Inflammation och läkning Flashcards
1
Q
De fem latinska beskrivningarna för inflammation
A
Rubor, tumor, calor, dolor och functio laesa
2
Q
Vad kan sensorer för cellskada upptäcka inom cellen och vad kan följden bli?
A
- Urinsyra (produkt av DNA-nedbrytning)
- ATP från skadade mitokondrier
- Reducerade K+ koncentrationer vilket tyder på membranskada
- DNA i cytosol
Vilket aktiverar det cytosoliska komplexet inflammasomen som inducerar IL-1 vilken i sin tur rekryterar leukocyter och inducerar inflammation
3
Q
Vad startar en inflammation vid patogen?
A
Fagocyter/mastceller och andra spanarceller detekterar patogenet och reagerar genom frisättning av cytokiner och andra mediatorer
T ex genom TLR-4 som reagerar på lipopolysackarider (LPS) på gramnegativa bakterier som aktiverar NF-kappa-B och ger transkription av de proinflammatoriska IL-1-beta, TNF-alfa och IL-6
4
Q
Startar igång inflammation vid vävnadsskada (molekylnivå)
Inflammatoriska mediatorer (fosfolipider, bradykinin) frisätts av skadade celler
Fosfolipider bryts ner av fosfolipaser till araknidonsyra som sedan klyvs av lipoxygenaser till leukotriner (kemotaxi, ökad kärlpermeabilitet)
och av vad som ger vad som gör vad?
A
COX-1 och COX-2 till prostaglandiner (permeabilitet och vidgning av kärl)
5
Q
De första stegen av inflammation efter upptäckt och utsändning av mediatorer
- vidgar små kapillärer – (dilatation av slätt vaskulär muskulatur, genom histamin, prostaglandin), detta ger ökat blodflöde (rubor och calor)
-
Följs av kontraktion av endotelceller vilket ger gaps
- Histamin, bradykinin, leukotriner
- Varar i regel 15-30 min (brännskador kan ge senare respons och längre varaktighet)
Promoterar exodatbildning – då? Vad lämnar och vad händer?
A
-
Vidgning/gaps ger ökad permeabilitet och vätska lämnar (proteinrik), detta slöar ner blodflödet och röda blodkroppar rör sig långsamt framåt (stasis)
- Lymfdräneringen ökar
6
Q
Hur sker rekrytering av leukocyter?
A
- rekrytering av cirkulerande leukocyter –makrofag, mastceller eller endotelsceller som råkat på mikrober/nekros utsöndrar cytokiner/kemokiner och aktiverar endotelet att uttrycka adhesionsmolekyler (inom 1-2 h) vilka de ackumulerade neutrofilerna ”använder” för rolling och extravasation/diapedes
7
Q
Leukocyter entrar interstietiet vid inflammation, hur hittar de till såret/patogenet?
A
- Leukocyter lämnar kärlet till interstitiet och tar kemotaxis (både endogena/exogena produkter, CXCL8, C5a, araknidonsyrametaboliter: leukotriner) mot sår/infektionsområdet, senare (24-48 h) kommer också monocyter/makrofager)
8
Q
Hur känner leukocyten igen patogenet/debris?
A
- Igenkänning – t ex med, TLR, mannosereceptor, scavengerreceptor (makrofag), men också genom opsonisering (IgG och C3b) där leukocyter har hög affinitet med sina receptorer
9
Q
Hur fagocyterar och dödar leukocyter patogener?
A
- Fagocytos – omslutning, fagosom som ofta smälter samman med lysosom
- Dödas genom ROS (NADPH-oxidas som oxiderar NADPH och reducerar O2 till superoxid), NO (iNOS) och enzymer i fagolysosomen intrascellulärt
- ROS, lysosomala granuler (med bla elastas) och NETs kan också frisättas extracellulärt vilka bidrar till vävnadsskada och inflammation
10
Q
Berätta om araknidonsyras metaboliter vid inflammation
A
- Prostaglandin och leukotriner (bägge araknidonsyrametaboliter)
- Prostaglandiner (dilatation, permeabilitet) syntetiseras av bl a makrofager/endotelceller genom COX-1 och COX-2 (som produceras vid inflammation), TxA2 (vasokonstriktor och blodplättsaggregator av blodplättar) och prostacyklin av endotel (motverkar TxA2). Prostaglandiner bidrar till smärta och feber
- Leukotriner (kommer av leukocyter och dess enzymer lipoxygenaser) och verkar bland annat kemotaxiskt (prekursor) och ökar permeabiliteten, även bronkospasmiskt
- Lipoxiner kommer också av AA och lipoxygenaser men motverkar rekrytering av leukocyter (ev ökar dessa när leucocyter kommit på plats)
11
Q
Vad kan hämma inflammation bortsett lipoxiner (som troligen är viktiga i detta avseende)?
Glöm inte effekterna som uppstår
A
- alfa-1-antitrypsin som bryter ned elastas extracellulärt
- TGF-beta (från makrofager)
- Kort halveringstid för de inflammatoriska mediatorerna
- IL-10
- Minskad receptorkänslighet
12
Q
Vilka faktorer påverkar slutresultatet av läkningen?
A
- typ av vävnad
- skadans svårighetsgrad
- omfattning, lokalisation
- duration av skadans inverkan
- Infektion – förlänger inflammation och försvårar läkning, diabetes (viktig), nutritionsstatus, mekaniska faktorer, dålig perfusion (ev pga diabetes) och främmande kropp kan påverka
13
Q
Vilken typ av vävnad läker bäst?
A
-
Labila vävnader – ersätter genom stamceller ständigt mogna vävnader. T ex ytepitel inom och utom kropp, hematopoetiska celler i benmärg
- Vid skada ersätts celler genom proliferation av residuala celler och stamceller, och blodceller genom colony-stimulating factors
14
Q
Vilken typ av vävnad läker “näst bäst”?
Vad utgör de i vävnader?
Vad är förutsättningen för att de ska kunna regeneras?
A
-
Stabila vävnader – vilande celler i G0, begränsad förmåga till regeneration. Utgör parenkym i vävnader som hepar, pancreas och renes, endotelceller, fibroblaster och glatt muskulatur
- kan ofta regenereras under förutsättning att stödjevävnad som ex basalmembran är bevarat
- Hepar har full förmåga att ersätta lob (eller 90 % av hela lever). Njure får ökad hypertrofi och hyperplasi vid borttagning av njure
15
Q
Vilken typ av vävnad bildar ärr?
Ge exempel
A
- Permanenta vävnader – terminalt differentierade postnatalt och icke proliferativa (mestadels), t ex neuroner, tvärstrimmig hjärtmuskulatur
16
Q
Tillväxtfaktorer från vissa celler samt signalering från extracellulärt matrix driver proliferation vid läkning, var kommer dessa tillväxtfaktorer ifrån, var binder de och gör?
A
- Tillväxtfaktorer kommer från makrofager (aktiverats av skadan), epitelceller och stromala celler (fibroblaster t ex) och binder till ECM-proteiner
- Tillväxtfaktorer aktiverar signalvägar som inducerar bildning av proteiner som driver cellen genom cellcykeln alternativt frisätter blockader för cellcykeln
- Genom att integriner binder celler från ECM varifrån också signaler om proliferation uppstår
17
Q
När påbörjas ärrläkning efter skada?
A
- Följer efter vävnadsskada och inflammation inom 24 h
18
Q
Vilka är de tre stegen vid ärrläkning?
A
Angiogenes
Formation av granulär vävnad
Remodullering av stödjevävnad
19
Q
Vad sker innan fibrinolys vid läkning utan ärr?
A
- Så fibrinet har fångat in vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar i det stabila fibrinet
- Blodplättarna kommer genom myosin och aktin-interaktion krympa blodkoaglet och serum lämnar, för också kanterna på endotelet närmre varandra
Läkning
- PDGF (platetet derived growth factor) stimulerar mitos av skadad vävnad, ger reparation av kollagen och slätt muskulatur
- VEGF stimulerar till lagning och nybildning av kapillärer
20
Q
Hur sker angiogenes?
A
-
Angiogenes – nya blodkärl från gamla för att understödja närings- och syretillförsel. Dessa läcker då junctions inte är helt klara och VEGF ökar vaskulär permeabilitet detta bidrar till ett ödem som kan finnas kvar efter den akuta inflammationen (angiogenes gör det möjligt med tumörtillväxt) Stegen är
- Vasodilatation (NO) och ökad permeabilitet (VEGF)
- Separation av pericyter från yttre yta och nedbrytning av basalmembran vilket tillåter kärlutväxt
- Migration av endotelceller mot skadeområde (VEGF)
- Proliferation precis bakom ”the tip” av migrerande celler (VEGF, FGF-2)
- Bildande av kapillärtub
- Rekrytering av pericyter alternativt glatt muskulatur (PDGF)
- Mognad och avslutning av proliferation (TGF-beta), bildande av basalmembran (Angioprotein 1 och 2)
21
Q
Vilken tillväxtfaktor driver angiogenes?
A
VEGF
22
Q
Hur sker formation av granulär vävnad (ärrläkning)?
A
- makrofager (typ M2) städar upp död vävnad och mikrober och utsöndrar cytokiner och tillväxtfaktorer (TGF-beta (utsöndras av de flesta celler på plats), PDGF, FGF-2) som bland annat verkar på fibroblaster som migrerar och prolifererar
- Firbroblaster producerar ECM-proteiner (kollagen, fibronectin) vilka tillsammans med blodkärlen och fångade leukocyter bildar granulär vävnad. Utbredningen beroende av skadans omfattning och inflammationens intensitet
- TGF-betas transkription avstannar bl a genom hastigheten på dess sekretion och integriner i ECM
- TGF-beta är också antiinflammatorisk och bidrar alltså till ärrbildning
23
Q
Hur sker remodullering av stödjevävnad?
A
- Mognaden av stödjevävnaden bildar det fibrösa ärret. Stödjevävnad ökar i den granulära vävnaden och mognar till ett icke vaskulärt kollagent ärr där vissa av fibroblasterna får aktinfilament och kallas myofibroblaster
- Sker genom en balans av TGF-beta (stimulering) och Matrix metalloproteaser (MMPs) (nedbrytning) och inhibatorer av MMPs (TIMPs)
24
Q
Vad visar bilden?
A
25
Vad är parenkym?
**F**unktionell vävnad i ett organ, t ex hepatocyter
26
Vad signalerar IL-6 om?
* Signalerar bland annat om hematopoes, hypothalamus --\> hypofys (som sedan signalerar till binjurebark om kortisol), hypothalamus om feber, levern om akutfasproteiner
27
Vilken är mekanismen bakom feber?
* I preoptiska delen av hypothalamus finns receptorer som reagerar på ex IL-6. Vilket gör att fosfolipas A aktiveras och frisätter arakniodonsyra från plasmamembran
* Araknidonsyra kan nu agera substrat för cyklo-oxygenas-vägen och **prostaglandin E2** (PGE2) bildas och som modifierar responsiviteten hos de värmekänsliga neuronerna i termoregulatoriskt centrum i hypothalamus
* **PGE2** stimulerar också frisättning av cAMP från gliaceller som i sin tur inducerar frisättning av neurotransmittorer som höjer termoregulatorisk setpoint i hypothalamus
28
Vilka celler och cytokiner finns på andra sidan gungbrädan och dämpar inflammation?
T-reg som utsöndrar IL-10 och TGF-beta
29
Vad är fibros?
* Fibros innebär att det bildas fibrös vävnad i ett organ som ett led av en process orsakad av inflammation eller skada. Fibros är normalt vid läkeprocesser (ärrbildning), men kan också uppkomma spontant vid sjukdomar (tillstånd som Cirros, glios, cystisk fibros, lungfibros etc)
* Skleroproteinet prokollagen bildas av fibroblaster, som i flera steg ändras kemiskt och sedan utsöndras till extracellulärrummet. Där bildar prokollagen komplexa nätverksfibriller – fibros.
30
Vad är fibrin?
**Fibrin** - Lösligt fibrinogen polymeriseras till fibrin polypeptides med hjälp av trombin och bygger fibriller till ett nätverk – fibrin
31
Vad är granulom?
Granulomatös inflammation karakteriseras av förekomst av aktiverade makrofager, sk epiteloida celler, som ofta smälter ihop och bildar flerkärniga jätteceller.
* Makrofagerna aktiveras av interferon gamma, som även inducerar bildning av flerkärniga jätteceller. Det finns olika typer av flerkärniga jätteceller, som främmandekroppsjätteceller med talrika kärnor ojämnt distribuerade i cytoplasman eller Langhans jätteceller med kärnor arrangerade i form av hästsko perifert i cytoplasman.
* Granulomatös inflammation kan vara diffus och/eller bilda tumörliknande/nodulära ansamlingar, sk granulom. Granulomen kan vara ”nakna” eller omges av lymfocyter (IL-2 vilket ger proliferation av Th1-celler) och plasmaceller.
* Centralt i granulomen kan det finnas nekros.I anslutning till granulomen finns ofta fibros. Granulomatös inflammation uppstår i anslutning till kroppsfrämmande material, specifika infektioner (mykobakterier ex) eller av okänd anledning (Sarkoidos ex)
*
32
Vad är granulationsvävnad?
**Granulationsvävnad** - Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad
* Makro:rosafärgad, vätskade och lättblödande vävnad
* Mikro:uppbyggt av luckert ECM, fibroblaster, och nybildade, sköra blodkärl (angiogenes)
* Utveckling: ECM ackumuleras, så att kollagenet korsbinds och orienteras i dragriktningen. Kärltätheten minskar. Fibroblasternas antalet minskar och fibrocyterna dominerar. Myofibroblaster drar ihop vävnaden, ärret minskar och blir blekt.
* Efter traumatisk vävnadsskada, inflammation eller infarkt etc.
