3. pharmaco clinique de 1re phase Flashcards
à quoi sert l’étude de BioD relative
comparaison entre 2 ou + formulations ou conditions d’administration
étude de BioD : devis utilisé
chassé-croisé :
- plus puissant
- différentes variantes utilisées
études de bioD : critères de comparaison
- anova comparant les paramètres PK
- IC (évalue l’équivalence statistique)
lorsqu’on augmente l’IC, faut-il plus ou moins de sujets?
plus
études de bioD : % de différence accepté pour les IC
plus ou moins 20%
études de bioD : objectif des études d’effet de nourriture
évaluer l’effet de la nourriture sur la qt et la vitesse d’absorption de la drogue (BioD)
étude de l’effet de la nourriture : quelle dose utiliser?
la plus forte dose commercialisée
effet de la nourriture sur la bioD : infos recherchées
- effet de la nourriture
- sécurité du med
- info pour la monographie
v ou f : pour les études d’effet de nourriture, seul des prélèvements sanguins (pour voir les Cp) sont nécessaires
F, collecte d’urine et de fèces aussi pour voir métabolites
étude de bioD : type de repas administré aux sujets et pourquoi
repas riche en gras, on veut pousser le contenu de lipides pour voir absorption est affectée (si pas affectée par gros repas, petit repas non plus)ù
études d’effet de nourriture : allure des courbes PK si la nourriture n’a pas d’impact sur l’absorption du médicament
la courbe de tx à jeun et nourri devraient se superposer
études d’effet de nourriture : cmt confirmer si la nourriture a une différence significative sur l’absorption?
selon F et P
V ou F : si un repas riche en gras affecte pas le produit mère, il n’affectera pas les métabolites
F, peut avoir impact sur les paramètres
impacts possibles de la nourriture sur le méd (3)
- aucun effet
- Tmax influencé
- aug ou diminution de SSC
exemple de med grandement affecté par la prise de nourriture
diclofenac (voltaren), plusieurs pics d’absorption et varie avec chaque individu
quelle formulation subit un grand impact par la présence de nourriture
formulation à libération modifiée
expliquer ce qu’est 505(b)2
soumission d’une nouvelle drogue qui est en fait une molécule connue mais modifiée
3 avantages des 505(b)2
- encourage l’innovation sans créer une duplication du travail de recherche
- soumissions moins $ (comparée au NDA)
- moins de risques (déjà connus)
505(b)2 : modifications possibles
- qt de PA (nouvelle dose)
- nv formulation (IR vs SR, crème vs lotion)
- nv voie d’admin
- chgmt de poso
- absence de BE
- nv indication
505(b)2, nouvelle formulation : quelles études sont nécessaires ?
PK
effet de nourriture
voie d’élimination/mtb
BioD (pas de changement de F par rapport à la forme standard)
505(b)2, nouvelle formulation : objectifs
- primaire : comparer les Cp entre la nouvelle formulation et sa référence
- évaluer l’effet de la nourriture
- comparer la sécurité et tolérance de la nouvelle formulation et sa référence
V ou F : l’impact de l’IR doit être évalué pour toutes les drogues
F
quand faire une étude PK chez les patients avec IR?
- med susceptible d’être utilisé chez ces patients
- IR susceptible de modifier la PK d’un med et ses métabolites
- possible ajustement poso pour utilisation sécuritaire chez les IR
V ou F : étude chez les patients en IR nécessaire si l’index thérapeutique est étroit
V si l’excrétion/métabolisme se fait principalement par voie rénale
nommer un cas où une étude sur les IR est nécessaire
si le med ou le métabolite actif a une combinaison de Cl hépatique élevée et une liaison importantes aux protéines plasmatiques
CLr : mécanisme emprunté par la plupart des drogues
sécrétion
insuffisance rénale chronique : étiologie (causes)
- diabète : 50% des cas
- HTA
- maladies rénales ischémiques
- glomérulonéphrites
- maladies héréditaires
conséquences de l’IRC sur l’élimination rénale des méds
diminution de l’excrétion urinaire des med et leurs métabolites par ;
- diminution de la filtration glomérulaire
- sécrétion tubulaire
relation entre la Cl tot et Clcr
directe lorsque les substances sont éliminées par le rein
meilleur BM rénal
Cl de la créatinine
conséquences de l’IRC sur l’élimination non-rénale des méds
- métabolites
- transport
population utilisée pour les études de IR
sujets sains et patients de divers degrés d’IR
population utilisée pour les études de IR : cmt se fait la sélection
via le calcul de la Clcr
degrés d’IR (Clcr)
- normale : >90 mL/min
- légère : 60-89 ml/min
- modérée : 30-59 ml/min
- sévère : 15-29 ml/min
- critique : < 15 ml/min
étude d’IR : infos recherchées
- effet de l’IR sur la Cl du med
- ajustement de dose ou poso
- effet de l’hémodialyse sur la présence de la drogue et l’élimination de la drogue en cas de surdosage
différence entre le calcule de Clcr par cockcroft-gault et eGFR
- Clcr : en fct de l’âge et du poids
- eGFR : ajusté selon le sexe et surface corporelle (pas le poids)
étude d’insuffisance rénale : scénario possible d’ajustement de dose
- augmenter l’intervalle d’admin, même dose
- diminuer la dose, même intervalle
- diminuer la dose et l’intervalle
v ou f : dans les études d’IR, tous les groupes d’IR doivent être présents
F, groupe 5 pas demandé par les agences réglementaires
v ou f : études IR : il est possible que Cmax et AUC soit pareils entre les sujets sains et les patients, mais que la CLr soit différente
V si:
- les mtb sont actifs
- dose est tellement petite qu’un changement de CL n’a pas d’impact
Études IR : pourquoi la collecte d’échantillons sanguins se fait-elle sur un intervalle de temps plus élevé
on s’attend à ce que le méd reste plus longtemps dans la circulation (possible augmentation de la 1/2-vie)
Étude IH : format des études
randomisée, //, dose unique
Étude IH : population visée
sujets sains + patients avec différents degrés d’IH
Étude IH : expliquer l’approche pop-PK possible
faut tenir compte du génotype si la drogue est métabolisée par polymorphisme
étude d’IH : infos recherchées
- effet de l’IH sur la PK
- ajustement de dose ou poso
Étude IH : dans quels cas est-elle recommandée (3)
- usage chronique de la drogue systémique
- probablement utilisé dans la population d’IH
- plus de 20% de la drogue est éliminée par le foie (ou inférieur à 20% si la drogue possède un index thrp étroit) ou % d’élimination inconnu
Étude IH : dans quels cas est-elle non recommandée
- utilisation unique
- inhalation (voie d’admin)
- <20% éliminée par le foie (index thrp large)
V ou F : toutes les nv drogues doivent subir une étude TQT pour voir si allongement QT
V
v ou f : un médicament avec potentiel de torsades de pointes est obligatoirement retiré du marché
F, des fois blackbox sur la monographie
nommer 3 mlc qui ont des potentiels de torsades de pointes et indiquer à quelle classe ils appartiennent
- astemizole (anti-histaminique)
- terfenadine (anti-histaminique)
- cisapride (stimulant GI)
allongement de QT considéré à risque
> 20 ms
études TQT : objectifs
- détecter un allongement moyen de l’intervalle QTc ajusté au placebo de 5 ms ou IC > 95% de 10 ms
- déterminer la sécurité cardiaque du méd à l’étude
à quel moment se fait l’étude TQT?
- avant phase 3
- après qu’on ait démontré l’innocuité du med
- en // aux études de phase 2b (après preuve de concept et dose thérapeutique établies)
études TQT : population recrutée
- volontaires sains entre 18-45 ans (pour éviter confusion avec maladie sous-jacente)
- med neuroleptique : chez des patients car non tolérés chez volontaires
études TQT : format des études
- randomisée et double insu
- grp placebo et ctrl actif
- chassé-croisé ou //
études TQT : expliquer pourquoi il faut inclure un placebo
tenir compte de la variation spontanée diurne et d’un jour à l’autre de l’intervalle QT
donc les données du grp avec méd sont ajustées selon les données du placebo
étude TQT : contrôle + plus utilisé
moxifloxacine car allongement maximal de l’intervalle QTc est 10-14 ms
études TQT : pourquoi inclure un ctrl positif
démontrer la sensibilité de dosage (on connait déja rep thérapeutique du controle)
études TQT : avantage dose unique
réduit :
- $
- durée de l’étude
- EI pour les sujets
études TQT : désavantage des études chassé croisé
- uniquement pour les méds avec 1/2-vie courte
- plus d’abandons de sujets si l’étude est trop longue
- possibles variations spontanées de l’intervalle QT chez un même sujet au cours de la période de l’étude
études TQT : conception d’étude la plus utilisée
chassé-croisée à 4 voies
études TQT : caractéristiques des mesures (4)
- proches du Tmax
- se poursuivent après le tmax (étude de l’effet retardé du méd ou de ses mtbs)
- chq mesure est en triplicata
- à proximité du tmax du ctrl positif
études TQT : pourquoi les ECG doivent être enregistrés aux mêmes moments dans tous les grps de ttt
pour la maintien de la double insu
avantages d’étudier l’intervalle QT durant les FIH (3)
- possibilité d’étudier l’effet du méd sur l’intervalle QT à des doses > à celles qui seraient données durant le TQT
- fournissent des données pour la modélisation concentration-QT
- permet une meilleure organisation : si on détecte un effet sur QT plus tôt, on peut suggérer de faire TQT plus tôt dans l’étude (ou d’arrêter le dév plus tôt)
désavantage d’étudier l’intervalle QT durant les FIH (2)
- données pas assez puissantes pour détecter un allongment moyen de l’intervalle
- données ECG précoces pas toujours intéressantes pour une classe de méd avec taux d’échecs élevé en raison de tox non-cardiaque
