Carcinogenesis 1 Flashcards
Mekanismer vid cancer
vad innebär förlust av cellens identitet och hur går det till ?
Cancer innebär en förlust av cellens identitet. Detta sker då ett initierande event, så som ett virus eller mutation, “knuffar” över cellerna till en annan patologisk linje där cellen fortskrider sin differentiering. Genom att fler mutationer sker kan dessa celler nu
börja transdifferentiera och hoppa mellan olika linjer.
Vilka är hallmarks of cancer ?
10 st
● Obegränasd replikativ förmåga
○ Anses vara den viktigaste
○ Cellen som i vanliga fall kommer gå
apoptos eller cellulär senescence efter ett visst antal delningar kan nu
dela sig obegränsat. Detta beror på
att cancercellerna uppreglerar telomeras (läs mer under behandlingar av telomeras).
● Tumör-främjande inflammation
○ I vävnaden runt om tumören kommer en inflammation att uppstå, vilket leder till ökat blodflöde och ökad utsöndring av
tillväxtfaktorer → gynnar tumören.
● Invasion och metastasis
○ Lär sig att invadera andra vävnader och metastasera (läs mer under spridningsvägar).
● Angiogenes à Angiogentic switch.
○ Utsöndrar signaler som aktiverar angiogenes så kärl växer in i tumören (läs mer under behandlingar av angiogenes). Aktiveras av hypoxi, mutationer p53 samt VEGF.
● Genominstabilitet och mutationer
○ Mutationer och deletioner i gener som har med DNA-reparation eller upprätthållande av genomisk integritet att göra, exempelvis i DNA-reparationsgener, resulterar i att de olika reparationsprocesserna inte fungerar optimalt. Detta resulterar i att mutationer i andra gener, exempelvis i onkogener eller tumörsuppressorgener, inte repareras lika effektivt à ökar risken för progression av tumören.
● Förhindra celldöd
○ Normalt sätt är cellproliferation och programmerad celldöd i balans, alltså̊att proapoptotiska (BAX, BAK) och antiapoptotiska faktorer (Bcl2) upprätthåller proliferationshomeostas.
Cancercellen måste däremot kunna motså apoptos för att kunna överleva. Detta sker genom mutationer i gener som reglerar apoptos, främst genom mutationer av viktiga komponenter i den intrinsiska vägen. De vanligaste mutationerna som gör att apoptos inaktiveras är förlust av p53-funktion eller förstärkning av MDM2. Ytterligare ett att undvika apoptos är genom
överuttryck av anti-apoptotiska medlemmar av Bcl2-familjen.
● Omreglera cellulär metabolism à Warburgeffekten
○ Tumörcellerna profilerar med hög hastighet, vilket gör att de trots aeroba förhållanden blockerar ATP-produktionen i mitokondrien och producera laktat. Denna förändring i glykolysen resulterar i produktion av metaboliter (intermediärer som används för syntes av aminosyror, nukleotider, lipider), alltså̊ komponenter som cellen behöver för att bilda nya celler
● Bibehåller proliferativ signalering
○ Onkogener med GOF kan få cellen att tillverka egna tillväxtfaktorer → skapar en egen signal
för proliferering (är alltså inte beroende av extracellulära stimuli för att proliferera). Utöver
tillväxtfaktorer kan även transkriptionen av tillväxtfaktor-receptorer (ex. EGFR) och
intracellulära signalförmedlare (ex. RAS, RAF, ERK 1/2, PI3K) öka.
celler (läs mer under Warburgeffekten).
● Förhindra tillväxt-dämpare
○ Tumörcellerna utvecklar en okänslighet mot tillväxthämmande signaler, vilket exemeplvis
görs genom LOF i tumörsupressorgener. Exempel på detta är punktmutationer i p53 eller en
deletion i Rb, vilket resulterar i att ett cellcykelstopp inte kan ske i G1/S-övergången à cellen
kan proliferera okontrollerbart. I dessa fall krävs det att båda allelerna är inaktiverade.
● Undvika immundestruktion – läs mer under immunoterapi
○ Hjälper metastaseringen då spridda cancerceller kan uppfattas som kroppsfrämmande.
Vad är det alla cancer kräver ?
och vad kan de bero på ?
All cancer kräver mutationer för att utvecklas. Dessa kan bero på:
● DNA replikations fel
○ Sker inte så ofta, då cellerna själva är bra på att fixa dem
● Instabilitet av puriner och pyrimidiner
○ Kan attackeras av ROS som leder till DNA skador
● Fria radikaler
○ Kan attackera DNA som leder till skador
● Miljöfaktorer som UV-ljus och aflatoxin B1
○ Naturliga
● Syntetiska carcinogener som tobak och asbest
Punktmutationer är de vanligaste när det kommer till cancer.
En viktigt princip inom carcinogener är att många av dem är, i
sin ursprungliga form, inte farliga. Det är när våra celler
genomför biotransformation av ämnena, i ett försök att
hantera dem, som de istället bildar en mycket farligare
molekyl.¨
Ge ett exempel på sådant ämne .
Aflatoxin är ett helt naturlig kemikalie som kan hittas på
grönsaker eller nötter i varma förvaringsutrymmen. Vid högt
intag av ämnen kommer leverns enzymer att omvandla
aflatoxin till Epoxid. Epoxid i sin tur fäster på en guanin på
utsidan av DNAt. Detta leder till:
● Problem med replikation
● Höga nivåer av mutationer
● Guanin Mutationer i p53
Vilka är de tre typer av mutation ?
Germ- line vs somatic
GOF vs LOF
small scale mutations
Vad är germ - line mutation resp somatic mutation ?
Germ-line mutationer är en typ av mutation som vi ärver, medan somatiska mutationer är något som utvecklas
i somatiska vävnader. Dessa mutationer går heller inte att ärva. Den stora majoriteten av alla cancersorter
urspringer ur somatiska mutationer. Finns dock undantag som bröstcancer, BRCA1, som är en typ av mutation
som ger anlag/ökad känslighet för cancer. Li-Fraumeni är också ett exempel på ärftlig predisposition till
cancer. Mer om ärftlighet under Cancer och Ärftlighet.
Vad är GOF resp LOF?
ge exempel
Gain of function (GOF) innebär att cellen får en helt ny funktion istället. Ett exempel på detta är Philadelphia
kromosomen som är en mutation där en del av kromosom 9 och 32 byter plats (translokation, large scale
mutation), varvid en helt ny gen bildas. Genen kodar för hyperaktiv proliferation av myeloida celler →kronisk
myelogenous leukemi. Denna mutation är direkt skadlig.
Loss of function (LOF) innebär en mutation som innebär att cellen får mindre/ingen funktion. Exempel på
detta är när B-hemoglobin muteras så att de inte kan bära tillräckligt mycket syre. DOCK kan denna mutation
fortfarande vara fördelaktig i vissa situationer då den ger ett visst skydd mot malaria.
Vad är small- scale mutation ?
3 subgrupper
Substitution/punktmutation:
● En enkel nukleotid blir inkorrekt ersatt av en annan, vanligtvis sker detta under replikation
● Transitions är vanligare än transversions → En purin
byts ut av en purin (AG) eller pyrimidin mot en pyrimidin (CT)
Viktigt!- Transitiotn är svårare att känna igen och rätta feler (för de liknar varadra) jmf med transversion.
Insertion:
● En eller flera extra nukleotider sätts in
Deletion:
● En eller flera nukleotider skippas
Vilka effekter kan olika punktmutationer ge ?
Vid en punktmutation kan effekten på proteinet bli väldigt varierande beroende på var i kodonet, samt vilket kodon som muteras.
Silent mutation:
● Innebär att punktmutationen ger upphov till den aminosyran som det
ursprungligen var kodat för
Nonsense mutation
● Kodonet kommer att bilda ett STOP-kodon vilket resulterar i ett kortare och ofta ofunktionellt protein
Missense mutation:
● Det nya kodonet kodar för ett annan aminosyra som ger upphov till ett förändrat protein. Ofta med ny funktion
- kan vara konsvervativ och icke konservativ
Vad är large- scale mutations ?
subgrupper ?
Vid dessa typer av mutationer handlar det om större förändringar i kromosomstrukturen (vilket även hörs på
namnet).
Translokation:
● En del av en kromosom byts ut mot en del från en annan kromosom.
Deletion:
● En hel kromosomarm eller fragment av DNA försvinner och kommer ej tillbaka.
Insertion:
● Ett segment tas från en kromosom och adderas till en annan.
Duplicering/amplifiering:
● Vi får dubbla uppsättningar av ett visst kromosomsegment.
Translokation och amplifiering är mekanismer som kan leda till överuttryck à gain of function.
Vad är passager vs driver gener ?
Inte alla mutationer är viktiga eller bidragande faktorer till patogenesen (uppkomsten av en sjukdom).
Det är därför viktigt att särskilja mellan de mutationer som tillkommer som resultat av den ursprungliga mutationen.
Man kallar det för drivers och passengers, där passengers inte har en avgörande roll i cancers första utveckling.
Detta är svårt att urskilja då majoriteten av alla mutationer är passengers. Oftast rör det sig om 1-2 kritiska mutationer som är drivers.
Vad är tumör supressor gener ?
● Tumor suppressor genes (TSG) kodar för negativa regulatorer för cellproliferation, genom att antingen stoppa den eller göra den långsammare.
● Mutationer av TSG fungerar genom att reducera eller eliminera dess funktion → Loss of function.
○ För att detta skall ske måste båda allelerna muteras. “second hit”
● Mutationen kan ske på flertalet ställen inom genen vilket skiljer sig från onkogenerna som vi kommer till senare.
Mest kända tumörsupressor genen ?
hur funkar den ?
P53
Den mest kända TSG är guardian of the genome, p53, som
verkar i G1/S-checkpoint. Mutationer i p53 är vanligt i många cancersorter och är svårt att göra något åt. Det som dock är intressant är att p53, i många cancerceller, är “wild type” dvs inte muterat.
Istället är det tajt bundet till MDM2, vilket inhiberar p53 från att göra sitt jobb.
I en normalt fungerande cell fosforyleras p53 vid behov → släpper MDM2 och kan utföra dess uppgift som guardian of the
genome.
● MDM2 kommer att föra ut p53 ur kärnan där det ubiquiniteras och bryts ned
Ett sätt att frigöra MDM2 från p53 är genom en inhibitor, Nutlins. Problemet är att interaktionen mellan p53 och MDM2 är en naturlig feedback loop för att upprätthålla normala nivåer av p53. Genom att använda Nutlins, en typ av kemoterapi kommer vi inducera celldöd även i celler vi inte vill det.
Nedärvning av P53 mutation ?
hur går det till ?
Är det dominanat nedävrning eller receessiv ?
p53 är en s.k. tumörsuppressorgen, som genetiskt och cellulärt fungerar recessivt. Cellen ärver en muterad kopia av genen, men dess cellulära funktion upprätthålls av den kvarvarande allelens produktion av ett
funktionellt protein.
För att p53:s funktion helt skall försvinna från cellen så krävs att den icke-muterade kopian inaktiveras/muteras.
Detta kan ske till följd av exponering för olika miljöfaktorer, vilka orsakar
mutationer i DNA, exempelvis strålning. Det vanligaste är nog att den normala kopian förloras via endogena mekanismer (s.k. ”loss of heterozygosity”) där det vid celldelningen blir fel när kromosomerna skall fördelas på dottercellerna under mitosen, den ena dottercellen får tre kopior och den andra får endast en kopia.
Om den cellen då förlorat sin normala kopia, finns bara den muterade kopian kvar och genen har i den cellen förlorat sin funktion (dvs. båda allelerna har inaktiverats, en recessiv mekanism). Cellen blir då “homozygot” med avseende på den muterade genen (Knudson ́s ”two-hit hypothesis”).
Barn som ärver en p53-mutation blir då predisponerade för inaktivering av den andra mutationen och erfar en ökad risk för cancerbildning. Sannolikheten att förvärva en ”andra hit” är så stor att den troligen inträffar under en livstid och man utvecklar en cancer, dvs. nedärvningsmönstret av fenotypen cancer ser dominant ut.
På cellulär/genetisk nivå är cancer en recessiv sjukdom.
Annan tumörsupressor gen ?
Även Rb proteinet som är aktivt vid checkpoint G1/S kan muteras vilket gör att cellcykeln fortskrider trots felaktigheter. (viktigt att säga Rb-“protein” så retinoblastoma för sig självt innebär ögoncancer.
Vad är en onkogen och vad karaktiserar de ?
● Onkogener är, till skillnad från TSG, gasen i vår cellproliferation.
● Mutationer fungerar genom att öka eller förändra funktionen av genen → Gain of function
○ Leder ofta till att gener är aktiva i delar av cellcykeln som de initialt inte är menade till
● Mutationen är på en specifik plats (skiljer sig mot TSG)
● Onkogener är typiskt sätt dominanta vilket innebär att mutationen inte behöver finnas på båda allelerna.
○ Detta är ett bra sätt att avgöra huruvida det är en onkogen eller tumörsuppressorgen.
● Exempel; RAS; RAF; cMYC
Alla har proto-onkogener i sina celler som är livsnödvändiga för vår celldelning.
Onkogener är alltså per definition muterade eller överuttryckta versioner av proto-onkogenerna. Aktivering av dessa gener leder alltså
till kontinuerlig signalering som stimulerar proliferationen. Detta kan ske genom amplifiering, mutation i promotorn eller att den genen hamnar under annan transkriptionell kontroll.
Onkogener nedärvs sällan muterade eftersom de är dominanta på cellnivå. Därmed störs redan den embryonala utvecklingen vilket ej är förenligt med liv.
Vad är cMyc och vad har de för funktion ?
cMyc är en onkogen (transkriptionsfaktor) som oftast inte
drabbas av den första mutationen vid cancer, men vid
ökat uttryck av cancerceller uppregleras cMyc. Detta
protein är bra på att hjälpa cancerceller behålla deras
status.
Funktioner:
● Uppreglerar cykliner
● Nedreglerar p21
● Kan reglera upp till 15% av alla våra gener vilket
är oerhört mycket → observera bilden
Det är svårt att bekämpa överfunktionellt cMyc.
Vad är caretaker genes ?
vad karaktäriserar de ?
Har lite liknande mekanismer som tumörsuppressorgener. Klassas i en egen kategori eftersom de har en speciell funktion i att försöka upprätthålla integriteten i arvsmassan och motverkar förändringar.
Till gruppen hör bland annat DNA-reparations-molekyler. Generna har alltså ingen direkt roll i cellcykeln, men hjälper till.
Karakteristika:
● Mutationer främjar en ökning av fler mutationer (HNPCC, coloncancer)
○ Större möjlighet för cellerna att förlora sin identitet och generera cancerceller
○ Promotar INTE alltid cellproliferation MEN bidrar till mutationerna som står för proliferationen
● Främjar en avreglerad cellhomeostas genom exempelvis epigenetiska regulatorer
○ Kan tysta eller aktivera gener som är fördelaktiga för att förändra cellhomeostasen
Vilka andra onkogener finns det ?
vad sker vid BCR- abl mutation ?
● BCR-abl
● RAS - Vid mutation av detta protein kommer cellen få konstanta pro-proliferativa signaler.
RAS och cMyc är båda proto-onkogener som endast behöver en lite “knuff” för att övergå till onkogener.
BCR- abl- en philadelphia kormoroms
- kormosom segment
i vanliga fall ska inte BCL och ABL vara i kontakt
men vid mutationer (transloklation av segmenten så hamnar BCL och ABL på samma kormosolm vilket bidrar till cel prolifiration.
Leder till
- tyrosinkianas aktivitet
- myeolida celler prolifirerar
premtatura leukocyter i benmärg
-> leukemi
Hur sker kontroll av cellcykeln ?
Finns tre klasser av gener som kan muteras vid cancer
vilka är de ?
Man kan fråga sig hur vi har sådan kontroll över
cellcykeln. Det är tack vare CDK - cyklin dependent
kinas, samt cykliner.
● CDK uttrycks på samma nivåer under hela cellcykeln och har själva ingen funktion.
När rätt cyklin binder in till CDK kommer de att aktiveras och därmed börja fosforylera olika målmolekyler. Dessa molekyler är enzymer som
stimulerar till DNA replikation.
Beroende på var i cellcykeln vi är uttrycks olika cykliner som
har olika funktioner.
I cellcykeln och dess checkpoints finns det tre klasser av gener
som påverkas/muteras vid cancer; tumor suppressor genes,
oncogenes samt “caretaker genes”, som vi kommer att gå
igenom nedan.
