2. optimisation et utilisation stratégique Flashcards
objectif du processus de découverte
garantir qu’un med est aussi sûr et efficace que possible pour son utilisation indiquée chez l’homme avant sa mise en marché
qu’exigent les autorités de réglementation?
études in vitro, non cliniques et cliniques réussis
V ou F : dével d’un med peut être interrompu à tout moment s’il a été démontré que le med est ni sûr ni efficace pour l’indication proposée chez l’homme
V
jusqu’à cmb de temps peut durer la phase de découverte de med?
6 ans
quelle techniques utilisent les scientifiques pour la découverte de med?
criblage à haut débit pour identifier rapidement les AC, gènes ou composés actifs qui modifients une voie biomoléculaire
la phase de test préclinique commence quand?
lorsque le med candidat (1 ou plusieurs) a été identifié
en quoi consiste la phase de test préclinique?
comprendre le fonctionnement du med et déterminer le profil d’innocuité en vue de tests chez l’humain (études sur animaux, in vitro et in vivo)
qu’impliquent les études cliniques?
- mainly les meds pour traiter une maladie spécifique
- parfois produits médicaux (dispositifs)
que sont les me too drugs?
modification de molécules déjà existantes
V ou F : les autorités acceptent souvent les me too drugs
F, moins acceptée ajd mais parfois utile dans l’amélioration du type de molécule en non-clinique
cmt se fait la découverte de PA?
- par accident
- isolation naturelle
- création bio
éléments qu’on analyse lorsque vient le temps de développer un nv produit
- structure
- isomères
- impuretés et contaminants
- prop physicho-chi
but des test in vitro
créer un éventail de molécules pouvant répondre à un besoin de façon économique et précoce ( ex: organes isolés, micro-org, ¢)
que veut dire l’acronyme DMPK?
métabolisme et PK des meds
à quoi sert DMPK?
- aide à sélectionner les candidats-médicaments optimaux pour participer aux essais cliniques
- contribue à l’optimisation des composés en équilibrant les prop associées
- prop sous-optimales de DMPK contribuent souvent à l’échec de molécules potentielles
nommer les propriétés qu’on veut optimiser du DMPK
- absorption GI des med (pour admin PO)
- distribution
- clairance et élimination (influence le potentiel d’interactions)
nommer les approches utilisées pour prédire la PK dans le DMPK
- mise à échelle allométrique
- extrapolation in vitro in vivo
à quoi sert le test d’allométrie?
relier les paramètres dérivés in vitro à travers les espèces en fct de la puissance aux différences de poids corporel
pourquoi dit-on que la capacité de l’allométrie est limitée pour les composés à faible clairance?
elle ne tient pas compte des différences d’espèces dans le métabolisme
**composés à faible clairance = exigence pour les med PO
ou se situe DMPK dans le processus de dével du med?
au début, durant la découverte
objectif ultime de la fct DMPK
trouver un candidat à fort potentiel de succès
quelles sont les approches pour trouver un candidat à fort potentiel de succès (fct DMPK)?
- in silico (dans modèles validés de structure-act)
- in vitro - ex vivo
- in vivo
- modélisation **
- prédiction de la PK et de la relation PK/PD chez l’homme après l’admin d’une dose de med PO
que recherche-t-on dans la phase Hit?
prop physico-chimiques et structurelles qui permettent l’identification rapide d’une molécule chef de file et améliorer les connaissances en PKPD
qualités que comporte la molécule chef de file
- bioD orale suffisante pour avoir [ ] plasmatiques et des effets PD mesurables (chez espèces pré-clinique)
- 1/2 vie plasma suffisante pour les étude PKPD (idéalement 10-12h)
- relation PKPD bien établie
conditions pour que les prop DMPK de la molécule chef de file peuvent être optimisées sans compromettre l’act pharmaco
- espace chimique suffisant (sélectivité, puissance et DMPK)
- relation structure-act bien établie
- bon profils in vitro et in vivo
- prop physicochimique acceptable pour admin orale
par quoi est caractérisée la phase d’optimisation de la molécule chef de file?
- compréhension de ADME dans la relation PKPD
- critères de sélection + stricts suite aux recommandations des autorités réglementaires
phases de pré-nomination du candidat clinique
- 3-4 composés pré (pré chef de file)
- caractérisation + complète
- optimisation de la sélection du candidat actif
- décisions rapides (fail but fail early)
but ultime du DMPK vs découverte
identification de candidats cliniques efficaces et sécuritaires
outils in vitro pour le criblage in vitro
- optimisation de la relation structure-act (facile à utiliser et prédictifs)
- méthodes validées et peu couteuses
- méthodes d’analyse génériques, sensibles et rapides
outils in vivo pour le criblage in vivo
- bâtir relations in vitro in vivo
- optimisation des propriétés difficiles à prédire in vitro
- planification des études en pharmaco primaires et secondaires - mesure au site d’action
décrire le système des classes biopharma
- classe 1 : très soluble et perméable
- classe 2 : peu soluble mais très perméable
- classe 3 : très soluble mais peu perméable
- classe 4 : peu soluble, peu perméable
V ou F : une drogue perméable sera moins métabolisée
F, faut être perméable pour être métabolisé
nommer les classes biopharma qui ont un bon métabolisme
1 et 2 car sont très perméable
nommer les classes biopharma qui ont un mauvais métabolisme
3 et 4 car peu perméable
V ou F : une bonne absorption donnera nécessairement une bonne biodispo
F, bonne absorption = ø tjr bonne bioD mais bonne bioD = bonne absorption
différence entre BCS et BDDCS
BDDCS est dérivé du BCS et prend aussi en compte le métabolisme et les transporteurs
cmt se fait le métabolisme pour la classe 1?
peu de transporteurs sauf dans le SNC
cmt se fait le métabolisme pour la classe 2?
mainly transporteurs d’efflux (ce qui augmente le temps de résidence)
cmt se fait le métabolisme pour la classe 3-4?
transporteurs influx et efflux
V ou F :un transporteur d’efflux favorise l’absorption
F, diminue la bioD car ramène vers l’intestin, ce qui diminue aussi l’absorption
pourquoi les classes 3-4 utilisent + de transporteurs?
ils sont moins perméable donc on besoin + d’aide pour franchir la membrane (MAIS saturation possible)
ordre croissant des classes BDDCS qui sont sur le marché
- classe 1 (40%)
- classe 2 (33%)
- classe 3 (21%)
- classe 4 (5%)
ordre croissant des classes BDDCS qui sont des NME (new molecular entity)
- classe 2 (70%)
- classe 4 (20%)
- classe 1-3 (5% chaque)
impact des transporteurs sur chaque classe de BCS
- classe 1 : peu d’impact sur intestin et foie, cliniquement insignifiant
- classe 2 : efflux affecte intestin mais influx/efflux peuvent impacter foie
- classe 3 : mainly influx qui impacte mais modulé par efflux
- classe 4 : les 2 peuvent avoir impact important
transporteur influx vs efflux sur absorption
- influx : amène dans circulation sanguine, FAVORISE absorption
- efflux : amène vers intestin, DIMINUE absorption
impact de la nourriture sur chaque classe de BCS
- classe 1 : ø impact sur AUC
- classe 2 : augmente AUC (aug bioD et absorption)
- classe 3 : diminue AUC
- classe 4 : impo à prévoir
à quoi servent les études pré-cliniques?
établir les bases pour conclure la sécurité de la drogue et du produit avant l’admin chez les humains
cmt fait-on la sélection de doses chez les humaines
à partir des effets sec identifiés chez les animaux
types d’études en pré-clinique
- pharmaco : toxicoK (on admin doses imp chez animaux), sécurité
- toxicologique : court et long terme, carcinogénicité, reproduction,
objectifs des études pré-cliniques
- valider cible th **
- valider hypothèse de mécanisme d’action **
- faire lien avec découverte du med
- avoir PoC
- identifier param d’efficacité
- estimer efficacité clinique
- établir doses efficaces + marge innocuité
paramètres évalués dans l’étude de toxicoK dans le plasma
- Cmax
- Tmax
- AUC
- cerveau
quels sont les paramètres qu’on estime en toxicologie?
- type et sévérité des effets indésirables
- MTD
- NOEL/NOAEL
- relation dose-rep
- index th
- réversibilité
pourquoi fait-on des études chez l’animal vivant?
car difficile de prédire le degré d’absorption et l’effet de 1er passage en se fier slm sur les prop physicochi et les études in vitro
que permettent les études chez les animaux vivants?
- interpréter et rationaliser les résultats des études de pharmaco et toxico
- extrapoler les données chez l’homme
inter-sujet vs intra-sujet
- inter : au sein d’une même personne
- intra : au sein d’une pop
qu’est-ce que l’act primaire pharmaco en pré-clinique?
- celle souhaitée chez l’homme
- PK et PD de base
- sert à comprendre mécanisme
- estimer design clinique futur
paramètre + affecté dans la relation biopharm - PK
clairance, qui affecte bioD et t1/2
V ou F : t1/2 est le paramètre le + important
ça dépend :
- quotidien oui car affecte le nombre de prise
- en recherche CL + imp car tient compte de t1/2 et autres paramètres
3 paramètres liés à la clairance
- débit sanguin à l’organe d’élimination
- fraction non liée du med dans le sang
- CL int
facteur à stabiliser/optimiser, cmt optimiser?
- clairance
- modifications structurales augmentent la stabilité métabolique
que présume-t-on de la molécule au départ?
- molécule en solution
- PK linéaire in vitro et in vivo
- métabolisme hépatique est la voie d’élimination majeure
- système in vitro est adéquat et peu variable
- hypothèses des modèles math sont valides
à quoi servent les valeurs de scaling?
- comparer les systèmes et les espèces
- comprendre la pertinence du résultat in vivo
V ou F : le foie est le seul organe à prendre en compte pour le métabolisme
F, faut aussi tenir compte de l’intestin
quelle étape de la clairance rénale est la + importante?
sécrétion tubulaire qui se fait dans le tubule proximal (présence de transporteurs = possibilité d’interactions)
quand peut on dire que le rein a un impact majeur dans la clairance?
lorsque >25% de la dose éliminée est sous forme inchangée dans l’urine
V ou F : la CL rénale est difficile à prédire chez l’homme, expliquer pk
V
- la plupart des med éliminés de façon rénale sont sécrétés
- molécules très métabolisées sont souvent réabsorbées
- existe ø de modèle in vitro pour prédire CLr
- GFR chez l’homme est slm de 2 ml/min/kg
par quel phénomène peut on avoir une faible bioD?
- effet de 1er passage hépatique
- faible absorption
énumérer les CYP qui sont le + impliqués dans le métabolisme
CYP1-2-3
CYP qui a un grand polymorphisme
CYP 2D6
critères qu’on souhaite du med
- grande bioD avec faible variation, pk linéaire
- une dose unique pour évaluer bioD, interactions et la cinétique chez pop spécifiques (ø affecté par nourriture, alcool, pamplemousse)
- BCS classe 1
- utilise plusieurs CYP pour métabolisme
- CL non affectée par insuff rénale/hépatique
- non métabolisé par enz polymorphiques
les règles de lipinski prévoient une mauvaise absorption/perméabilité si …
- que 5 donneurs (OH, NH, SH)
- que 10 accepteurs (N, O)
- PM > 500
- logP > 5
peut on modifier F? cmt?
OUI
- PO : aug perméabilité/solubilité, altérer charge ionique, aug lipophilicité, diminuer taille de la molécule
- diminuer CL hépatique
- pro-drogue
- utiliser autres voies que PO
avantages d’une bonne formulation de phase 1
- meilleure bioD
- réduit l’effet de la nourriture
- diminue la variabilité PK
- assure évolutivité pour fabriquer le lot de produits
risque de négliger le développement de la formulation de phase 1
formulation moins optimale pour laquelle la fiabilité, la reproductibilité et l’évolutivité sont moins comprises
problèmes possibles de formulation
- faible solubilité
- faible perméabilité
- faible bioD
- faible 1/2 vie et durée d’action
- stabilité inadéquate
- voie d’admin
- dose trop forte pour la formulation
