études FIH (SAD) (2) Flashcards
objectifs primaires des études FIH
sécurité et tolérabilité chez humains
paramètres recherchés pour supporter les objectifs primaires
- DMT
- effets indésirables et doses limitantes
- confirmer toxicité
objectifs secondaires des études FIH
décrire la PK/PD chez humains
paramètres recherchés pour supporter les objectifs secondaires
- [ ] plasma
- BM PK
- caractériser effets chez humains
V ou F : il y a des lignes directrices qui portent strictement sur les études SAD/MAD
F
décrire les études faites en chassé-croisé
- les sujets reçoivent tous les tx (A et B) mais à des périodes différentes (1 et 2)
ex : - 1/2 reçoit tx A dans la période 1 et tx B dans la période 2
- autre 1/2 reçoit tx B dans la période 1 et tx A dans la période 2
V ou F : dans un design chassé croisé, les sujets sont assignés à une sq de façon aléatoire
V
principe du design en // randomisé
- sujets différents reçoivent chaque tx
- ex : 1/2 reçoit tx A et l’autre 1/2 reçoit tx B
- pas de séquences ni de périodes
- tous les sujets reçoivent soit A ou B
- ordre aléatoire
principe du design en // séquentielle
- sujets différents reçoivent chaque tx
- tx administrés dans un ordre particulier
- tx administrés à des moments différents
différence entre designs // randomisé et séquentielle
- randomisé : ordre aléatoire au lieu et début des tx en même temps
- séquentielle : ordre spécifique et admin à des moments différents
design chassé-croisé, séquentielle
2 groupes de sujets reçoivent plusieurs doses uniques
avantages du chassé-croisé
chaque sujet agit comme son propre contrôle
limite du chassé-croisé
- prend + de temps et + de sang
- doit avoir période de washout
avantage du design //
prend moins de temps
limite du design //
- variabilité inter-sujet peut influencer comparaison
- faut + de sujets pour avoir des comparaisons significatives
produits appropriés pour le devis chassé-croisé
produits à courtes 1/2 vie
produits à éviter pour le devis chassé-croisé
- longue 1/2 vie d’élimination
- tox retardée
- produit qui peut causer de la sensibilisation
- produit qui peut produire une tolérance
produits appropriés pour le devis //
produits à longue 1/2 vie
produits à éviter pour le devis //
- produits associés à bcp de variabilité inter-individuelle
- produit dont l’effet peut varier avec le temps
avantages d’administrer des doses croissantes au mêmes sujets
- chaque sujet est son témoin
- meilleure prédiction de la tox individuelle pour la prochaine dose
- évaluation de la relation PK/PD vs dose plus forte
désavantages d’administrer des doses croissantes au mêmes sujets
- risque de tox cumulative
- moins de sujets dans l’étude
- MTD moins fiable
- facile de perdre des sujets et avoir des cohortes inégales
nommer les facteurs intrinsèques qui jouent sur la réponse à un med
- démographie
- maladie
- génétique
nommer les facteurs extrinsèques qui jouent sur la réponse à un med
- environnement
- nourriture
- med
dose FIH est choisie selon …
les données précliniques (NOAEL et MABEL)
méthodes utilisées pour prédire la PK chez les humains
allométriques
marge de sécurité de la 1re dose
10x
de quoi dépend l’augmentation de la dose à chaque cohorte
forme de la courbe dose-rep
utilité du gr placébo
- avoir un point de comparaison
- voir si les effets sont associés aux procédures de l’étude ou au tx actif
- minimiser les biais dans le rapport des effets secondaires
pourquoi randomiser?
pour éviter les biais humains
V ou F : il existe pas de règle sur la taille de l’échantillon
V
V ou F : la taille d’échantillon permet de détecter les effets rares
F, faut au moins 30 sujets pour détecter un effet survenant à >10% dans la pop
pourquoi inclure les sujets sains
- meilleure capacité de récupération si effets secondaires
- meilleure évaluation de l’innocuité et la tolérance aux produits sans l’influence de maladie ou d’autres med
- plus facile à recruter
- on cherche pas d’effet thérapeutique
dans quel cas on inclus des patients au lieu de volontaires sains
études de med cytotoxiques (cancer)
ce qu’on considère comme un sujet sain
individus qui n’a pas de maladie grave pertinente pour l’étude proposée
cmt établir que les sujets sont sains et normaux
- histoire médicale
- exam physique
- signes vitaux
- tests de lab
- vérification de la fct hépatique et rénale
nommer des critères d’inclusion
- âgé de 18-45/55 ans
- IMC entre 18 et 25 (personnes obèses ont PK différentes)
- non-fumeurs
nommer des critères d’exclusion
- maladies CV, respiratoires, endocrine, immuno, dermato, neurologique, psychiatrique
- pathologies digestives
- signes vitaux anormaux
- ECG anormal
- dysfct hématologique
- immunosuppression
- obésité
- toxicomanie
ecq on inclut le femmes dans les études cliniques
oui, mais plus tard
condition pour l’inclusion des femmes dans l’étude
pas enceintes
types de tests de grossesse
- screening (test sanguin)
- urinaire au check-in
formes de contraception acceptables pour que les femmes puissent participer aux études
- stérilité : ménopause, ligature
- oraux, stérilet, double barrière
V ou F : si un homme participe aux études, il faut éviter la grossesse chez son partenaire
V
différences entre hommes et femmes qui influencent les effets indésirables ou la PK
- masse muscu et masse corporelle totale
- proportion des ¢ adipeuses
- cycle menstruel et métabolisme
- CL rénale
- CL hépatique (F < H)
- production d’AC (F > H)
cmt les différences PK/PD entre les hommes et femmes se traduisent
- différences entre les paramètres principaux
- différences dans la variabilité inter-sujet
différences reliées à l’ethnicité
- expression enzymatique
- effet pharmaco
- différences de taille qui mènent à des différents volumes de distribution
mesures prises pour rencontrer les objectifs primaires
- effets secondaires
- signes vitaux
- tests de lab
- exam médical
tests de lab utilisés pour rencontrer les objectifs primaires
- sérologie
- biochimie
- hématologie
au jour 1 (jour de dosage), on évalue …
signes vitaux
V ou F : les effets secondaires sont monitorés tout au long des études
V
mesures prises à la fin de l’étude
- signes vitaux
- effets sec
- tests de lab
- ECG
- exam physique
exemples d’effets secondaires imprévisibles
- rx d’hypersensiblité
- rx anaphylactique
cmt sont recueillis les effets sec
de façon spontanée ou en posant des questions ouvertes
échelles pour décrire les effets secondaires
- NIH
- FDA
- CTCAE
CTCAE
échelle classifiant les effets secondaires par organes ou systèmes et sévérité
rôle du comité d’éthique
assurer le bien-être et la sécurité des participants
démarches effectuées durant la période de screening
- jours -30 à -2
- on tente de recruter des participants
- on vérifie leur admissibilité
- exam médical partiel
- histoire médicale et médicamenteuse
- données démographiques
- tests de lab
- ECQ
- test de grossesse pour femmes
tests effectués à l’arrivée des participants (jour -1)
- test de lab baseline
- test urinaire pour drogue
- test grossesse pour femmes
- état général inchangé depuis screening
- vérification que critères d’inclusion tjr remplies
démarches effectuées à la pré-dose (jour 1, -30 à -15 min)
- randomisation
- signes vitaux
- vider la vessie
- prise de sang (blanc)
déroulement du jour 1, temps 0 (dosage)
- med oral doit être avalé
- pour med PO, volume d’eau est contrôlé (150-250 mL)
- vérification de la main, bouche, manche (PO)
- vérification de la seringue si injectable (s’assurer que vide)
- dose prise sous surveillance
buts des séjours en clinique
- mieux monitorer les effets secondaires potentiels
- éliminer les facteurs confondants qui pourraient être associés à l’environnement
- faciliter la collecte de données (surtout si faut plusieurs prises de sang)
dans la clinique : repas standardisés et sujets limités à leurs activités
nourriture et dosage lors des séjours en clinique
- sujets souvent à jeun pdt dosage
- pas de nourriture 10h avant et 4h après
- pas d’eau 2h avant et 2h après dosage
repas lors des séjours en clinique
- contenu standardisé
- attention au allergies alimentaires
- attention aux régimes spéciaux
séjour en clinique : prises de sang
- pour tests de lab et pour la PK
- nbr et volume contrôlés
- heure et date de chaque prise notées
séjour en clinique : collecte d’urine
- pour monitorer les effets sur les reins
- quantifier et identifier les protéines urinaires
- marqueurs rénaux : KIM-1, NGAL
séjour en clinique : collecte de selles
- important si med non absorbé
- important si mode d’action/marqueur PD est au niveau fécal
- peut être utilisé pour la PK
restrictions des sujets participants aux études
- peut pas participer à d’autres études cliniques en même temps
- peut pas faire des dons de sang
- éviter la prise de med avant et pdt étude
produits interdits aux sujets pdt l’étude
- xanthines (café, thé, chocolat)
- jus de pamplemousse (inhibiteur de CYP 3A4 et pgp)
- tabac
types de règles à établir pour les études
- définir les règles pour l’arrêt
- pour définir quand augmenter la dose ou progresser d’une portion de l’étude à une autre
quand augmenter la dose
- si la dose max du protocole n’est pas atteinte
- pas eu de toxicité inacceptable
- effet max PD pas atteint
règles par rapport à l’arrêt
- 3+3
- safety grading scale (NIH, FDA, CP-1)
- spécifique au med étudié
principe de la règle d’arrêt 3+3
- 3 sujets reçoivent le med
- si 0 effet intolérable, au augmente la dose; si 1 effet intolérable, on répète dose chez 3 nv sujets; si 2-3 effets intolérables, on arrête admin
règles pour augmentation ou arrêt : tox admissible dépend de quoi
- nature de l’effet secondaire
- intensité
- réversibilité
- incidence
- actif ou placébo
- bénéfices thérapeutiques éventuels
V ou F : si un marqueur PD est déja identifié comme étant un bon marqueur pour la rép thérapeutique, on peut en tenir compte pour les décisions d’arrêt/augmentation
V
désavantage de la méthode 3+3
petit nbr de sujets : décisions basées sur ce groupe peuvent être risquées ou MTD peut être mal estimée
règles pour augmentation ou arrêt : critères si une cohorte reçoit toutes les doses (dequoi dépend l’arrêt)
l’arrêt dépend de la sévérité (grade du EI)
règles pour augmentation ou arrêt : expliquer ce que la règle du gros bon sens
- règle non écrite
- demande le jugement scientifique et clinique
- ne jamais exposer un sujet à un risque irraisonnable
si on note des EI qui ne recontrent pas les critères d’arrêt, mais qui pourraient déclencher un prob, que peut-on faire (4)
- suspendre le recrutement pour prendre plus de temps pour évaluer la toxicité
- étudier plus de sujets à la dose où ces effets ont été observés
- augmenter les doses moins rapidement
- exclure les sujets qui pourraient être plus à risque
échantillons sanguins pour la pk : temps de prélèvement
à Tmax
modèle utilisé pour vérifier si le med a une cinétique linéaire (PK/PD)
power model
power model : que signifie une pente = 1
PK est dose-proportionnelle
paramètres qu’on peut calculer si on récupère le med dans l’urine
- qt excrétées inchangées sur chaque intervalle
- qt excrétée totale
- CL rénale
V ou F : pour les signes vitaux, il faut définir au préalable les valeurs considérées normales
V
analyse et interprétation des données : cmt est mesurée la FC
- en prenant le pouls
- ECG
utilité de mesurer la température des sujets
si elle n’est pas normale, elle peut indiquer la présence d’un phénomène clinique (ex infection)
limite de la méthode ANOVA
souvent pas assez de données pour avoir des résultats qui sont statistiquement significatifs (mais on peut quand même voir des tendances)
cas spéciaux : produits biologiques
Fait par des micro-organismes vivant au lieu de via des processus chimiques et qui exercent un effet sur le système immunitaire
ce que le cas de TGN-1412 a changé
- nouvelles lignes directrices pour calculer la dose FIH des biologiques
- dosage avec des sujets sentinels
- espacement de l’adminsitration du méd aux sujets
- pour les produits IV : favoriser une infusion lente avec une évaluation fréquente pendant l’infusion (au lieu d’un bolus rapide)
devis expérimental avec des produits bio
- //, séquentiel avec sentinels au début de chq cohorte
- 6 sujets tx + 2 sujets placébo par tx
cas spéciaux : ressources en cas d’effets secondaires sévères
- prévoir à l’avance le tx
- avoir les antidotes sous la main
- personnel médical approprié sur le site
- à proximité d’une unité de soins intensif (assurer la dispo des lits)
études qui se font sans devis de doses uniques croissantes (4)
- phase 0 (microdose pour mesurer la PK)
- étude de l’effet du repas du PK
- interactions médicamenteuses
- études QTc
populations spéciales dans lesquelles on évite les études de doses uniques croissantes
- patients en IR ou IH
- gériatrie
- pédiatrie
