Prostaglandiner och inflammation

Question 1

• Verkar parakrint och autokrint
• Kort halveringstid
• Aktiva även vid låga koncentrationer
• Bildas on demand av enzymer (ej lagring) vilket innebär en fördröjning, främst från arakidonsyra (eicosanoider)

Vad är detta?

Answer 1

Prostaglandiner

Question 2

Hur bildas arakidonsyra?

Answer 2

• Bildas ur fosfolipider i cellmembranen
• Linolsyra (essentiell) som är esterfierad i fosfolipider
• Fosfolipas A2 spjälkar ur arakidonsyra från fosfolipider
  
  • Uppregleras av cytokiner, PKC, tillväxtfaktorer
  • Hämmas av glukokortikoider med mera

Question 3

Arakidonsyra kan ge grupp av ämnen kallade prostanoider

Nämn tre prostanoider

Answer 3

• Prostaglandiner
• Prostacyclin
• Tromboxaner

Question 4

Hur omvandlas arakidonsyra till prostanoider?

Answer 4

• Arakidonsyra omvandlas genom COX-1/COX-2 som ger PGG2 (cyklooxygenasreaktion) och sedan PGH2 (peroxidasreaktion), sedan omvandlar olika syntas denna till ex tromboxan A2, PGI2 och PGD2

Question 5

Hur förhåller sig COX-1 och COX-2 gentemot varandra mängdmässigt?

Answer 5

• COX-1 finns mkt av vanligtvis
• COX-2 låg uttryckt men inducerbart via IL-1, TNF, IFN, PAMPs

Question 6

Prostaglandiner och kemotaxi

Hur fungerar detta?

Answer 6

• PGE2 kan binda ex endotelceller, slemhinneceller, fibroblaster som svarar med utsöndring av kemokiner

Question 7

Systemiska svar på inflammation

• Feber, trötthet, CRP-höjning
• Första linjens försvar – barriär (hud, slemhinnor)
• Andra linjen – immunceller, även ex epitelceller som utsöndrar kemotaktiska molekyler, cytokiner osv
  
  • Lokala symptom – rubor, calor, dolor, tumor och functio laesa
• Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom

Hur påverkar de levern?

Answer 7

• Cirkulerande cytokiner (IL-6, IL-1 och TNF) binder receptorer på hepatocyter som ställer om dessa från albuminutsöndring till CRP, SAA, fibrinogen, hepcidin, C3/C4 och haptoglobin

Question 8

Inflammation

• Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom

Hur påverkar de metabolt?

Answer 8

• Metabol omställning i lever och fettväv
  
  • Katabolism
  • Höjt blodsocker, insulinresistens
  • Ändrade blodfetter – TG upp, kolesterol ner

Question 9

Inflammation

• Cytokinerna kan bildas i stor mängd så de hamnar i cirkulation och ge systemiska symptom

Hur kan cytokiner ge centralnervösa svar och orsaka feber, aptitlöshet, HPA-axel aktiveras, trötthet, obehag osv även om de inte kan passera blod/hjärnbarriären?

Answer 9

• De tar sig in/påverkar genom perifera nerver, CVOs (circumventricular organs)= större avstånd mellan endotelcellerna samt genom att cytokinerna binder endotel som förmedlar vidare signal genom prostaglandiner

Question 10

Hur skiljer sig feber och hypertermi?

Answer 10

• Feber – förhöjd ”setpoint” i kroppens termostat (logiskt då vi får frossa)
• Skillnad mot hypertermi (varmare än ”set point”)

Question 11

• Normalfunktion
  
  • Perifera fibrer ger input om värme/kyla till värmejänsliga neuron i MnPO (preoptiska hypothalamus), nervcellerna hämmar sympatiska nervsystemet genom kärnor i hjärnstammen för att hålla nivån. Vid ökat sympatiskt drive ökar ex vasokonstriktion, BAT-activation och frossa

Så hur får vi feber?

Answer 11

• IL-6 (även IL-1) binder till receptorer på ytan av hjärnans små blodkärl (endotelceller) vilket ger uppreglering av COX-2 och mPRGES-1 vilket ger PGE2 som binder EP3-R i preoptisk område (temperaturreglerande) i hypothalamus som ändrar ”set point” till högre

Question 12

Hyperalgesi

Hur sker detta?

Answer 12

• Perifer, spinal och cerebral effekt (PGE2/PGI2 sänker smärttröskel)

Question 13

Effekt på immunsystemet

• Ökad frisättning av immunceller från benmärg och ökad infiltration i vävnad
• Ökad frisättning av fria radikaler (potentierar immunceller) och ökad fagocytos
• Ökad expression och frisättning av cytokiner
• Ökad cytotoxicitet hos NK-celler
• Potentiering av adaptiv immunitet

Vad kan orsaka detta?

Answer 13

Feber/hypertermi