1. Recherche Pharmaceutique Flashcards
nommer les grands moteurs du marché des sciences de la vie
- vieillissement et maladies chroniques
- expansion des marchés émergeants
- préoccupation santé des populations
- réductions des couts de la santé
En quoi le Canada est avantagé pour la recherche clinique?
- qualité de recherche
- environnement propice pour la recherche clinique
d’ou viennent les investissements pour la recherche, gouvernements ou entreprises?
entreprises (gouvernement < 1%)
dépenses courantes de R&D
- recherche fondamentale (13%)
- recherche appliquée (61%)
- autres (27%)
déf recherche fondamentale
travaux qui contribuent à faire avancer la connaissance scientifique SANS application pratique en vue
déf recherche appliquée
- travaux qui contribuent à faire avancer la connaissance scientifique AVEC application pratique en vue
- vise à créer nouveaux produits, améliorer ce qui existent abec des procédés de fabrication/études
nommer les autres dépenses courantes de R&D
-réglementation de produit médicamenteux
- études de bioD
- essais cliniques phase 4
2 provinces qui ont le + de dépenses en R&D
- Qc
- ontario
rôles de la stratégie qc des sciences de la vie (SVTS)
- accroitre investissements en innovation
- développer industrie locale forte
- attirer investissements privés
- intégrer innovation
domaines d’excellence au Qc
- domaines thérapeutiques
- domaines transversaux
- domaines émergents
exemples de domaines thérapeutiques
- oncologie
- cardiologie
- infectiologie
- neuroscience
exemples de domaines transversaux
- médecine personnalisée
- génomique
- recherche clinique précoce*
- thérapie génique et ¢
exemples de domaines émergents
- santé numérique
- performance humaine
SVTS : nommer les pistes de solutions à privilégier
- dével de talents et formation
- accès au data
- soutien au partenariat
- innovation
- financement entreprises
défi du dével de med
très risqué :
- prend 10-15 ans
- coute 1,5 milliards +
quelles sont les phases de développement?
- découverte (target-hit, hit-lead, optimisation lead, pré-clinique) : avant humain
- développement (phase 1-3, soumission)
quels sont les constats majeurs de la FDA face au dével du med?
- ralentissement prononcé
- chance de succès diminuée
- effets secondaires et manque efficacité (impo à prédire avant études cliniques)
V ou F : les biologiques ont des génériques. expliquer pk
F, ce sont des biosimilaires pcq ø molécule identique alors non interchangeable
les couts augmente constamment, expliquer les causes possibles
complexité des études augmentée
- focus sur maladies chroniques/dégénératives
- exigences réglementaires aug
- ajout d’études de pharmacoéconomie
- inflation couts de recherche (main d’oeuvre et matière)
- taux d’usure élevé
- + de biologiques (+ $$)
causes de la diminution de performance
- conception et conduite des études : qualité du protocole & recherche, recrutement patients, qualité de données
- temps des études est compté + maladies sous-catégorisées donc + difficile de trouver patients
expliquer cmt les pharmas, les biotechs et le milieu académique collaborent pour innover
- biotechs virtuelles développent et testent nv drogue jusqu’à PoC pour la vendre + vite
- effectuent + de projets dans les 1re phases cliniques pour avoir + d’acquisitions
qui est responsable pour la majorité du pipeline de R&D?
biotechs, 70%
éléments clé pour réduire les couts et la durée des études
- sélection rapide des composés testés en 1re phase clinique
- stratégies pour faire échouer rapidemement les composés, à faible cout
- conception appropriée pour chaque étude (différents types d’essais de phase 1)
cmt a-t-on changé le développement pour obtenir une PoC + vite?
on teste + de molécules pour établir la PoC durant la phase exploratoire au lieu de le faire en phase 2 pour sauver $$
bénéfices d’obtenir la PoC en phase IIa au lieu d’en phase II
- pdv éthique : moins de patients exposés à un risque potentiel
- plus d’infos importants rapidement avant les phases + couteuse
- économies pour réinvestir en R&D
que veut-on dire par la vallée de la mort du développement du med?
majorité des med passe ø les études :
- de phase I
- PoC
- de phase 2b
3 piliers prédictifs de succès
- présence du med au site d’Action tel qu’attendu par l’act pharmaco
- liaison du med au récepteur tel qu’attendu par le mode d’action
- pharmacologie : réponse liée au mécanisme d’action (liaison et présence au site démontré)
but ultime de la recherche pharmaceutique
trouver la bonne drogue pour le bon patient avec une bonne dose et au bon moment (fct de la médecine spécialisée)
déf pharmaco clinique
étude de la PK et de la PD chez humain
par quoi sont influencés les profils de PK et PD?
- par prop physico-chimiques
- formulation
- voie d’admin
- facteurs intrinsèques/extrin
but des études pré-cliniques
donne infos pour déterminer la dose/poso de la drogue pour avoir une présence suffisante au site d’action (on veut lier PK, PD et l’index th)
3 param PK + importants
- BioD absolue
- CL corporelle totale ***
- volume de distribution
exemples de paramètres PK clés obtenus chez animal
- Tmax
- Cmax
- T1/2 vie
- AUC
impact de Tmax dans la pharmaco clinique
temps + approprié pour évaluer la sécurité du med
impact de T1/2 dans la pharmaco clinique
- intervalle poso
- temps pour atteindre l’équilibre (Tss)
- durée de suivi après admin/arrêt tx
- délai entre les périodes d’études
impact de Cmax, Cmin, AUC dans la pharmaco clinique
- sélection de dose et poso
- paramètres utilisés en PK/PD
l’intensité et la durée de l’action pharmaco dépend de quoi?
- dose
- voie d’admin (input)
- vitesse d’élimination (output)
pourquoi la cinétique de l’effet pharmaco (intensité et durée) est importante à caractériser?
elle sert à justifier intervalle poso (1/2 vie poso) choisi dans les études cliniques d’efficacité
V ou F : l’effet pharmaco peut durer malgré l’arrêt de la prise
V, car le med peut rester au niveau tissulaire
l’effet dépend de quels aspects?
- physio (débit sanguin)
- physicochi (logP, pKa, fu)
- prop de la drogue (interaction med-recepteur, mécanisme d’action direct ou indirect)
relation entre l’effet mesuré et la [drogue] au site d’action
proportionnelle, mais [ ] pas quantifiable donc on mesure [ ] plasmatiques
le début d’action pharmaco dépend de quoi?
vitesse de l’équilibre de distribution entre [ ] plasma et tissulaires
expliquer la relation dose-réponse
- med agissent sur des cibles dont la stimulation/blocage entraine des rx biochimiques à l’origine d’un effet th/indésirable
- intensité souvent prop à la qt de med au site d’action
expliquer la courbe sigmoide de dose-rep
qt de med augmente, l’intensité augmente lentement au début puis de façon linéaire (20-80% du max), puis de nouveau lentement pour atteindre le max
que doit faire le med pour engendrer un effet détectable?
- atteindre le site d’action
- être en qt suffisante pour interagir avec récepteur ou enz cible
de quoi dépend la réponse du med?
- facteurs PK (bioD, CL) qui influencent la relation entre la dose admin et le niveau de [ ] plasma
- facteurs PD (efficacité, puissance) qui influencent les [ ] plasma et l’intensité ou la probabilité de survenue des effets
que sont des facteurs PK et nommer les
- facteurs qui conditionnent les niveaux de [ ] atteintes après admin unique ou répétée
- bioD : fraction de dose admin qui atteint la circulation
- V de distrib : espace ds lequel se répartit le med
- CL tot : possibilité d’élimination du med
qu’est-ce qui est à la base de la relation [ ]-effet?
interaction ligand-récepteur
hypothèses concernant l’interaction ligand-récepteur
- se fixe de façon rév au récepteur
- intensité de l’effet est prop au nbr de récepteurs occupés
- effet max quand tous récepteurs sont occupés
V ou F : interaction ligand-récepteur suit la loi d’action de masse
V
courbe décrivant la relation entre effet et [med] libre
hyperbole
à quoi sert la courbe dose-effet?
déterminer la poso pour avoir l’effet désiré et estimer index thérapeutique
à quoi sert l’index thérapeutique?
déterminer efficacité et sécurité d’un med
V ou F : une aug d’un med avec un index th étroit a pas d’impact sur la tox
F, index étroit = + de risques de tox
param PD qui caractérisent la relation entre la [ ] plasma et l’effet induit in vivo
- puissance : selon ED50/EC50 (+ faible = + puissant)
- efficacité max (meilleure rép réalisable)
- pente (chgmt rép selon dose unitaire)
V ou F : un med + puissant signifie une meilleure efficacité
F
déf BM
caractéristique mesurée de façon objective comme indicateur de processus (normal, patho ou thérapeutique)
V ou F : BM aug taux de succès du dével de med et accélère la bioD et l’approbation de nv tx
V
paramètres qu’on obtient avec la courbe dose-rép
- lien PK/PD
- la dérive des param PK/PD
- effet (direct, effet direct, effet indirect)
- relation [ ]/effet
effet direct de la courbe dose rép
- relation entre présence de la drogue et effet
- via effet de cpt
effet indirect de la courbe dose rép
mécanistique : inhibition, tolérance, métabolite
que souhaite le pharmacologue? pourquoi?
- relation directe et linéaire entre l’admin d’une dose et l’effet observé
- ajustements + prévisibles
- suivi de l’effet est + attendu
- plus simple de suivre la rép chez le patient
qu’est-ce que l’hystérèse antihoraire?
lorsque les points d’une courbe forme une boucle en retournant vers l’arrière
l’hystérèse antihoraire est causé par quoi?
- effets biochi indirects
- vitesses définies d’installation et de récup de l’effet onset/offset
- distrib tissulaire + lente (effet de cpt)
différence entre l’hystérèse antihoraire et horaire ?
le sens des flèches (boucle est la mm mais flèche du sens horaire ou antihoraire selon l’hystérèse)
l’hystérèse horaire est causé par quoi?
- tolérance (surtout chez drogues fortes)
- tachyphylaxie
- désensibilisation
- down regulation
- rétroaction inhibitrice
petit nbr de participants, Phase I/IIa ou II/III?
I/IIa
lequel est + long, Phase I/IIa ou II/III?
II/III
lequel est + $$$, Phase I/IIa ou II/III?
II/III
bcp d’échantillons, Phase I/IIa ou II/III?
I/IIa
logistique critique des échantillons, Phase I/IIa ou II/III?
I/IIa
logistique critique du suivi de l’étude, Phase I/IIa ou II/III?
II/III
focus sur proof of presence, PoC, PoM, Phase I/IIa ou II/III?
I/IIa
patient en milieu hospit ou patients externes suivis en cliniques, Phase I/IIa ou II/III?
II/III
déf phase 1 (Ia et Ib)
tolérabilité ou PK comme param principal, independemment de la pop étudiée et des paramètres secondaires
types d’études en phase 1
- innocuité et tolérabilité
- interaction entre drogues et l’effet de nourriture
- PK chez patient avec problèmes hépatiques et rénaux
déf phase IIa
études exploratoires ayant efficacité clinique, PD ou act bio comme param d’éval principal
types d’études en phase IIa
- PoC, efficacité et mécanisme
- études mécanistiques
- exploration de l’intervalle de dose
déf phase IIb
étude de détermination de l’intervalle de doses chez les patients et l’efficacité est la param d’éval principal
types d’études en phase IIb
- étude de recherche de la dose définie
- étude d’extension de la phase IIa
principales études de phase 1
- 1re études chez humain (single et multiple ascending doses)
- études de sécurité (interactions med, QTc, insuff rénale/hépatique)
- études de bioD (nourriture, pop)
qu’implique la 1re étude chez l’humain?
admin de doses croissantes (études randomisées, sous controle placebo)
cmt est déterminée la dose de départ?
par les études pré-cliniques vs effets sec rapportés (phase Ia dose unique croissante et Ib doses multiples croissantes)
objectif principal de la 1re étude chez l’humain
sécurité/tolérabilité
objectifs secondaire de la 1re étude chez l’humain
- identifier MTD
- PK général, variabilité, proportionalité
- param à l’état d’équilibre
- 1re param d’élimination
cmt mesurer l’influence de la nourriture?
par des études de bioD (randonmisée, dose unique partout pour comparer les diff situations)
objectif des études de bioD
évaluer et comparer les param PK dans diff situations (ex : Cmax, Tmax, SSC, Vd) et permet d’ajuster la poso
but des études sur les interactions med
évaluer le potentiel d’interactions de la drogue en tant qu’agent inducteur/inhibiteur et comme substrat/enzyms
cmt se fait le calcul de la dose de med pour les gens en insuff rénale?
calcul de Clcr
en quoi consiste les études pour les insuffisance rénales?
étude randomisée avec dose unique chez sujet sain et patients avec différents degrés d’insuffisance
infos recherchées dans les études pour les insuffisance rénales?
- effet de l’insuffisance sur la CL du med
- ajustement de dose/poso
- effet de l’hémodialyse sur la presence de drogue et sur élimination de la drogue en cas de surdosage
en quoi consiste les études pour les insuffisance hépatique?
étude randomisée avec dose unique chez sujet sain et patients avec différents degrés d’insuffisance
infos recherchées dans les études pour les insuffisance hépatique?
- effet insuffisance sur la PK
- ajustement de dose/poso
en quoi consiste le test ADME-mass balance?
mesurer [ ] de la drogue marquée radioactive et ses métabolites pour voir qt de radioact dans le plasma, urine et fèces
objectif du test ADME-mass balance
comprendre les mécanisme de clairance de la drogue et des métabolites chez l’humain
infos recherchées dans test ADME-mass balance
- mécanisme principal d’élimination et d’excrétion
- prop de la drogue convertie en métabolites
test ADME-mass balance : que signifie des métabolites ç >10%, 1<10%, <1% de la radioact totale?
- > 10% : métabolite majeur
- 1<10% : métabolite mineur
- <1% : trace
objectif études QT
identifier les drogues qui prolongent intervalle QT et qui dmd une étude + approfondie du monitoring de l’ECG
déf PoC
existence d’une relation dose-rép pour un med est perçu comme l’évidence meme d’un bénéfice clinique potentiel découlant du tx
