Inflammation och läkning Flashcards
De fem latinska beskrivningarna för inflammation
Rubor, tumor, calor, dolor och functio laesa
Vad kan sensorer för cellskada upptäcka inom cellen och vad kan följden bli?
- Urinsyra (produkt av DNA-nedbrytning)
- ATP från skadade mitokondrier
- Reducerade K+ koncentrationer vilket tyder på membranskada
- DNA i cytosol
Vilket aktiverar det cytosoliska komplexet inflammasomen som inducerar IL-1 vilken i sin tur rekryterar leukocyter och inducerar inflammation
Vad startar en inflammation vid patogen?
Fagocyter/mastceller och andra spanarceller detekterar patogenet och reagerar genom frisättning av cytokiner och andra mediatorer
T ex genom TLR-4 som reagerar på lipopolysackarider (LPS) på gramnegativa bakterier som aktiverar NF-kappa-B och ger transkription av de proinflammatoriska IL-1-beta, TNF-alfa och IL-6
Startar igång inflammation vid vävnadsskada (molekylnivå)
Inflammatoriska mediatorer (fosfolipider, bradykinin) frisätts av skadade celler
Fosfolipider bryts ner av fosfolipaser till araknidonsyra som sedan klyvs av lipoxygenaser till leukotriner (kemotaxi, ökad kärlpermeabilitet)
och av vad som ger vad som gör vad?
COX-1 och COX-2 till prostaglandiner (permeabilitet och vidgning av kärl)
De första stegen av inflammation efter upptäckt och utsändning av mediatorer
- vidgar små kapillärer – (dilatation av slätt vaskulär muskulatur, genom histamin, prostaglandin), detta ger ökat blodflöde (rubor och calor)
-
Följs av kontraktion av endotelceller vilket ger gaps
- Histamin, bradykinin, leukotriner
- Varar i regel 15-30 min (brännskador kan ge senare respons och längre varaktighet)
Promoterar exodatbildning – då? Vad lämnar och vad händer?
-
Vidgning/gaps ger ökad permeabilitet och vätska lämnar (proteinrik), detta slöar ner blodflödet och röda blodkroppar rör sig långsamt framåt (stasis)
- Lymfdräneringen ökar
Hur sker rekrytering av leukocyter?
- rekrytering av cirkulerande leukocyter –makrofag, mastceller eller endotelsceller som råkat på mikrober/nekros utsöndrar cytokiner/kemokiner och aktiverar endotelet att uttrycka adhesionsmolekyler (inom 1-2 h) vilka de ackumulerade neutrofilerna ”använder” för rolling och extravasation/diapedes
Leukocyter entrar interstietiet vid inflammation, hur hittar de till såret/patogenet?
- Leukocyter lämnar kärlet till interstitiet och tar kemotaxis (både endogena/exogena produkter, CXCL8, C5a, araknidonsyrametaboliter: leukotriner) mot sår/infektionsområdet, senare (24-48 h) kommer också monocyter/makrofager)
Hur känner leukocyten igen patogenet/debris?
- Igenkänning – t ex med, TLR, mannosereceptor, scavengerreceptor (makrofag), men också genom opsonisering (IgG och C3b) där leukocyter har hög affinitet med sina receptorer
Hur fagocyterar och dödar leukocyter patogener?
- Fagocytos – omslutning, fagosom som ofta smälter samman med lysosom
- Dödas genom ROS (NADPH-oxidas som oxiderar NADPH och reducerar O2 till superoxid), NO (iNOS) och enzymer i fagolysosomen intrascellulärt
- ROS, lysosomala granuler (med bla elastas) och NETs kan också frisättas extracellulärt vilka bidrar till vävnadsskada och inflammation
Berätta om araknidonsyras metaboliter vid inflammation
- Prostaglandin och leukotriner (bägge araknidonsyrametaboliter)
- Prostaglandiner (dilatation, permeabilitet) syntetiseras av bl a makrofager/endotelceller genom COX-1 och COX-2 (som produceras vid inflammation), TxA2 (vasokonstriktor och blodplättsaggregator av blodplättar) och prostacyklin av endotel (motverkar TxA2). Prostaglandiner bidrar till smärta och feber
- Leukotriner (kommer av leukocyter och dess enzymer lipoxygenaser) och verkar bland annat kemotaxiskt (prekursor) och ökar permeabiliteten, även bronkospasmiskt
- Lipoxiner kommer också av AA och lipoxygenaser men motverkar rekrytering av leukocyter (ev ökar dessa när leucocyter kommit på plats)
Vad kan hämma inflammation bortsett lipoxiner (som troligen är viktiga i detta avseende)?
Glöm inte effekterna som uppstår
- alfa-1-antitrypsin som bryter ned elastas extracellulärt
- TGF-beta (från makrofager)
- Kort halveringstid för de inflammatoriska mediatorerna
- IL-10
- Minskad receptorkänslighet
Vilka faktorer påverkar slutresultatet av läkningen?
- typ av vävnad
- skadans svårighetsgrad
- omfattning, lokalisation
- duration av skadans inverkan
- Infektion – förlänger inflammation och försvårar läkning, diabetes (viktig), nutritionsstatus, mekaniska faktorer, dålig perfusion (ev pga diabetes) och främmande kropp kan påverka
Vilken typ av vävnad läker bäst?
-
Labila vävnader – ersätter genom stamceller ständigt mogna vävnader. T ex ytepitel inom och utom kropp, hematopoetiska celler i benmärg
- Vid skada ersätts celler genom proliferation av residuala celler och stamceller, och blodceller genom colony-stimulating factors
Vilken typ av vävnad läker “näst bäst”?
Vad utgör de i vävnader?
Vad är förutsättningen för att de ska kunna regeneras?
-
Stabila vävnader – vilande celler i G0, begränsad förmåga till regeneration. Utgör parenkym i vävnader som hepar, pancreas och renes, endotelceller, fibroblaster och glatt muskulatur
- kan ofta regenereras under förutsättning att stödjevävnad som ex basalmembran är bevarat
- Hepar har full förmåga att ersätta lob (eller 90 % av hela lever). Njure får ökad hypertrofi och hyperplasi vid borttagning av njure
Vilken typ av vävnad bildar ärr?
Ge exempel
- Permanenta vävnader – terminalt differentierade postnatalt och icke proliferativa (mestadels), t ex neuroner, tvärstrimmig hjärtmuskulatur
Vad sker innan fibrinolys vid läkning utan ärr?
- Så fibrinet har fångat in vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar i det stabila fibrinet
- Blodplättarna kommer genom myosin och aktin-interaktion krympa blodkoaglet och serum lämnar, för också kanterna på endotelet närmre varandra
Läkning
- PDGF (platetet derived growth factor) stimulerar mitos av skadad vävnad, ger reparation av kollagen och slätt muskulatur
- VEGF stimulerar till lagning och nybildning av kapillärer
Vad visar bilden?
Vad signalerar IL-6 om?
- Signalerar bland annat om hematopoes, hypothalamus –> hypofys (som sedan signalerar till binjurebark om kortisol), hypothalamus om feber, levern om akutfasproteiner
Vilken är mekanismen bakom feber?
- I preoptiska delen av hypothalamus finns receptorer som reagerar på ex IL-6. Vilket gör att fosfolipas A aktiveras och frisätter arakniodonsyra från plasmamembran
- Araknidonsyra kan nu agera substrat för cyklo-oxygenas-vägen och prostaglandin E2 (PGE2) bildas och som modifierar responsiviteten hos de värmekänsliga neuronerna i termoregulatoriskt centrum i hypothalamus
- PGE2 stimulerar också frisättning av cAMP från gliaceller som i sin tur inducerar frisättning av neurotransmittorer som höjer termoregulatorisk setpoint i hypothalamus
Vilka celler och cytokiner finns på andra sidan gungbrädan och dämpar inflammation?
T-reg som utsöndrar IL-10 och TGF-beta
