principes méthodologiques (6) Flashcards
types de période de tx : pré-randomisation (3)
- période de sélection (screening)
- période de sevrage (wash out)
- période de qualification (run-in)
types de période de tx : post-randomisation (3)
- période d’ajustement poso (dose titration)
- période de tx
- période de suivi (follow up)
période de sélection : objectifs visés
- éligibilité du pt à l’étude avant randomisation (selon critères inclusion/exclusion)
- signature du formulaire de consentement avant étude
période de sevrage : objectifs visés
- effet résiduel du tx réf lors du début du tx test
- interactions
période de qualification : objectifs visés
- stabiliser état des pt (ex: diète)
- éliminer une partie des placébos répondeurs
période d’ajustement poso : objectifs visés
éviter effets sec
période de tx : objectifs visés
admin des tx comparés (poso, durée)
période de suivi : objectifs visés
- persistence de l’effet
- symptômes de sevrage
- innocuité du tx à long terme : effet sec latents
types de devis
- traditionnel
- adptatif
devis traditionnel
- taille échantillon fixe et estimé avant étude
- analys stat à la fin de l’étude (avant si raisons de sécurité)
- approche rigide
devis adaptatif
- modif de l’essai en cours de route selon données d’efficacité/innocuité
- plus compliqué mais sauve du temps
- approche flexible mais avec bcp de planification
schéma plus commun et accepté par agences réglementaires
plan //
V ou F : plan // est simple et robuste
V
V ou F : plan // est pas précédé d’un plan placébo (plan de qualification)
F
exemples d’études pour lesquels on utilise le plan //
- étude de la drogue avec gr témoin placébo
- comparaison de 2 drogues avec gr témoin placébo
- études avec 2 gr témoins (actif et placébo)
- étude en combinaison avec autre tx
- étude de doses croissantes
- comparaison 2 tx avec ajustement de doses
V ou F : variance d’un chassé croisé est plus petite que //
V car variance intra sujets < variance inter sujet
exemple d’études pour lesquels on utilise le chassé croisé
test de bioéq PK
chassé croisé répliqué
plus de périodes pour avoir plus d’observations (souvent pcq on a de la variabilité)
chassé croisé : conditions à remplir pour l’analyse de résultats (8)
- pathologie doit être stable pdt la période d’étude (ex : maladie chronique)
- critère de jugement = mesure objective
- sq de tx randomisée (A-B vs B-A)
- valeurs des critères de jugement doivent retourner à leurs valeurs de base pdt la période de wash out (entre tx)
- période de sevrage déterminée à l’avance
- temps pré-déterminé pour la permutation et dépend pas des résultats
- pas d’effet période
- pas d’effet du tx durant la période suivante
facteurs à considérer pour le choix d’un plan // ou chassé croisé (5)
- objectif et phase d’étude
- info déjà dispo
- nbr de pt dispos et nbr de tx comparés
- si on croit que le tx aura des chgmts irréversibles sur la pathologie
- nbr d’abandons attendus
V ou F : le carré latin est une forme de plan en chassé croisé
V
pourquoi nomme t on carré latin
nbr de groupes = nbr de périodes
carré latin : admin de tx et sq
- patients de chq groupe recoit le tx 1 fois (pas de réplication) et dans un ordre pré-défini
- sq varie pour chaque groupe
nom du devis qui est sujet à l’effet de sq
carré latin
carré latin : méthodes pour éviter l’effet de séquence
- pas de permutations circulaires qui amplifient cet effet (biais systématique)
- changer ordre pour que les permutations soient non circulaires
- ajouter groupe de plus avec sq complémentaire
que permet le plan factoriel?
- étudier 2+ tx différents chez un même groupe en même temps (même période)
- a 2+ facteurs (tx) dont chaque niveau est testé
V ou F : plan factoriel peut remplacer 2 études indep si l’effet de la combinaison est additif
V
plan factoriel : expliquer cmt il peut remplacer 2 études indep
- si l’effet de la combinaison est synergique (1+1 > 2) ou synergique négatif (1+1 < 2) –> interaction
- si l’effet est additif (1+1 = 2) : on répond à 2 questions en même temps donc gain de temps et d’économie
objectif de l’essai clinique contrôlé
évaluation d’un tx
V ou F : essai randomisé est pas la meilleure option pour évaluer l’efficacité d’une intervention
F, méthode la plus fiable
groupe comparatif
fait appel à un groupe témoin qui :
- recoit le placébo
- recoit le tx de réf pour la pathologie
condition pour comparer des groupes
avoir des groupes strictement comparable
cmt avoir une comparabilité des groupes
par randomisation (tirage au sort) et le maintenir tout au long de l’essai par l’admin en double insu
déf effet placébo
- soulagement des symptômes subjectifs lié à la prise d’un tx d’efficacité pharmaco nulle
- se fait par un mécanisme psychologique
déf régression à la moyenne et cmt la prévenir
- déf : phénomène statistique lorsque la valeur observée d’un paramètre est supérieure ou inférieure à un seuil de détection alors que pas supposé
- prévention par répétition de mesure
cmt la comparaison se traduit dans l’analyse stat?
on voit une différence qui est qualifiée de significative par de tests stat
but de la randomisation
équilibrer entre les groupes la répartition des facteurs connus et inconnus pouvant influencer l’évolution naturelle et l’effet du tx
V ou F : la sq de randomisation est établie avant le début de l’étude
V
expliquer le recrutement lors de la randomisation
les participants sont affectés à l’un des groupes (test, contrôle) par une méthode relevant du hasard qui assure que chq participant a une chance égale d’être dans un groupe
randomisation : facteurs connus et inconnus pouvant influencer l’évolution naturelle de l’effet du tx
- attentes du sujet et de l’investigateur
- impact d’être dans une étude clinique
- éléments subjectifs de l’évaluation initiale (diagnostic) et du suivi (critères de jugement)
stratification
strates formées à base des facteurs pronostiques et randomisation effectuée séparément pour chaque participant dans chaque strate
avantage stratification
assure équilibre entre les groupes pour le facteur stratifié
dans quels cas la stratification est pas recommandée (3)
- grande ampleur de l’étude (50+ sujets / groupe)
- RH qui supervise la randomisation sont limitées
- doute à propos du facteur pronostique qui pourrait influencer les résultats de l’étude
ICH E10 : nommer les types de contrôles (5)
- contrôle placébo
- contrôle sans tx
- contrôle dose-rep
- contrôle actif (positif)
- contrôle multiple
ICH E10 : contrôle placébo
- contrôle effet placébo pour l’effet thérapeutique
- contrôle les influences potentielles sur l’évolution naturelle ou apparente de la maladie
- sert à établir différence pour l’efficacité (ou manque de différence)
ICH E10 : contrôle sans tx
- ressemble au gr placébo à l’exception du double-insu
- nécessaire et acceptable (quand double insu est impo ou quand pas de tx efficace)
ICH E10 : contrôle dose-rep
- essai dose-rep
- peut contenir placébo et/ou contrôle actif
- comparaison porte sur les résultats obtenus à la dose finale
ICH E10 : contrôle actif (positif)
- généralement à double insu (pas tjr possible)
- rôle dépend de l’objectif visé (preuve d’efficacité ou comparaison)
type de contrôle où la sensibilité est essentielle
contrôle actif car doit faire la distinction entre les tx efficaces, moins efficace ou inefficace
ICH E10 : contrôle multiple
- on peut utiliser plusieurs doses d’un nouveau tx ou contrôle actif (avec ou sans placébo)
- sert à démontrer la puissance relative
ICH E10 - choix du grp contrôle : 5 facteurs à prendre en compte pour chq types de contrôle
- capacité à minimiser le biais
- considérations pratiques et éthiques propres
- utilité et qualité de l’inférence selon la situation
- modification du devis expérimental ou des autres contrôles pouvant régler le problème
- avantages et désavantages
utilité de la randomisation par blocs balancés
maximise l’efficience statistique en assurant qu’un nbr approximativement égal de participants puisse recevoir chaque tx, la randomisation est effectuée par blocs de taille pré-déterminée
dans quel cas la randomisation par bloc balancés est utile
lors de l’agencement de strates en prévenant un déséquilibre important dans l’allocation des tx
double insu
patient et md ignorent la nature du tx administré
simple insu
seul le patient ignore la nature du tx administré
triple insu
patient, md et évaluateur ignorent la nature du tx admin
double insu : objectifs (3)
- assurer la comparabilité dans la prise en charge et l’évaluation des participants
- éviter les biais associés à la connaissance du ttt correspondant à 1 grp
- préserver l’intégrité de la randomisation
double insu : v ou f : le ttt et le placebo doivent être strictement identiques en apparence, goût et odeur
V
dans quel cas utiliser le double placebo
- si le test et la référence active ne peuvent pas être identiques
- permet de rendre indentique le mode d’administration et la posologie deux deux ttt avec modes d’administration ou présentations différents
V ou F : on peut tjr utiliser le double placébo
F
V ou F : la double-insu peut être applicable mais illusoire
V
double-insu : stratégie pour évaluer biais potentiel
dmd au sujet ou investigateur à quel groupe le patient était assigné
double insu : fonctionnement de la levée de l’insu en situation d’urgence
par mise à disposition d’enveloppes scellées sur le site ou d’un système centralisé
le biais est une ____ ______ conduisant à un résultat erroné
erreur systématique
nommer 5 principaux biais
- de confusion
- de sélection
- de suivi
- d’attrition
- d’évaluation
cmt est introduit le biais de confusion?
par des facteurs de confusion
biais de confusion : facteurs de confusion (4)
- évolution naturelle de la maladie
- effet placebo
- régression à la moyenne
- traitements concomittants
quand est introduit le biais de sélection
lorsque les 2 groupes ne sont pas comparables
biais de sélection : supposition
différences dans les valeurs de base des différents groupes
comment supprimer le biais de confusion
en utilisant un grp contrôle et
par randomisation
raisons pouvant résulter en biais de sélection (5)
- inclure des pts en meilleure santé pour un ttt donné
- perception de l’investigateur sur la capacité de réponse au ttt du sujet
- inclure des pts plus jeunes pour qu’ils puissent bénéficier d’une meilleure qualité de vie pendant plus longtemps que les plus âgés
- tolérance anticipée aux rx adverses
- considérations sociales
comment éviter le biais de suivi/de réalisation
en faisant un essai à double insu
différences induites à l’appartenance d’un grp de ttt (2)
- différences dans la prise en charge
- dans la nature des ttt concomittants reçus
biais d’attrition : définir brièvement
exclusion de certains pts de l’analyse statistique (surtout en PP)
biais d’attrition : comment le contrôler
en faisant l’analyse en intention de traiter (ITT)
en remplaçant les données manquantes par la valeur précédente
biais d’attrition : expliquer ce que le PP
- on inclut uniquement les sujets ayant complétés l’étude ou ceux qui l’ont complété sans écart au protocole
- on exclut tous les sujets qui ont quittés avant la fin
biais d’attrition : conséquences pouvant menées au retrait de certains pts de l’analyse PP (6)
déviation du procotole comme :
1. arrêt du ttt (insuffisance thrp, résultat thrp satisfaisant, mauvaise tolérance, évolution naturelle de maladie)
2. mauvaise observance (négligence ou intolérance au ttt)
3. absence à une ou plusieurs visites
4. prise de ttt interdits
5. données manquantes sur le critère de jugement
6. inclusion d’un pt non éligible
biais d’évaluation : définir brièvement
quand le critère de jugement n’est pas recherché de la même manière que entre les grps de ttt
biais d’évaluation : impact de la levée de l’insu
- induit une différence dans la sensibilité de la mesure au critère de jugement entre les grps
- induit une différence dans la spécificité de la mesure du critère de jugment
biais : conséquence
surestimation ou sous-estimation de l’effet du traitement
