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3011 > études FIH (SAD) (2) > Flashcards

études FIH (SAD) (2) Flashcards

1
Q

objectifs primaires des études FIH

A

sécurité et tolérabilité chez humains

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2
Q

paramètres recherchés pour supporter les objectifs primaires

A
  • DMT
  • effets indésirables et doses limitantes
  • confirmer toxicité
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Q

objectifs secondaires des études FIH

A

décrire la PK/PD chez humains

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4
Q

paramètres recherchés pour supporter les objectifs secondaires

A
  • [ ] plasma
  • BM PK
  • caractériser effets chez humains
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Q

V ou F : il y a des lignes directrices qui portent strictement sur les études SAD/MAD

A

F

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6
Q

décrire les études faites en chassé-croisé

A
  • les sujets reçoivent tous les tx (A et B) mais à des périodes différentes (1 et 2)
    ex :
  • 1/2 reçoit tx A dans la période 1 et tx B dans la période 2
  • autre 1/2 reçoit tx B dans la période 1 et tx A dans la période 2
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7
Q

V ou F : dans un design chassé croisé, les sujets sont assignés à une sq de façon aléatoire

A

V

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8
Q

principe du design en // randomisé

A
  • sujets différents reçoivent chaque tx
  • ex : 1/2 reçoit tx A et l’autre 1/2 reçoit tx B
  • pas de séquences ni de périodes
  • tous les sujets reçoivent soit A ou B
  • ordre aléatoire
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9
Q

principe du design en // séquentielle

A
  • sujets différents reçoivent chaque tx
  • tx administrés dans un ordre particulier
  • tx administrés à des moments différents
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10
Q

différence entre designs // randomisé et séquentielle

A
  • randomisé : ordre aléatoire au lieu et début des tx en même temps
  • séquentielle : ordre spécifique et admin à des moments différents
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11
Q

design chassé-croisé, séquentielle

A

2 groupes de sujets reçoivent plusieurs doses uniques

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12
Q

avantages du chassé-croisé

A

chaque sujet agit comme son propre contrôle

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13
Q

limite du chassé-croisé

A
  • prend + de temps et + de sang
  • doit avoir période de washout
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14
Q

avantage du design //

A

prend moins de temps

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15
Q

limite du design //

A
  • variabilité inter-sujet peut influencer comparaison
  • faut + de sujets pour avoir des comparaisons significatives
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16
Q

produits appropriés pour le devis chassé-croisé

A

produits à courtes 1/2 vie

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17
Q

produits à éviter pour le devis chassé-croisé

A
  • longue 1/2 vie d’élimination
  • tox retardée
  • produit qui peut causer de la sensibilisation
  • produit qui peut produire une tolérance
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18
Q

produits appropriés pour le devis //

A

produits à longue 1/2 vie

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19
Q

produits à éviter pour le devis //

A
  • produits associés à bcp de variabilité inter-individuelle
  • produit dont l’effet peut varier avec le temps
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20
Q

avantages d’administrer des doses croissantes au mêmes sujets

A
  • chaque sujet est son témoin
  • meilleure prédiction de la tox individuelle pour la prochaine dose
  • évaluation de la relation PK/PD vs dose plus forte
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21
Q

désavantages d’administrer des doses croissantes au mêmes sujets

A
  • risque de tox cumulative
  • moins de sujets dans l’étude
  • MTD moins fiable
    • facile de perdre des sujets et avoir des cohortes inégales
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22
Q

nommer les facteurs intrinsèques qui jouent sur la réponse à un med

A
  • démographie
  • maladie
  • génétique
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23
Q

nommer les facteurs extrinsèques qui jouent sur la réponse à un med

A
  • environnement
  • nourriture
  • med
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24
Q

dose FIH est choisie selon …

A

les données précliniques (NOAEL et MABEL)

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25
Q

méthodes utilisées pour prédire la PK chez les humains

A

allométriques

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26
Q

marge de sécurité de la 1re dose

A

10x

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27
Q

de quoi dépend l’augmentation de la dose à chaque cohorte

A

forme de la courbe dose-rep

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28
Q

utilité du gr placébo

A
  • avoir un point de comparaison
  • voir si les effets sont associés aux procédures de l’étude ou au tx actif
  • minimiser les biais dans le rapport des effets secondaires
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29
Q

pourquoi randomiser?

A

pour éviter les biais humains

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30
Q

V ou F : il existe pas de règle sur la taille de l’échantillon

A

V

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31
Q

V ou F : la taille d’échantillon permet de détecter les effets rares

A

F, faut au moins 30 sujets pour détecter un effet survenant à >10% dans la pop

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32
Q

pourquoi inclure les sujets sains

A
  • meilleure capacité de récupération si effets secondaires
  • meilleure évaluation de l’innocuité et la tolérance aux produits sans l’influence de maladie ou d’autres med
  • plus facile à recruter
  • on cherche pas d’effet thérapeutique
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33
Q

dans quel cas on inclus des patients au lieu de volontaires sains

A

études de med cytotoxiques (cancer)

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34
Q

ce qu’on considère comme un sujet sain

A

individus qui n’a pas de maladie grave pertinente pour l’étude proposée

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35
Q

cmt établir que les sujets sont sains et normaux

A
  • histoire médicale
  • exam physique
  • signes vitaux
  • tests de lab
  • vérification de la fct hépatique et rénale
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36
Q

nommer des critères d’inclusion

A
  • âgé de 18-45/55 ans
  • IMC entre 18 et 25 (personnes obèses ont PK différentes)
  • non-fumeurs
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37
Q

nommer des critères d’exclusion

A
  • maladies CV, respiratoires, endocrine, immuno, dermato, neurologique, psychiatrique
  • pathologies digestives
  • signes vitaux anormaux
  • ECG anormal
  • dysfct hématologique
  • immunosuppression
  • obésité
  • toxicomanie
38
Q

ecq on inclut le femmes dans les études cliniques

A

oui, mais plus tard

39
Q

condition pour l’inclusion des femmes dans l’étude

A

pas enceintes

40
Q

types de tests de grossesse

A
  • screening (test sanguin)
  • urinaire au check-in
41
Q

formes de contraception acceptables pour que les femmes puissent participer aux études

A
  • stérilité : ménopause, ligature
  • oraux, stérilet, double barrière
42
Q

V ou F : si un homme participe aux études, il faut éviter la grossesse chez son partenaire

A

V

43
Q

différences entre hommes et femmes qui influencent les effets indésirables ou la PK

A
  • masse muscu et masse corporelle totale
  • proportion des ¢ adipeuses
  • cycle menstruel et métabolisme
  • CL rénale
  • CL hépatique (F < H)
  • production d’AC (F > H)
44
Q

cmt les différences PK/PD entre les hommes et femmes se traduisent

A
  • différences entre les paramètres principaux
  • différences dans la variabilité inter-sujet
45
Q

différences reliées à l’ethnicité

A
  • expression enzymatique
  • effet pharmaco
  • différences de taille qui mènent à des différents volumes de distribution
46
Q

mesures prises pour rencontrer les objectifs primaires

A
  • effets secondaires
  • signes vitaux
  • tests de lab
  • exam médical
47
Q

tests de lab utilisés pour rencontrer les objectifs primaires

A
  • sérologie
  • biochimie
  • hématologie
48
Q

au jour 1 (jour de dosage), on évalue …

A

signes vitaux

49
Q

V ou F : les effets secondaires sont monitorés tout au long des études

A

V

50
Q

mesures prises à la fin de l’étude

A
  • signes vitaux
  • effets sec
  • tests de lab
  • ECG
  • exam physique
51
Q

exemples d’effets secondaires imprévisibles

A
  • rx d’hypersensiblité
  • rx anaphylactique
52
Q

cmt sont recueillis les effets sec

A

de façon spontanée ou en posant des questions ouvertes

53
Q

échelles pour décrire les effets secondaires

A
  • NIH
  • FDA
  • CTCAE
54
Q

CTCAE

A

échelle classifiant les effets secondaires par organes ou systèmes et sévérité

55
Q

rôle du comité d’éthique

A

assurer le bien-être et la sécurité des participants

56
Q

démarches effectuées durant la période de screening

A
  • jours -30 à -2
  • on tente de recruter des participants
  • on vérifie leur admissibilité
  • exam médical partiel
  • histoire médicale et médicamenteuse
  • données démographiques
  • tests de lab
  • ECQ
  • test de grossesse pour femmes
57
Q

tests effectués à l’arrivée des participants (jour -1)

A
  • test de lab baseline
  • test urinaire pour drogue
  • test grossesse pour femmes
  • état général inchangé depuis screening
  • vérification que critères d’inclusion tjr remplies
58
Q

démarches effectuées à la pré-dose (jour 1, -30 à -15 min)

A
  • randomisation
  • signes vitaux
  • vider la vessie
  • prise de sang (blanc)
59
Q

déroulement du jour 1, temps 0 (dosage)

A
  • med oral doit être avalé
  • pour med PO, volume d’eau est contrôlé (150-250 mL)
  • vérification de la main, bouche, manche (PO)
  • vérification de la seringue si injectable (s’assurer que vide)
  • dose prise sous surveillance
60
Q

buts des séjours en clinique

A
  • mieux monitorer les effets secondaires potentiels
  • éliminer les facteurs confondants qui pourraient être associés à l’environnement
  • faciliter la collecte de données (surtout si faut plusieurs prises de sang)
    dans la clinique : repas standardisés et sujets limités à leurs activités
61
Q

nourriture et dosage lors des séjours en clinique

A
  • sujets souvent à jeun pdt dosage
  • pas de nourriture 10h avant et 4h après
  • pas d’eau 2h avant et 2h après dosage
62
Q

repas lors des séjours en clinique

A
  • contenu standardisé
  • attention au allergies alimentaires
  • attention aux régimes spéciaux
63
Q

séjour en clinique : prises de sang

A
  • pour tests de lab et pour la PK
  • nbr et volume contrôlés
  • heure et date de chaque prise notées
64
Q

séjour en clinique : collecte d’urine

A
  • pour monitorer les effets sur les reins
  • quantifier et identifier les protéines urinaires
  • marqueurs rénaux : KIM-1, NGAL
65
Q

séjour en clinique : collecte de selles

A
  • important si med non absorbé
  • important si mode d’action/marqueur PD est au niveau fécal
  • peut être utilisé pour la PK
66
Q

restrictions des sujets participants aux études

A
  • peut pas participer à d’autres études cliniques en même temps
  • peut pas faire des dons de sang
  • éviter la prise de med avant et pdt étude
67
Q

produits interdits aux sujets pdt l’étude

A
  • xanthines (café, thé, chocolat)
  • jus de pamplemousse (inhibiteur de CYP 3A4 et pgp)
  • tabac
68
Q

types de règles à établir pour les études

A
  • définir les règles pour l’arrêt
  • pour définir quand augmenter la dose ou progresser d’une portion de l’étude à une autre
69
Q

quand augmenter la dose

A
  • si la dose max du protocole n’est pas atteinte
  • pas eu de toxicité inacceptable
  • effet max PD pas atteint
70
Q

règles par rapport à l’arrêt

A
  • 3+3
  • safety grading scale (NIH, FDA, CP-1)
  • spécifique au med étudié
71
Q

principe de la règle d’arrêt 3+3

A
  1. 3 sujets reçoivent le med
  2. si 0 effet intolérable, au augmente la dose; si 1 effet intolérable, on répète dose chez 3 nv sujets; si 2-3 effets intolérables, on arrête admin
72
Q

règles pour augmentation ou arrêt : tox admissible dépend de quoi

A
  • nature de l’effet secondaire
  • intensité
  • réversibilité
  • incidence
  • actif ou placébo
  • bénéfices thérapeutiques éventuels
73
Q

V ou F : si un marqueur PD est déja identifié comme étant un bon marqueur pour la rép thérapeutique, on peut en tenir compte pour les décisions d’arrêt/augmentation

A

V

74
Q

désavantage de la méthode 3+3

A

petit nbr de sujets : décisions basées sur ce groupe peuvent être risquées ou MTD peut être mal estimée

75
Q

règles pour augmentation ou arrêt : critères si une cohorte reçoit toutes les doses (dequoi dépend l’arrêt)

A

l’arrêt dépend de la sévérité (grade du EI)

76
Q

règles pour augmentation ou arrêt : expliquer ce que la règle du gros bon sens

A
  • règle non écrite
  • demande le jugement scientifique et clinique
  • ne jamais exposer un sujet à un risque irraisonnable
77
Q

si on note des EI qui ne recontrent pas les critères d’arrêt, mais qui pourraient déclencher un prob, que peut-on faire (4)

A
  1. suspendre le recrutement pour prendre plus de temps pour évaluer la toxicité
  2. étudier plus de sujets à la dose où ces effets ont été observés
  3. augmenter les doses moins rapidement
  4. exclure les sujets qui pourraient être plus à risque
78
Q

échantillons sanguins pour la pk : temps de prélèvement

A

à Tmax

79
Q

modèle utilisé pour vérifier si le med a une cinétique linéaire (PK/PD)

A

power model

80
Q

power model : que signifie une pente = 1

A

PK est dose-proportionnelle

81
Q

paramètres qu’on peut calculer si on récupère le med dans l’urine

A
  • qt excrétées inchangées sur chaque intervalle
  • qt excrétée totale
  • CL rénale
82
Q

V ou F : pour les signes vitaux, il faut définir au préalable les valeurs considérées normales

A

V

83
Q

analyse et interprétation des données : cmt est mesurée la FC

A
  • en prenant le pouls
  • ECG
84
Q

utilité de mesurer la température des sujets

A

si elle n’est pas normale, elle peut indiquer la présence d’un phénomène clinique (ex infection)

85
Q

limite de la méthode ANOVA

A

souvent pas assez de données pour avoir des résultats qui sont statistiquement significatifs (mais on peut quand même voir des tendances)

86
Q

cas spéciaux : produits biologiques

A

Fait par des micro-organismes vivant au lieu de via des processus chimiques et qui exercent un effet sur le système immunitaire

87
Q

ce que le cas de TGN-1412 a changé

A
  1. nouvelles lignes directrices pour calculer la dose FIH des biologiques
  2. dosage avec des sujets sentinels
  3. espacement de l’adminsitration du méd aux sujets
  4. pour les produits IV : favoriser une infusion lente avec une évaluation fréquente pendant l’infusion (au lieu d’un bolus rapide)
88
Q

devis expérimental avec des produits bio

A
  • //, séquentiel avec sentinels au début de chq cohorte
  • 6 sujets tx + 2 sujets placébo par tx
89
Q

cas spéciaux : ressources en cas d’effets secondaires sévères

A
  1. prévoir à l’avance le tx
  2. avoir les antidotes sous la main
  3. personnel médical approprié sur le site
  4. à proximité d’une unité de soins intensif (assurer la dispo des lits)
90
Q

études qui se font sans devis de doses uniques croissantes (4)

A
  1. phase 0 (microdose pour mesurer la PK)
  2. étude de l’effet du repas du PK
  3. interactions médicamenteuses
  4. études QTc
91
Q

populations spéciales dans lesquelles on évite les études de doses uniques croissantes

A
  • patients en IR ou IH
  • gériatrie
  • pédiatrie

3011 (20 decks)

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