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3011 > 2. optimisation et utilisation stratégique > Flashcards

2. optimisation et utilisation stratégique Flashcards

1
Q

objectif du processus de découverte

A

garantir qu’un med est aussi sûr et efficace que possible pour son utilisation indiquée chez l’homme avant sa mise en marché

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2
Q

qu’exigent les autorités de réglementation?

A

études in vitro, non cliniques et cliniques réussis

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3
Q

V ou F : dével d’un med peut être interrompu à tout moment s’il a été démontré que le med est ni sûr ni efficace pour l’indication proposée chez l’homme

A

V

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4
Q

jusqu’à cmb de temps peut durer la phase de découverte de med?

A

6 ans

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5
Q

quelle techniques utilisent les scientifiques pour la découverte de med?

A

criblage à haut débit pour identifier rapidement les AC, gènes ou composés actifs qui modifients une voie biomoléculaire

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6
Q

la phase de test préclinique commence quand?

A

lorsque le med candidat (1 ou plusieurs) a été identifié

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7
Q

en quoi consiste la phase de test préclinique?

A

comprendre le fonctionnement du med et déterminer le profil d’innocuité en vue de tests chez l’humain (études sur animaux, in vitro et in vivo)

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8
Q

qu’impliquent les études cliniques?

A
  • mainly les meds pour traiter une maladie spécifique
  • parfois produits médicaux (dispositifs)
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9
Q

que sont les me too drugs?

A

modification de molécules déjà existantes

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10
Q

V ou F : les autorités acceptent souvent les me too drugs

A

F, moins acceptée ajd mais parfois utile dans l’amélioration du type de molécule en non-clinique

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11
Q

cmt se fait la découverte de PA?

A
  • par accident
  • isolation naturelle
  • création bio
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12
Q

éléments qu’on analyse lorsque vient le temps de développer un nv produit

A
  • structure
  • isomères
  • impuretés et contaminants
  • prop physicho-chi
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13
Q

but des test in vitro

A

créer un éventail de molécules pouvant répondre à un besoin de façon économique et précoce ( ex: organes isolés, micro-org, ¢)

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14
Q

que veut dire l’acronyme DMPK?

A

métabolisme et PK des meds

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15
Q

à quoi sert DMPK?

A
  • aide à sélectionner les candidats-médicaments optimaux pour participer aux essais cliniques
  • contribue à l’optimisation des composés en équilibrant les prop associées
  • prop sous-optimales de DMPK contribuent souvent à l’échec de molécules potentielles
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16
Q

nommer les propriétés qu’on veut optimiser du DMPK

A
  • absorption GI des med (pour admin PO)
  • distribution
  • clairance et élimination (influence le potentiel d’interactions)
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17
Q

nommer les approches utilisées pour prédire la PK dans le DMPK

A
  • mise à échelle allométrique
  • extrapolation in vitro in vivo
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18
Q

à quoi sert le test d’allométrie?

A

relier les paramètres dérivés in vitro à travers les espèces en fct de la puissance aux différences de poids corporel

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19
Q

pourquoi dit-on que la capacité de l’allométrie est limitée pour les composés à faible clairance?

A

elle ne tient pas compte des différences d’espèces dans le métabolisme
**composés à faible clairance = exigence pour les med PO

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20
Q

ou se situe DMPK dans le processus de dével du med?

A

au début, durant la découverte

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21
Q

objectif ultime de la fct DMPK

A

trouver un candidat à fort potentiel de succès

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22
Q

quelles sont les approches pour trouver un candidat à fort potentiel de succès (fct DMPK)?

A
  • in silico (dans modèles validés de structure-act)
  • in vitro - ex vivo
  • in vivo
  • modélisation **
  • prédiction de la PK et de la relation PK/PD chez l’homme après l’admin d’une dose de med PO
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23
Q

que recherche-t-on dans la phase Hit?

A

prop physico-chimiques et structurelles qui permettent l’identification rapide d’une molécule chef de file et améliorer les connaissances en PKPD

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24
Q

qualités que comporte la molécule chef de file

A
  • bioD orale suffisante pour avoir [ ] plasmatiques et des effets PD mesurables (chez espèces pré-clinique)
  • 1/2 vie plasma suffisante pour les étude PKPD (idéalement 10-12h)
  • relation PKPD bien établie
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25
Q

conditions pour que les prop DMPK de la molécule chef de file peuvent être optimisées sans compromettre l’act pharmaco

A
  • espace chimique suffisant (sélectivité, puissance et DMPK)
  • relation structure-act bien établie
  • bon profils in vitro et in vivo
  • prop physicochimique acceptable pour admin orale
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26
Q

par quoi est caractérisée la phase d’optimisation de la molécule chef de file?

A
  • compréhension de ADME dans la relation PKPD
  • critères de sélection + stricts suite aux recommandations des autorités réglementaires
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27
Q

phases de pré-nomination du candidat clinique

A
  1. 3-4 composés pré (pré chef de file)
  2. caractérisation + complète
  3. optimisation de la sélection du candidat actif
  4. décisions rapides (fail but fail early)
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28
Q

but ultime du DMPK vs découverte

A

identification de candidats cliniques efficaces et sécuritaires

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29
Q

outils in vitro pour le criblage in vitro

A
  • optimisation de la relation structure-act (facile à utiliser et prédictifs)
  • méthodes validées et peu couteuses
  • méthodes d’analyse génériques, sensibles et rapides
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30
Q

outils in vivo pour le criblage in vivo

A
  • bâtir relations in vitro in vivo
  • optimisation des propriétés difficiles à prédire in vitro
  • planification des études en pharmaco primaires et secondaires - mesure au site d’action
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31
Q

décrire le système des classes biopharma

A
  • classe 1 : très soluble et perméable
  • classe 2 : peu soluble mais très perméable
  • classe 3 : très soluble mais peu perméable
  • classe 4 : peu soluble, peu perméable
32
Q

V ou F : une drogue perméable sera moins métabolisée

A

F, faut être perméable pour être métabolisé

33
Q

nommer les classes biopharma qui ont un bon métabolisme

A

1 et 2 car sont très perméable

34
Q

nommer les classes biopharma qui ont un mauvais métabolisme

A

3 et 4 car peu perméable

35
Q

V ou F : une bonne absorption donnera nécessairement une bonne biodispo

A

F, bonne absorption = ø tjr bonne bioD mais bonne bioD = bonne absorption

36
Q

différence entre BCS et BDDCS

A

BDDCS est dérivé du BCS et prend aussi en compte le métabolisme et les transporteurs

37
Q

cmt se fait le métabolisme pour la classe 1?

A

peu de transporteurs sauf dans le SNC

38
Q

cmt se fait le métabolisme pour la classe 2?

A

mainly transporteurs d’efflux (ce qui augmente le temps de résidence)

39
Q

cmt se fait le métabolisme pour la classe 3-4?

A

transporteurs influx et efflux

40
Q

V ou F :un transporteur d’efflux favorise l’absorption

A

F, diminue la bioD car ramène vers l’intestin, ce qui diminue aussi l’absorption

41
Q

pourquoi les classes 3-4 utilisent + de transporteurs?

A

ils sont moins perméable donc on besoin + d’aide pour franchir la membrane (MAIS saturation possible)

42
Q

ordre croissant des classes BDDCS qui sont sur le marché

A
  1. classe 1 (40%)
  2. classe 2 (33%)
  3. classe 3 (21%)
  4. classe 4 (5%)
43
Q

ordre croissant des classes BDDCS qui sont des NME (new molecular entity)

A
  1. classe 2 (70%)
  2. classe 4 (20%)
  3. classe 1-3 (5% chaque)
44
Q

impact des transporteurs sur chaque classe de BCS

A
  • classe 1 : peu d’impact sur intestin et foie, cliniquement insignifiant
  • classe 2 : efflux affecte intestin mais influx/efflux peuvent impacter foie
  • classe 3 : mainly influx qui impacte mais modulé par efflux
  • classe 4 : les 2 peuvent avoir impact important
45
Q

transporteur influx vs efflux sur absorption

A
  • influx : amène dans circulation sanguine, FAVORISE absorption
  • efflux : amène vers intestin, DIMINUE absorption
46
Q

impact de la nourriture sur chaque classe de BCS

A
  • classe 1 : ø impact sur AUC
  • classe 2 : augmente AUC (aug bioD et absorption)
  • classe 3 : diminue AUC
  • classe 4 : impo à prévoir
47
Q

à quoi servent les études pré-cliniques?

A

établir les bases pour conclure la sécurité de la drogue et du produit avant l’admin chez les humains

48
Q

cmt fait-on la sélection de doses chez les humaines

A

à partir des effets sec identifiés chez les animaux

49
Q

types d’études en pré-clinique

A
  • pharmaco : toxicoK (on admin doses imp chez animaux), sécurité
  • toxicologique : court et long terme, carcinogénicité, reproduction,
50
Q

objectifs des études pré-cliniques

A
  • valider cible th **
  • valider hypothèse de mécanisme d’action **
  • faire lien avec découverte du med
  • avoir PoC
  • identifier param d’efficacité
  • estimer efficacité clinique
  • établir doses efficaces + marge innocuité
51
Q

paramètres évalués dans l’étude de toxicoK dans le plasma

A
  • Cmax
  • Tmax
  • AUC
  • cerveau
52
Q

quels sont les paramètres qu’on estime en toxicologie?

A
  • type et sévérité des effets indésirables
  • MTD
  • NOEL/NOAEL
  • relation dose-rep
  • index th
  • réversibilité
53
Q

pourquoi fait-on des études chez l’animal vivant?

A

car difficile de prédire le degré d’absorption et l’effet de 1er passage en se fier slm sur les prop physicochi et les études in vitro

54
Q

que permettent les études chez les animaux vivants?

A
  • interpréter et rationaliser les résultats des études de pharmaco et toxico
  • extrapoler les données chez l’homme
55
Q

inter-sujet vs intra-sujet

A
  • inter : au sein d’une même personne
  • intra : au sein d’une pop
56
Q

qu’est-ce que l’act primaire pharmaco en pré-clinique?

A
  • celle souhaitée chez l’homme
  • PK et PD de base
  • sert à comprendre mécanisme
  • estimer design clinique futur
57
Q

paramètre + affecté dans la relation biopharm - PK

A

clairance, qui affecte bioD et t1/2

58
Q

V ou F : t1/2 est le paramètre le + important

A

ça dépend :
- quotidien oui car affecte le nombre de prise
- en recherche CL + imp car tient compte de t1/2 et autres paramètres

59
Q

3 paramètres liés à la clairance

A
  • débit sanguin à l’organe d’élimination
  • fraction non liée du med dans le sang
  • CL int
60
Q

facteur à stabiliser/optimiser, cmt optimiser?

A
  • clairance
  • modifications structurales augmentent la stabilité métabolique
61
Q

que présume-t-on de la molécule au départ?

A
  • molécule en solution
  • PK linéaire in vitro et in vivo
  • métabolisme hépatique est la voie d’élimination majeure
  • système in vitro est adéquat et peu variable
  • hypothèses des modèles math sont valides
62
Q

à quoi servent les valeurs de scaling?

A
  • comparer les systèmes et les espèces
  • comprendre la pertinence du résultat in vivo
63
Q

V ou F : le foie est le seul organe à prendre en compte pour le métabolisme

A

F, faut aussi tenir compte de l’intestin

64
Q

quelle étape de la clairance rénale est la + importante?

A

sécrétion tubulaire qui se fait dans le tubule proximal (présence de transporteurs = possibilité d’interactions)

65
Q

quand peut on dire que le rein a un impact majeur dans la clairance?

A

lorsque >25% de la dose éliminée est sous forme inchangée dans l’urine

66
Q

V ou F : la CL rénale est difficile à prédire chez l’homme, expliquer pk

A

V
- la plupart des med éliminés de façon rénale sont sécrétés
- molécules très métabolisées sont souvent réabsorbées
- existe ø de modèle in vitro pour prédire CLr
- GFR chez l’homme est slm de 2 ml/min/kg

67
Q

par quel phénomène peut on avoir une faible bioD?

A
  • effet de 1er passage hépatique
  • faible absorption
68
Q

énumérer les CYP qui sont le + impliqués dans le métabolisme

A

CYP1-2-3

69
Q

CYP qui a un grand polymorphisme

A

CYP 2D6

70
Q

critères qu’on souhaite du med

A
  • grande bioD avec faible variation, pk linéaire
  • une dose unique pour évaluer bioD, interactions et la cinétique chez pop spécifiques (ø affecté par nourriture, alcool, pamplemousse)
  • BCS classe 1
  • utilise plusieurs CYP pour métabolisme
  • CL non affectée par insuff rénale/hépatique
  • non métabolisé par enz polymorphiques
71
Q

les règles de lipinski prévoient une mauvaise absorption/perméabilité si …

A
    • que 5 donneurs (OH, NH, SH)
    • que 10 accepteurs (N, O)
  • PM > 500
  • logP > 5
72
Q

peut on modifier F? cmt?

A

OUI
- PO : aug perméabilité/solubilité, altérer charge ionique, aug lipophilicité, diminuer taille de la molécule
- diminuer CL hépatique
- pro-drogue
- utiliser autres voies que PO

73
Q

avantages d’une bonne formulation de phase 1

A
  • meilleure bioD
  • réduit l’effet de la nourriture
  • diminue la variabilité PK
  • assure évolutivité pour fabriquer le lot de produits
74
Q

risque de négliger le développement de la formulation de phase 1

A

formulation moins optimale pour laquelle la fiabilité, la reproductibilité et l’évolutivité sont moins comprises

75
Q

problèmes possibles de formulation

A
  • faible solubilité
  • faible perméabilité
  • faible bioD
  • faible 1/2 vie et durée d’action
  • stabilité inadéquate
  • voie d’admin
  • dose trop forte pour la formulation

3011 (20 decks)

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