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3011 > études FIH (MAD) (4) > Flashcards

études FIH (MAD) (4) Flashcards

1
Q

objectifs primaires

A
  • sécurité + tolérabilité du med à doses répétées
  • trouver MTD après doses multiples
  • ## effets indésirables après doses multiples
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Q

objectifs secondaires

A

PK et PD chez l’humain après doses répétées

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3
Q

devis : études //, séquentiel

A
  • sujets différents reçoivent chaque dose pdt un nbr de jours
  • on augmente dose si la précédente est bien tolérée
  • ø sq
  • 1 tx par personne
  • moment d’admin différents
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4
Q

V ou F : on peut pas chevaucher les études à doses uniques et multiples

A

F, on peut mais admin de doses uniques avant

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5
Q

sur quoi est basée la dose de départ les les MAD?

A

résultats des SAD

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6
Q

durée et période de dosage : pdt cmb le med est donné?

A

dépend de la 1/2 vie

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7
Q

durée et période de dosage : fréquence de dosage

A

on peut doser à des fréquences différentes

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8
Q

mesures à prendre au cours de l’étude (4)

A

même que SAD
- effets secondaires
- exam médical
- signes vitaux
- tests de lab

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9
Q

nommer les tests de laboratoire

A
  • sérologie
  • biochimie
  • hématologie
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10
Q

déroulement des études MAD : différences avec SAD

A
  • séjour en clinique plus long
  • plus de données recueillies
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11
Q

règles pour l’arrêt : dans quels cas il faut avoir des règles

A

pour l’arrêt :
- de l’étude
- de dosage d’un individu
- dosage de cohorte

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12
Q

objectifs PK

A
  1. caractériser la PK du produit suite à une administration répétée (idéalement au steady state)
  2. déterminer si le produit a une PK linéaire
  3. déterminer si le produit s’accumule
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13
Q

temps pour atteindre l’état d’équilibre

A

5-7x le T1/2

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14
Q

V ou F : l’état d’équilibre peut être atteint plus rapidement en donnant des doses plus élevées à un intervalle plus court

A

FAUX!! les [ ] seront plus élevées mais le temps pour atteindre l’équilibre est le même

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15
Q

PK/PD : à quel moment on peut faire les prises de sang

A

dès le jour 1

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16
Q

comment confirmer que l’état d’équilibre est atteint

A
  • échantillons souvent recueillis avant le dosage pour comparer les concentrations à l’équilibre
  • si valeurs de [ ] sont différentes, équilibre est pas atteint
  • valeurs semblables = équilibre
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17
Q

ce qu’indique l’index de fluctuation

A

comment les concentrations changent durant l’atteinte de l’équilibre
IF = Cmax ss - Cmin ss/Cmoy

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18
Q

V ou F : l’accumulation est indépendante de la dose administrée

A

V

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19
Q

utilité de R

A

permet de prédire s’il y a une accumulation du composé (R = ratio d’accumulation)

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20
Q

valeur de R s’il n’y a pas d’accumulation

A

< 1,25

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21
Q

V ou F : accumulation = toxicité

A

F

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22
Q

dans quel cas s’applique R

A

med ayant une PK linéaire

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23
Q

PK/PD : principe de superposition

A

pour prédire les [ ] suite à des doses multiples en superposant des profils associés à des doses uniques

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24
Q

PK/PD : dans quel cas le principe de superposition s’applique

A

slm si PK est linéaire

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25
Q

index de linéarité : données utilisées

A

études doses multiples : AUC0-tau (steady state)
études à dose unique : AUC0-inf (jour 1)
AUC0-tau/AUC0-inf (jour 1)

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26
Q

ce qu’indique un index de linéarité > 1

A

non linéarité de la PK

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27
Q

PK/PD : phénomènes pouvant être associés à une non linéarité en fct du temps

A
  • induction enzymatique (auto-induction)
  • inhibition enz (auto-inhibition)
28
Q

expliquer ce que l’auto-induction

A

le médicament induit la transcription des enzymes responsables de son propre métabolisme

29
Q

expliquer ce que l’auto inhibition

A

le médicament inhibe les enzymes de son propre métabolisme

30
Q

auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL augmente

A

auto-induction

31
Q

auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL diminue

A

auto-inhibition

32
Q

auto induction ou auto inhibition : les [ ] croissantes de métabolites pourraient inhiber le métabolisme du parent (diminuer sa CL)

A

auto-inhibition

33
Q

auto induction ou auto inhibition : exposition diminue avec le temps vs PK linéaire

A

auto-induction

34
Q

auto induction ou auto inhibition : accumulation observée plus petite que celle prédite par la superposition

A

auto-induction

35
Q

auto induction ou auto inhibition : exposition augmente avec le temps vs PK linéaire

A

auto-inhibition

36
Q

nommer 3 façons de comparer les paramètres PK

A
  1. stats descriptives
  2. en examinant des figures
  3. en effectuant une analyse statistique power model
37
Q

fct du power model

A

vérifier si le med a une cinétique linéaire

38
Q

power model : indication d’une pente = 1 (ou IC comprenant 1)

A

PK est dose-proportionnelle

39
Q

3 façons de mesurer la PD

A
  1. qualitatif (mydriase)
  2. semi quantitatif (échelle)
  3. quantitatif (après prélèvements sanguins par ex)
40
Q

v ou f : les études nous permettent de confirmer que le traitement actif est associé à une réponse PD vs placébo

A

V

41
Q

données supplémentaires à ajouter si les devis des études sont plus complexes

A
  • effet de la nourriture sur PK/PD
  • évaluation des groupes ethniques
42
Q

comment analyser les données avec et sans nourriture

A
  • comparaison des données d’innocuité pour s’assurer que la nourriture n’amplifie pas les EI
  • comparaison des paramètres PK/PD avec des stats descriptives
  • utilisation d’une ANOVA pour comparer des paramètres PK/PD avec ou sans nourriture
43
Q

pour quels meds doit on tester chez des patients et non des volontaires sains?

A

cytotoxiques (cancer)

44
Q

oncologie : buts des études de phase 1

A
  • cibler doses à tester en phase 2
  • trouver MTD
45
Q

2 raisons pour lesquelles les med modernes utilisent la thérapie ciblée

A
  1. démontre relation dose-réponse différente
  2. des doses plus faibles que MTD sont efficaces
46
Q

cas spéciaux - oncologie : devis utilisé

A
  • randomisé, séquentiel ouvert
  • population : patients qui répondent pas aux tx standards mais qui ont un état de santé acceptable
47
Q

oncologie : critères des doses

A
  • éviter d’administrer des doses sous-thérapeutiques
  • pas de placébo (éthique)
  • 1re dose associée à 5-10% de chance d’avoir un dose limiting toxicity
48
Q

oncologie : approches pour décider si on augmente les doses

A
  1. non paramétrique
  2. fondée sur la modélisation (bayésienne)
49
Q

v ou f : DLT : représentent des effets qui menacent la vie ou qui sont irréversibles

A

F (souvent effets II de grade 3-4)

50
Q

principe de la méthode non paramétrique

A
  • décisions basées sur la tox observée
  • pas de prédictions, plutôt basé sur des règles
51
Q

nommer 6 exemples de méthodes non paramétriques

A
  1. variation de 3+3
  2. up and down
  3. biased coin
  4. rolling six
  5. augmentation accélérée
  6. guidée par pharmacologie
52
Q

caractéristiques de la méthode 3+3

A
  • simple à comprendre et appliquer
  • nbr élevé d’augmentations de dosage
  • plusieurs patients traités avec des doses sous thérapeutiques
  • moins de patients traités avec des doses thérapeutiques
53
Q

principe de la méthode up and down

A

définir d’avance des seuils pour décider si on augmente, diminue ou reste avec la même dose
augmentation/diminution de la dose en fonction de la toxicité

54
Q

méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT > seuil supérieur

A

diminuer la dose précédente

55
Q

méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT < seuil inférieur

A

augmenter la prochaine dose

56
Q

principe du biased-coin design

A

choix d’augmentation/diminution de la dose basé sur la probabilité d’avoir un DLT (on utilise les données du dernier pt traité)

57
Q

principe de la méthode k in a row

A
  • utilisation des données des derniers k patients traités
  • dose augmentée seulement si aucune DLT détectée chez les k patients précédents
58
Q

méthode 3+3 avec augmentation accélérée : particularité

A

1 pt/cohorte
augmentation de la dose de 40-100% pour 1 patient jusqu’à la DLT

59
Q

méthode 3+3 avec augmentation accélérée : 1 avantage et 1 désavantage

A

avantage : minimise l’exposition sous-thérapeutique
désavantage : un patient contribuant aux données pour plusieurs doses peut introduire du biais

60
Q

expliquer la méthode guidée par la pharmacologie

A

variante de 3+3
on utilise une relation entre AUC et toxicité préclinique pour déterminer une AUC cible
comprend 2 étapes :
1. 1 pt/dose et augmentation de 100% jusqu’à DLT ou AUC cible
2. 3+3 avec augmentation de dose de 40%

61
Q

défis de la méthode guidée par la pharmaco

A
  1. difficile de choisir l’AUC cible
  2. doit obtenir des données PK rapidement
  3. possible biais à cause de la variabilité intersujet (peu de sujets)
62
Q

expliquer le fonctionnement de la méthode basée sur la modélisation

A
  1. utilisation de modèles statistiques pour trouver la dose qui serait probablement associée à la toxicité
  2. modélisation bayésienne avec les estimés de départ qui sont améliorés avec la disponibilité des données
  3. prédire la dose suivante
63
Q

nommer 3 ex d’approches utilisant la modélisation

A
  1. continual reassessment method and modifications
  2. escalation with overdose control
  3. modèles avec time to event endpoints
64
Q

méthode non paramétrique : avantages (2)

A
  1. facile à comprendre et appliquer
  2. pas de logiciel spécial
65
Q

méthode non paramétrique : limites (3)

A
  1. pas efficace pour trouver la dose cible
  2. plus grande poportion de patient traités avec des doses sous-thérapeutiques
  3. décisions basées uniquement sur la cohorte précédente
66
Q

méthode basée sur la modélisation : avantages (2)

A
  1. utilise toutes les données dispo
  2. estime bien la probabilité d’avoir des DLT en minimisant les doses sous-thérapeutiques
67
Q

méthode basée sur la modélisation : limites (5)

A
  1. difficile à comprendre
  2. expertise en modélisation
  3. logiciel spécial nécessaire
  4. analyse rapide
  5. pas de données sur la variabilité intersujet (car 1 pt)

3011 (20 decks)

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