Cellens stressrespons Flashcards
1
Q
Nämn minst fem olika typer av signalering vid stressrespons
A
- Fosforylering
- Oxidation (oxidativ stress)
- Ca2+
- Lipidsignalering
- Förändrat genuttryck – Adaption
- TNF-a-signalering
2
Q
Vad händer med “vanliga” signaleringsvägarna vid stressignalering?
A
De pågår längre och/eller i högre koncentrationer
3
Q
Vad innebär fosforylering?
A
Kinaser sätter på en fosfatgrupp på en annan molekyl
4
Q
På vad är det enklast att addera en fosfatgrupp och på vilka aminosyror finns denna?
A
Till en hydroxylgrupp (alkoholgrupp) som finns på aminosyrorna tyrosin, serin eller treonin
5
Q
Ge exempel på hur ligand binder till receptor och jobbar sig vidare
A
- Ligander (tillväxtfaktorer/miljöpåverkan) binder in till ex EGFR (och andra) men också till apoptosreceptorer som FAS sedan vidare till MAPKKK (kinaskinaskinaser) vidare till MAPKK (kinaskinaser) ex MEK1-7 och sedan vidare till ERK, JNK, p38 (kinaser) går direkt till transkriptionsfaktorer (vidare till kärnan)
6
Q
Ge ett exempel på signalering genom tyrosinkinasreceptor
VIKTIGT
A
- Signalering via tillväxtfaktorer till tyrosinkinasreceptor, proteinkomplex –> Ras –> Raf som i sin tur fosforylerar Mek som fosforylerar ERK –> transkriptionsfaktor –> protein/genuttryck
7
Q
Vilket protein är central och ofta muterad vid cancer?
A
- ERK –> MYC (central, är t ex muterad vid cancer)
8
Q
Vad visar bilden?
A
Att tyrosinkinasreceptorer aktiverar en mängd centrala signaleringskaskader
9
Q
Vad gör vanligtvis fosfataser?
Vad jobbar de ständigt emot?
Hur kan nedbrytning av fosforylerande protein också ske??
A
- Fosfataser dämpar (även om också protein utan fosfatgruppen kan aktivera)
- Fosfataser jobbar ständigt emot aktiveringen
- Hämning (nedbrytning) av fosforylerade protein kan också ske via proteasomen
10
Q
Hur bildas NF-kB och vad kan den leda till?
A
- Inhibitor (kinas) inaktiverar inhibitorn IkB genom fosforylering som sedan degraderas av proteasom
- NF-kB kan nu verka genregulativt och vi får t ex Il-10, IL-1b, TNF
11
Q
Vad är en fri radikal?
A
Molekyl som har en eller fler oparade elektroner
12
Q
Hur reduceras syre i kroppen och var sker det?
A
Syret reduceras genom 4e- till H20 där det sker kontrollerat i mitokondrien
13
Q
Vilken är den mest reaktiva radikalen (av de vanliga) i kroppen?
A
- Hydroxylradikal är den värsta (reducerar på nanosekund)
- Alla radikaler är dock mkt reaktiva, orsakar kedjereaktioner och skadar makromolekyler
14
Q
Vad kan effekten av fria radikaler bli?
A
- Sällan positivt med lipidperoxidering och nästan aldrig med DNA-skada
15
Q
Hur skapas fria radikaler endogent?
A
- Endogent genom immunförsvaret som producerar fria radikaler som svar, läcker också en del från mitokondrie
16
Q
Hur skapas fria radikaler exogent?
A
Exogent genom joniserande strålning, UV-strålning toxiner, luftföroreningar
17
Q
Hur används NADPH-oxidas (NOX)?
Vad producerar det?
Och när nyttjas det?
A
Sätt för alla celler att producera lite superoxidradikaler (O2.-) för att skapa stressreaktion (intra- eller extracellulär signalering) vilket utnyttjas vid bland annat blodtrycksreglering, neuroinflammation etc
18
Q
Varför är antioxidanter viktiga?
A
Skydda sig mot för mkt syrgas (superoxidradikaler)
19
Q
Nämn tre essentiella antioxidanter
A
E-vitamin, C-vitamin, B-karoten
20
Q
Hur är antioxidanten glutation uppbyggd?
A
- Tripeptid som består av glycin, cystein och glutamin
- Cystein viktig, har en SH-grupp
- Namnet ges av Glycin + SH (tiolgruppen på Cystein)
21
Q
Hur verkar glutation?
Vilket enzym reducerar tillbaka glutation?
A
- Donerar sitt väte till radikal (får H-) vilket ger en kovalent bindning
- Kvar blir GS. (radikal) som kan slå ihop sig med en annan glutationradikal genom tiolbrygga (disulfidbindning)
- 2 GSH (reducerad form) –> GS-SG (oxiderad form), glutationreduktas kan ordna till detta
22
Q
Ge exempel på gener som uppregleras vid oxidativ stress
A
SOD2
Glutation-syntetas
P53
Heat chock-protein
23
Q
Hur kan Heat chock-proteiner fungera
A
- ATP-beroende (oftast)
- Vissa produceras vid stress
- Fungerar som chaperoner, dvs assisterar proteiner som fått felaktig konformation
- Bidrar till reparation och cellöverlevnad
- Kan också aktiveras av UV-ljus och kyl utöver värme
24
Q
Hur kan lipidsignalering fungera?
A
- Sker ofta med kolesterol
- Kan fritt diffundera genom membran
- Förändra membranets struktur, ex bilda böjningar eller invaginationer så ligand släpper från receptor genom endocytos
- Förändra aktivitet av membranprotein
- Kan alltså ansamlas och utgöra signaleringsplattformar (lipid rafts) i membranet (göra att dimerer/trimerer lättare hittar sin kollega)
25
Hur ser halten ut avseende Ca2+ i cellen vanligtvis?
Höga halter i organeller men lite i cytosol (pumpas sen tillbaka)
26
Vad reglerar Ca2+ vanligtvis när vi inte har oxidativ stress?
* Ca2+ binder till calmoduliner som reglerar proteinkinaser, NOS, cytoskelett osv
27
Vad händer med Ca2+ vid ökad oxidativ stress?
* Vid ökad oxidativ stress (fungerar återpumpningen långsammare) Ca2+ aktiverar då andra proteiner
28
Utöver att TNF-R agerar dödsreceptor, vad kan den ofta också göra?
Överlevnad genom att aktivera **NF-kB** som verkar genregulativt
29
Generellt, vad är det som påverkar en cells genuttryck?
**Mycket påverkar genuttrycket**
* Vilket jästcellen som svälts på olika näringsämnen visar
30
Hur motverkas osmotiskt tryck inåt cellen?
Motverkas genom Na+/K+-pump, därför sväller cellen vid ATP-brist (2 K+ in och 3 Na+ ut)
31
Vad är rate-limiting step i CSC?
Isocitrat-dehydrogenas – rate-limiting (långsammast)
32
Vad är det som driver CSC och elektrontransportkedjan i matrix?
Vad hämmar vanligtvis ATP i sammanhanget?
* 0,5 pH surare på utsidan samt -180mV på insidan (H+ vill därför in), men reaktionen drivs också genom ADP ATP 10:1 på insidan
* ATP mer negativt laddat (-4 jämfört -3) varför jämvikten förskjuts och mer ADP går in och ATP går ut (antiport), när ATP börjar sjunka i cytosol kommer utslussningen gå snabbare (ATP hämmar också isocitrat-dehydrogenas, som nu släpps på)
33
Vad händer i mitkondrien vid ischemi i första skedet?
* Vid ischemi sker inte sista steget (substratet syre uteblir), pH-gradienten försvinner, elektrisk gradient minskar men finns kvar -150 mV
* Den ökade mängden ADP i cytosol stimulerar bland annat fosfofruktoskinas vilken stimulerar glykolys i cytosol
* Ökad anaerob metabolisering sänker också pH i cytosol och enzymer fungerar sämre
34
Vad sker i mitokondrien vid syrebrist i ett något senare skede?
* NAD+ tar slut eftersom elektronerna inte har någonstans att ta vägen (inget syre att reducera) CSC avstannar. Om detta fortgår bildas **fria radikaler** genom elektrontransportkedjan, det är detta som är oxidativ stress
* Sker när O2 reduceras med hjälp av H+ till två två H2O, vi får därför ibland superoxid (O2.), hydrogenperoxid H2O2 och hydroxylradikalen
* Tas vanligtvis om hand av antioxidanter och enzymer
35
Vad sker i mitokondrien vid syrebrist i sista läget?
* Då försvinner också elektriska gradienten (eftersom elektrontransportkedjan inte längre underhåller H+-gradienten), ATP och ADP blir densamma på in- och utsidan
* I membranet till matrix finns **cytokrom C** (m. fl) som vid ökat läckage kan signalera om apoptos
* Öppning av **mitokondriell permeabilitets transitionspor** (sker främst genom ökning av Ca2+) vilken bidrar till att gradienten försvinner
36
Vilka övergripande effekter syns vid syrebrist i cellen?
Vilken effekt har den ökade mängden Ca2+ i cytosol?
* Svullnad till följd av minskat drivmedel till pumpar
* Minskat pH, ihopklumpning av kromatin
* Ribosomer lossnar från ER, minskad proteinsyntes, felaktig vikning av proteiner
* Influx av Ca2+ först genom frisläpp från förråd och senare eftersom dess pumpar slutar fungera
* Ca2+ aktiverar fosfolipaser och proteaser som bland annat bryter ner membranet, även endonukleaser som bryter ner DNA
* Aktiverar också apoptos genom caspaser och ökad mitokondriell permeabilitet
* Till slut blir skadorna stora nog för nekros genom skador på membran hos lysosomer och mitokondrier alternativt apoptos då mitkondrien läcker ut proteiner
37
Vad sker i hjärtmuskeln vid fysiologisk hypertrofi?
Vad orsakas det av?
* Vid träning ökar de kontraktila elementen (myofibriller) i hjärtmuskeln, IGF1 är här viktigt
* Fysiologisk orsakas av ökade fysiologiska krav, eller genom stimulering av hormoner eller tillväxtfaktorer
38
Vad sker i hjärtmuskelcellen vid patologisk hypertrofi?
* Vid ett belastat system (adrenalin, noradrenalin, angiotensin II) som verkar via GPCR ger det hypertrofi som inte är reversibel, den tjockare och större hjärtmuskeln gör att det blir svårare syresätta (hypoxi), myokardceller som befinner sig längre från kranskärlen får större problem.
* Elektrontransportkedjan fungerar sämre och CSC snurrar långsammare (produkten av isocitra-dehydrogenas --\> alfa-ketoglutarat minskar), om syrgasnivåer/alfaketoglutarat minskar ökar HIF-1a och tillsammans med HIF-1b bildar den transkriptionsfaktor, som ger anaerob anspassning --\> glykolysenzym, signalering erytropoetin, VEGF (vascular endothelial growth factor)
* Detta är irreversibelt
39
Vad karaktäriserar generellt cellskada?
* Cellskada karaktäriseras av **generell svullnad** av cellen och dess organeller, **fettförändringar** (t ex att lipider från membranet genom lipidvakuoler), blebbning av cellmembranet, förlust av mikrovilli, ribosomer som släpper från ER och ihopklumpning av kromatin, DNA-skada
* Svullnaden kan bero på failure av natrium/kalium-pump
40
Vad handlar atrofi övergripande om (fysiologisk och patologisk)?
* Fysiologisk eller patologisk
* Fysiologisk förekommer t ex under embryoutveckling (paddeln till fingrar)
* Patologisk vid
* fraktur och arm i gips
* Nervskada
* Ischemi (hjärnan vid arteroskleros
* Näringsbrist (nutrition)
* Förlust av endokrina funktioner
* Tryck (t ex genom att tumör trycker på vävnad)
41
När sker metaplasi och varför sker det?
Ge exempel
* Sker ofta när en celltyp utsätts för stress och därför ersätts med en tåligare mot miljön
* Kan ske genom att stamcellen programmeras om
* Vanligt att kolumn ersätts med fjälliga stratifierade celler i luftvägar hos rökare
* Kan även bli tvärtom i esofagus efter lång tids syrapåfrestning
42
Etiologi
Orsak
43
Vad kallas strukturella förändringar av cell/vävnad karaktäristisk för sjukdom eller etiologisk process
Morfologiska förändringar
