4. bioéquivalence (général) Flashcards
but des études de BE
comparer au moins 2 formulations (avec même PA) chez des volontaires sains ou pt
BM des études de BE
PK
pour quels chgmts ls études de BE sont importantes?
- avant l’approbation de produits d’origine
- après l’approbation
études de BE : exemples de chgmt AVANT approbation de produits d’origine
- formulations d’études cliniques en début et fin de dével
- formulations utilisées dans les études cliniques et les études de stabilité (si différente)
- formulation en études cliniques et devant être commercialisées
études de BE : exemples de chgmt suivant l’approbation
- génériques
- innovateurs
V ou F : pour les études de BE, il faut refaire toutes les études
F, slm démontrer que la nouvelle formulation se comporte comme un produit de réf
v ou f : un test de BE peut servir à démontrer que la nouvelle formulation est plus efficace que la référence
F, ni meilleur ni pire
V ou F : refaire toutes les études pour tester la BE est jugé non éthique
V
déf bioD
vitesse et la qt d’ingrédient actif qui est absorbé, qui atteint la circulation systémique et qui devient dispo à son site d’action
expliquer ce que BE
absence de différence significative dans :
- la vitesse
- quantité
de méd qui atteint la circulation systémique lorsqu’administré à des doses équivalentes et dans la même forme pharmaceutique
entre les données PK et PD, lesquelles sont plus utiles et sensibles pour détecter une différence entre 2 formulations
PK
seul paramètre affectant la bioD (et la BE)
absorption car directement influencée par la qualité de la formulation
V ou F : il y des études de BE pour les formulations IV
F, car pas d’absorption (donc F = dose)
V ou F : une bonne absorption = bonne bioD
FAUX!!
v ou f : tous les médicaments oraux absorbés passent obligatoirement par le foie
V
qu’est-ce qui fait qu’une même dose IV et PO n’aura pas le même effet sur le pt
bioD (phase d’absorption que iv a pas)
4 niveaux à partir desquels on peut mesurer la SSC
- plasma
- sang
- salive
- urine
dans quel cas mesurer la SSC au niveau sanguin
si le med est très lié aux GR
avantage de mesurer la SSC avec le plasma
moins d’interférence
comment choisir à partir de quel vecteur mesurer la SSC
il faut choisir le vecteur dans lequel il y a le plus gros risque d’avoir une différence entre les produits (pour évaluer les effets)
paramètres essentiels de BE
- SSC
- Cmax
nommer 5 paramètres additionnels requis pour comparer en BE
- Tmax
- SSCinf
- SSCinf > 80%
- Kel
- T1/2 elimination
critère pour SSCinf
extrapolation doit être < 20%
nbr de demie vies pour avoir élimination > 80%
2-3
un lien est bien établi entre les profils de la drogue en assumant que (…)
la drogue atteint bien la circulation systémique et ensuite son site d’action
principal BM pour les produits atteignant la circulation systémique
comparaison PK
critères réglementaires pour les BE en ordre
- comparaison in vitro
- comparaison données PK via Cp ou sanguine
- comparaison données PK via les concentrations au niveau urinaire
- comparaison données via PD
- comparaison de données via des mesures cliniques
nommer 4 cas dans lesquels seuls des études in vitro sont suffisantes pour déterminer la BE
- BCS 1
- BCS 3 avec critères précis
- formulation sous forme de solution
- proportionnalité des doses
v ou f : les données in vitro sont tjrs requises pour l’équivalence pharmaceutique
V
v ou f : dans certains cas, les données in vitro peuvent remplacer les données in vivo
V
nommer des biowaivers (in vitro jugé suffisant)
- solutions (parentérales, PO, aq)
- BCS (1 et possible 3)
- proportion de doses
expliquer ce que le critère de proportion (pour les biowaiver)
proportionnalité des doses commercialisées
dans quels cas les BCS sont des biowaivers
- formulation de libération immédiate
- dose orale
- dissolution in vitro rapide dans 3 médias
BE : pour quelles drogues on compare les données PK via les cp/concentrations sanguines
celles au niveau systémique (majorité des drogues)
BE : pour quelles drogues on compare les données PK via les concentrations urinaires
drogue difficilement quantifiée au niveau sérique, plasmatique ou sanguin mais particulièrement excrétée de manière inchangée au niveau urinaire
BE : % de dose excrétée inchangée dans l’urine pour utiliser les concentrations urinaires
40-50%
fréquence de collecte urinaire
rapide, surtout pdt les 1res heures
durée de collecte urinaire vs sanguine
urinaire = plus longue
dans quel cas faire la BE avec des mesures PD
méthodes analytiques appropriées sont pas dispos pour mesurer la drogue, mais qu’une méthode a été jugée acceptable pour mesurer l’effet pharmaco
BE : formulation de med qui utilisent les mesures PD
formulation indiquée pour une libération et une act locale du produit (donc pas systémique)
BE : étape critique pour évaluer la PD
sélectionner la dose la plus appropriée de la drogue administrée
BE : dans quel cas faire une comparaison des données via des mesures cliniques
produits libérant leur drogue au niveau local
BE : inconvénients de la comparaison de données via les mesures cliniques
moins précise et reproductible
V ou F : selon les normes canadiennes, il faut dmd une autorisation pour faire des études de BioD/BE
V
V ou F : dans une étude de BE, il s’agit pas de développer un nv med puisque les données cliniques d’efficacité et d’innocuité sont deja connues
V
temps d’approbation des applications d’études de bioD/BE
7 jours
4 points à démontrer pour prouver la BE
- équivalence pharmaceutique
- BE in vivo
- même voie d’admin
- conditions d’utilisation sont celles du produit comparateur
équivalence pharmaceutique
nv formulation et la référence ont la même qt de PA, mais pas nécessairement les mêmes ing de produits inactifs
règle du + ou - 20%
BE confirmée quand la comparaison de bioD moyenne du produit test est + ou - 20% celle de la réf
test ANOVA
détermine absence de différence entre le produit test et la réf
ANOVA : sources de variabilités prises en compte (4)
- sujets
- groupes
- périodes de l’étude
- formulation/tx
ANOVA : paramètres évalués
- Cmax
- SSC0-t
expliquer la particularité des drogues ayant une demi-vie de plus de 24h au niveau de la collecte de la SSC
collecte de prélèvements s’arrêtent après 72h (pas besoin de collecter jusqu’à 80% de l’AUC)
critères BE pour Santé canada pour des produits LI et LM et des produits avec des longues demi-vies (24h et +)
ratio Cmax
design utilisé en BE
chassé-croisé
v ou F : on utilise le chassé croisé en BE même si la 1/2 vie est très longue
F, on veut pas de wash out de + de 2 mois
ratios : on travaille avec IC ou anova?
IC
4 raisons pour lesquelles les normes de BE sont pas rencontrées
- puissance inadéquate
- mauvais ratio*
- profil peu ou très différent
- sujet outlier
si les normes de BE sont pas rencontrées, 3 outcome possibles?
- refaire étude
- reformuler
- rejeter
V ou F : dans 75-80% des cas, les normes de BE sont rencontrées
V
formes orales : celles à libération immédiate
- cos
- capsule
- solution
- suspension
formes orales à libération modifiée : 2 types
- formes retard (entérique, délai d’absorption)
- formes prolongées (vitesse de libération plus faible, mais continue)
V ou F : pour les sln, il faut faire des études in vivo
F, car on assume que la libération de la substance est évidente et que la sln ne contient pas d’excipients pouvant affecter à l’absorption
sln : excipients qui améliorent la bioD de drogues ayant une faible perméabilité intestinale
- sorbitol
- mannitol
V ou F : pour les suspensions, il faut faire des études in vivo
V, car considérer comme un solide
indiquer si une étude BE in vivo est requise pour la forme suivante et expliquer pourquoi : solides
au moins 1 à jeun
indiquer si une étude BE in vivo est requise pour la forme suivante et expliquer pourquoi : libération modifiée
au moins 2 (à jeun et nourrit)
type de libération qui nécessiterait une étude à doses répétées
libération modifiée
caractéristiques des déjeuners utilisés pour mesurer l’effet de la nourriture
- riche en gras (min 50% de lipides)
- 1000 kcal
nbr d’échantillons sanguins requis pour la collecte et répartition
- 15-20 échantillons
- 4-5 avant Tmax
- 4-5 autour de Tmax
- 5-10 dans la phase de distribution et élimination de la drogue
expliquer la standardisation
important pour études de BE (les opérations doivent être suivis à la lettre car critères sont très objectifs et reliés à la PK)
3 points primordiales à analyser lors de la décision de faire une étude de BE
- substances à analyser
- milieu bio
- limite de quantification (pour couvrir min 80% de la courbe)
participants : critères observés pour la sélection de sujets normaux et en santé
- âge
- poids
- sexe
- population
- poids/grandeur (avec IMC)
FDA : choix de la dose
la plus forte commercialisée
V ou F : il faut tjr utiliser la dose la + forte
F, acceptable de pas l’utiliser pour être sécuritaire
choix de la dose : conditions pour ne pas utiliser la dose la + forte
- pK linéaire au niveau des doses thérapeutiques
- doses + fortes et faibles sont proportionnelles
- profils de dissolution des doses les + fortes sont appropriés et répondent aux différents standards requis
dans quel cas faire des études BE sur des patients
si pour des raisons éthiques le méd ne peut pas être donné à des volontaires sains (EI trop importants, comme avec anticancer ou antipsychotique)
2 types de cinétiques non linéaire
- augmentation plus que proportionnelle
- augmentation moins que proportionnelle
cinétique non linéaire : dose à utiliser pour une aug + que proportionnelle
dose la + forte car + grande différence avec larges doses
cinétique non linéaire : dose à utiliser pour une aug - que proportionnelle
dose la + faible car + grande différences avec petites doses
dans quel cas est-il justifié ne pas utiliser la dose la plus forte, malgré la présence d’une cinétique non linéaire avec une augmentation plus que proportionnelle
si on peut pas pour des raisons de sécurité
indiquer les études nécessaires pour les cas suivants : cinétique non linéaire, absorption saturable
min 1 étude de bioD sur la concentration la + faible
indiquer les études nécessaires pour les cas suivants : cinétique non linéaire, solubilité limitée
- moins que proportionnelle
- au moins la concentration la plus faible à jeun et en présence de nourriture
expliquer la différence dans les attentes de paramètres de BE de santé canada pour les drogues avec doses critiques
- critères + strictes
- SSC a un IC entre 90-112% (+ ou - 10% au lieu de 20%)
V ou F ; pour les formulation à libération immédiate, retardée et prolongée, il faut 1 étude à jeun et 1 avec nourriture
V
dans quel cas mesurer les métabolites
si produit mère est non détecté
quand faire un design en réplicat
- lorsque drogue est hautement variable (intra-CV > 30%
- paramètres PK variables donc difficile de rencontrer les critères de BE
avantages du design en réplicat (3)
- utile pour les DHV
- permet de diminuer le nb de volontaires
- permet de voir s’il est +/- variable que le produit de ref
impact du ratio visé sur le nb de sujet
ratio + large = + de sujets
impact de la variabilité sur le nb de sujet
CV + élevé = + de sujets
impact de l’IC sur le nb de sujet
IC + petit = + de sujets
dans quels cas utiliser un design en // (3)
- comparer différentes populations ou situations
- drogue à grande 1/2 vie
- patients vs sujets sains
facteurs dont dépend le nbr de participants
- ratio des paramètres
- variabilité des paramètres PK
- puissance de l’étude
type de variabilité selon les devis (chassé-croisé et //)
- chassé-croisé : intra sujet (ratio de Cmax et SSC)
- // : inter-sujet (moyennes de Cmax et SSC avec lesquelles ont fait des ratios)
IC dépend de quoi?
du nbr de sujets
nbr de sujets : donnée + complexe
CV car estimé par la comparaison de la drogue en chassé-croisé
ratio utilisé pour les drogues critiques et pourquoi
90% car 95% = trop proche des bornes
expliquer l’impact du nb du sujet possible sur la BE (et l’IC trouvé)
un nb de sujet plus élevé permet de restreindre la dispersion au ratio, donc augmente les chances que les extrémités soient à l’intérieur de l’IC et donc de démontrer la BE
