen.

● Brakyterapi - Strålkällan placeras invid eller i tumören (vanligt vid underlivscancer)

Strålbehandling kombineras ofta med cytostatika (läkemedel), hormonbehandling eller annan behandling.
Radioterapin kan både skada DNAt direkt genom att orsaka enkel eller dubbelsträngat brott

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Vilka fem undegrupper finns det i kemoterapi? Vad är principen för Kemoterapi?

A
  • Anitmetabolite
  • Topoisomerashämmare
  • Mikortubulihämmare
  • Proteasomhämmare
  • Alkylerare och platinumföreningar

Den terapeutiska principen för den traditionella kemoterapin bygger på
skillnaden i känslighet mellan prolifererande och icke-prolifererande celler gällande ex. DNA-skador och mitoshämning, där de prolifererande cellerna då är betydligt mer känsliga.

Det beror på att replikerande DNA är mer känsligt för DNA-skador än icke-replikerande eftersom skadorna måste repareras relativt snabbt när cellen befinner sig i S-fas.

Detta gör behandling relativt osofistikerad och biverkningsprofilen blir
som väntat att normalt prolifererande celler också blir känsliga för kemoterapin.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Hur fungerar anitmetaboliter ?

ge exempel på 3

Vad är en nukleosid?

A

ANTIMETABOLITER
Är modifierade baser som liknar de normala byggstenarna som krävs för DNA- eller RNA-syntes, vilket leder till en hämning av både syntes och metabolism av såväl nukleotider som DNA. Vid hämmad DNA- och RNA-syntes
går den drabbade cellen i apoptos. Det finns flera olika antimetaboliter, och här nedan följer några exempel:

● Pyrimidin/purin-analoger (övre bilden)
○ Fluorouracil - Ser ut som thymin, men har en flouratom istället för en metylgrupp.
○ Thioguanine - En purin med en dubbelbunden svavelatom.

● Pyrimidin/purin-nukleosidanaloger (mellersta bilden)
○ Gemcitabin
○ Fludarabine

En nukleosid är en nukleotid, men utan fosfatgrupper. På grund av avsaknaden av fosfatgrupper kan dessa tas upp genom cellmembranet.

Ytterligare en antimetabolit är metotrexat, vilket är en folsyraantagonist som hämmar enzymet DHFR → folsyran kan inte donera metylgrupper till nukleotidsyntesen → minskad syntes av dTMP.
Läs mer epigenetisk terapi (DECITABIN)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Hur fungerar alkylare och platinaföreningar?

A

ALKYLERARE OCH PLATINAFÖRENINGAR

Dessa substanser binder kovalent direkt till baser i DNA → defekt
DNA-replikation → inducerad celldöd.

Som bilden till höger visar släpper två stycken kloridjoner, både från kvävesenap och cisplatin, vilket får dessa föreningar att kunna binda in till två
baser.

Baserna kan antingen vara lokaliserade på samma eller olika strängar. Denna interaktion är särskilt farlig för replikerande celler, då detta får replikationsgaffeln att sluta fungera.

Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada genom interaktion med proteiner och mitokondrierskador

Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada Behandling med dessa leder till bildning av kovalenta bindningar mellan baser i DNA vilket ger defekt DNA-replikation à celldöd

Cisplatin kan också inducera oxidativ stress oberoende av DNA-skada genom interaktion med proteiner och mitokondrierskador.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Hur fungerar mikrotubuli hämmar ?

2 olika sätt?

biverkningar?

A

MIKROTUBULIHÄMMARE
Dessa läkemedel förhindrar mitosen, och kan göra det på två olika sätt:

● Vincaalkaloider - Binder till tubulin och hämmar dess polymerisering (bildandet av mikrotubuli) → ingen mitos.

● Taxaner (taxol) - Binder till tubulin och hämmar depolymerisering av mikrotubuli (stabiliserar det) → ingen mitos. I detta fall kan alltså mikrotubuli bildas, men kan inte dela på kromosomerna.

Dessa läkemedel ger biverkningar på andra delade celler, exempelvis i benmärgen → blodbildning.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Hur fungerar proteasom hämmar?

namn på 2 lm ?

A

PROTEASOMHÄMMARE
Vissa cancerceller karaktäriseras av en hög proteinsyntes, exempelvis multipelt myelom (uppstår i benmärgen) som uttrycker en stor mängd immunglobuliner. Ungefär 30% av alla nysyntetiserade proteiner är felvveckade, och behöver därför brytas ned i av proteasomen för att undvika att de antingen aggregerar eller uttrycker toxiska effekter.

Av denna anledning är proteasomen väldigt viktig för upprätthållandet av proteostasen, även i tumörceller.

Proteasomhämmare, såsom bortezomib och carfilzomib, har således visat sig ha god effekt på multipelt myelom.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Hur fungerar topoisomeras hämmar?

A

Topoisomeraser krävs för att DNA inte ska bli för hårt ”tvinnade” vid replikationen. Om en hämmare till dess ges så kommer det bli DNA-strängbrott vilket gör att cellen dör.

VAD GÖR TOPOISOMERASET?
Topoisomeras är ett enzym för förhindrar “super coils”, vilket innebär att DNA lindas för tight innan det att öppnas upp av helikaset under replikationen. Topoisomeraset lättar således på spänningen i DNA-molekylen genom att göra avbrott i socker/fosfat-diesterbindningarna, vilka de sedan förseglar igen innan de släpperDNA.

Det finns två olika typer av topoisomeras:
● Topoisomeras typ I - Minskar spänningen i en DNA-kedja
● Topoisomeras typ II - Minskar spänningen i båda DNA-kedjor

TOPOISOMERAS INHIBITOR

Denna behandlingsmetod tillhör kemoterapi. När topoisomeraset gör avbrott i
DNA kan dessa hål blockeras av topoisomeras inhibitorer, vilka förhinder topoisomeraset från att laga dem. Dessa avbrott registrerar cellen då som en
DNA-skada → apoptos induceras. Ett smart sätt att angripa cancerceller på.

OBS! Dessa inhibitorer binder även in till friska celler och påverkar dess, men
tanken bakom inhibitorerna är att cancerceller replikeras fortast och oftast →
tar upp inhibitorerna först och går in i apoptos.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Vad är immunterapi ?

A

IMMUNTERAPI
Tumörceller kan bära på 100-tals mutationer i proteinkodande sekvenser, men ändå inte kännas igen av immunsystemet. Hur kommer detta sig?
Det har även tagits fram ett antal antikroppar som binder till vissa celltyper/cancerceller:

● Rituximab - Binder till membranantigenet CD20, vilket hittas både på normala och maligna B- lymfocyter.

● Alemtuzumab - Binder till glykoproteinet CD52, vilket även detta hittas på både normala samt maligna B- och T-lymfocyter.

Eftersom dessa antikroppar även binder in till normala lymfocyter, kommer båda ovanstående läkemedel att leda till biverkningar.

Nedanstående är en jämförelse med att använda antikroppar som LM istället för andra små molekyler;

Fördelar: Har en ökad selektivitet mot target och har en lång halveringstid

Nackdelar: Ingen biotillgänglighet, höga tillverkningskostnader, begränsad hållbarhet.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

En tumörcell innehåller väldigt mycket mutationer – så varför angriper inte immunceller dem?

A

Jo bland annat för de uppreglerar CTLA-4 (inhiberar B7 genom endocytos eller inbindning).

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Hur aktiveras T celler

Hur inhiberas de av tumörcellen

Hur kan vi motverka detta

A

a- Aktivering av T-cell

  • kräver ,TCR binder till MCH & interaktion mellan CD28(cell) och B7 (på APC eller tumörcell

b- Inhibering av T_cell

  • CTLA4 och PD-L1/L2 uppreglas och inhiberar aktivering

Motverkning

  • Antikorppar mot CTLA4 , och PD-1/ PD-L2
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

tre sätt som cancer celler använder för att kringgå immunförsvaret

Hur ?

A

Människans immunförsvar reagerar snabbt vid okända antigener som uttrycks
på alla celler. Speciellt T-cellerna kommer att uppmärksamma detta och har
möjlighet till att eliminera de skadliga cellerna. Cancerceller agerar enligt
följande för att undgå immunförsvaret:

  1. Producerar höga koncentrationer av Treg som dämpar immunsvaret,
    vilka uttrycker CTLA-4.
  2. Producerar cytokiner (ex IL-10 och TGF-B) som verkar på samma vis (gäller även stromat som ligger kring tumörcellerna)
  3. Uttrycker ligander som binder till T-cellers receptorer som tystar dem.
    a. Liganderna PD-L1 på tumörcellerna(förhindrar aktivering)’
    b. CTLA-4 på Treg
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Hur fungerar checkpointhämmare

A

CHECKPOINT INHIBITOR THERAPY
För att behandla tumörer som kringgår immunförsvaret, kan man se till att liganderna CTLA-4 och PD-L1 inte har möjlighet att tysta T-
cellerna. Detta görs genom att tillsätta antikroppar, kallade _ipilimumab,_som motverkar Inaktivering av T-cellerna → omöjliggöra för dem att
binda in till T-cellernas receptorer.
Denna upptäckt belönades med Nobelpriset år 2018, men har på
senare år nu visat sig att cancerceller utveckla nya metoder att kringgå
detta.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Hur fungerar Car - T- Cell terapi ?

A

CAR T-CELL THERAPY

CAR T-cell terapi är en behandling som utgår ifrån att man modifierar T- celler för att mer effektivt angripa tumörcellerna.

Detta görs genom att isolera T-celler från patientens, eller en donators, blod för att sedan genetiskt anpassa T-cellerna till att angripa antigener som uttrycks på de specifika tumörcellerna. Dessa receptorer kommer då funka som “levande
medicin” genom att cytotoxiskt bryta ned tumörceller de kommer i kontakt med.

Fördelen med Car T-cell therapy är att an kan skräddarsy en behandling till en patient, däremot är det väldigt dyrt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Vad är tamoxifen?

hurfungerar den

biverkningar?

A

HORMONTERAPI

Bröstcancerceller är ofta beroende av östrogen för deras proliferation,
vilket har fått oss att utveckla läkemedel som kompetitivt hämmar
östrogenreceptorn. Det skapas då ett inaktivt receptorkomplex, som inte
förmedlar de signaler som dessa östrogenberoende celler behöver → kan
inte proliferera.

Ett exempel på ett sådant läkemedel är tamoxifen, vars
struktur liknar östrogen och just är en kompetitiv hämmare → blockerar
östrogenreceptorn.

Anmärkningsvärt att är tamoxifen även har agonistiska effekter i bland
annat benvävnad, som således även kan motverka osteoporos
(benskörhet). Dock kan tamoxifen även påverka uterus → hypertrofi, vilket
är problematiskt.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Vad är arometas hämmar , hur fungerar den ?

till vilka perronger kan den användas ?

A

AROMATASHÄMMARE

Aromatas är det enzym som i ovarierna omvandlar testosteron till östrogen. En aromatashämmare leder således till en minskad produktion av just östrogen, vilket i sin tur leder till en minskad proliferation hos de östrogenberoende tumörcellerna.

Dessa läkemedel används dock främst hos postmenopausala kvinnor, vilket bilden till höger förklarar varför.

Innan menopausen finns det en negativ feedback loop, som vid minskade östrogennivåer stimulerar hypofysen och hypotalamus att utsöndras ännu mer gonadotropiner (stimulerande effekt på östrogenproduktionen). Detta skulle
således leda till att östrogenproduktionen förr eller senare ändå skulle stiga.

17
Q

Vad är målriktad terapi?

A

MÅLRIKTAD TERAPI (TARGETED THERAPY)
Hit räknas de läkemedel som specifikt riktar sig mot muterade proteiner som driver proliferationen av cancerceller, och eftersom dessa då specifikt binder/hämmar cancerspecifika proteiner → borde inte ge några biverkningar, vilket i sin tur ger dessa läkemedel större terapeutiska fönster.

18
Q

Vad sker vid kronisk myeloisk leukemi?

hur behandlar mean det?

konsekvens ?

måste man behandla livslångt ?

A

Detta sjukdomstillstånd uppkommer vid en kromosomtranslokation mellan 9 och 22 →
“Philadelphia kromosomen”, där generna Bcr och Abl blir grannar och således bildar en fusionsgen. Abl-kinaset är inblandat i celltillväxt, och dess aktivitet kan i normalfallet både skruvas upp och ned
utifrån cellens behov. Denna nya gen skapar ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas, som således konstant sänder proliferationssignaler.

Detta kinas kan dock hämmas av läkemedlet Imatinib, vilket i sin tur hämmar tillväxt och överlevnad av leukemiceller. Likt bilden till höger visar så kan inte Bcr-Abl-kinaset fosforylera sin tyrosindel, efter att Imatinib bundit in.

OBS! 51% av patienterna får återfall inom 2 år om man avbryter Imatinibbehandlingen, men vid återupptagen TKI-behandling (tyrosinkinasinhibitor) uppnår de allra flesta på nytt molekylär respons. Ett avbrytande av Imatinib-behandling är möjlig för de patienter som under en längre tid varit i stabil molekylär remission (PCR har INTE uppvisat mutationen i blodet).

Resistens utvecklas dock snabbt mot Imatinib, vilket beror på att Bcr-Abl kinaset förändrar sin struktur
(genom mutationer), vilket har tvingat oss till att utveckla nya, snarlika läkemedel. Detta är en förklaring till motargumentet under föregående rubrik.

19
Q

4 olika typer av lung cancer ?

4 vanliga drivers?

A

Lungcancer kan vara av fyra olika typer; skivepitel (skvamös), storcelliga, småcelliga
och adenocarcinom. Vanliga drivers som är lungcancerassocierade är KRAS och EGFR, vilka båda två är viktiga för cellproliferation. Andra förekommande drivers är även HER2 och BRAF.

20
Q

Vad sker vid EGFR mutation , behandling ?

A

I en fungerande lunga binder EGF-receptorn EGF, som i sin tur stimulerar P13K och RAS (olika signalvägar). Både dessa proteiner är kinaser som fortsätter signaleringen nedströms tills dess att en signal om celltillväxt når transkriptionsfaktorer.
Vid en mutering i EGFR kommer denna nu att konstant stimulerar P13K och RAS, vilket leder till kontinuerlig stimulans av celltillväxten.

Mot just denna mutation har dock ett läkemedel utvecklats, som specifikt binder till muterade EGFR och hämmar signaleringen nedströms.
Tumörcellerna, som blivit beroende av en konstant tillväxtstimulering, kommer i detta läge nu att börja inducera apoptos. EGFR-hämmare visar mycket god initial klinisk effekt vid lungadenocarcinom, MEN de flesta patienterna får återfall som inte har så goda överlevnadsmöjligheter.

21
Q

Vad sker vid BAF mutation , LM?

A

Mutation i BRAF är inte fullt lika vanligt som i EGFR vid lungcancer, men räknas ändå som en av de vanligaste mutationerna. Det är betydligt vanligare i bland annat melanom, där 2⁄3 av alla melanom har en mutation i BRAF.

BRAF är kinaset nedströms RAS i den signalvägen, och för dessa mutationer finns det ett läkemedel kallat Vemurafenib (BRAF-hämmare).

Bilden till höger visar ett vattenfallsdiagram som beskriver förändringen av tumörens storlek under behandlingstiden, vilket i detta fall visar att BRAF-hämmare har god effekt både på lungcancer och melanom.

22
Q

Vanligt problem som kan uppstå vid EGFR behandling ?

A

Ett vanligt problem som dock uppstår vid lungcancer, men även andra
sjukdomar, är att det sker en uppreglering av signaler från andra receptorer. Vid en EGFR-mutation, som sedan behandlas, kommer andra receptorer kunna ta över signaleringen från EGFR. Ett exempel på en sådan receptor är c-Met, som på så vis fortsätter driva celltillväxt-signalerna nedströms. Detta skiljer sig exempelvis från KML, där sjukdomen är HELT beroende av Bcr-Abl. Av denna anledning är lungcancer svårare att bota än KML.

23
Q

Vad sker vid colorectal cancer ?

Behandling?

A

KOLOREKTALCANCER
I kolorektalcancer är EGFR ofta överuttryckt → ökad aktivitet av både P13K- och RAS-vägen, vilket leder till en ökad tillväxt.

Detta behandlas genom monoklonala antikroppar mot EGFR, vilket är en
fungerande behandling så länge RAS inte är muterat.

Vid mutation i RAS kommer inte cancern att svara på antikroppsbehandlingen, då RAS (av mutationen) är konstitutivt aktiv nedströms receptorerna i membranet. Eftersom receptorerna sitter uppström kommer en inhibering här inte påverka det muterade RAS. Detta är kliniskt viktigt, då behandling av antikroppar inte påbörjas förens tumörcellerna har undersökts för mutation i RAS eller inte.

24
Q

Vad sker vid ovarie cancer?

A

OVARIALCANCER
Ungefär 50% av alla ovariecarcinom är defekta i BRCA 1/2, vilket är en tumörsupressorgens om hjälper till att reparera DNA-skador, eller i homolog DNA rekombination, vilket är en reparationsmekanism för att reparera
dubbelsträngsbrott.

Dessa typer av tumörer är känsliga för behandlingar med DNA-skadande läkemedel, såsom cisplatin, samt även för PARP-hämmare.

Vid ett enkelsträngsbrott i DNA repareras detta vanligtvis av
cellen, men vid närvaro av PARP-hämmare bildas istället ett dubbelsträngsbrott.

Detta brukar i normalfallet också repareras av friska celler, men för tumörceller med mutation i BRCA 1/2 eller homolog DNA rekombination kan inte denna skada repareras → celldöd.