études FIH (MAD) (4) Flashcards
objectifs primaires
- sécurité + tolérabilité du med à doses répétées
- trouver MTD après doses multiples
- ## effets indésirables après doses multiples
objectifs secondaires
PK et PD chez l’humain après doses répétées
devis : études //, séquentiel
- sujets différents reçoivent chaque dose pdt un nbr de jours
- on augmente dose si la précédente est bien tolérée
- ø sq
- 1 tx par personne
- moment d’admin différents
V ou F : on peut pas chevaucher les études à doses uniques et multiples
F, on peut mais admin de doses uniques avant
sur quoi est basée la dose de départ les les MAD?
résultats des SAD
durée et période de dosage : pdt cmb le med est donné?
dépend de la 1/2 vie
durée et période de dosage : fréquence de dosage
on peut doser à des fréquences différentes
mesures à prendre au cours de l’étude (4)
même que SAD
- effets secondaires
- exam médical
- signes vitaux
- tests de lab
nommer les tests de laboratoire
- sérologie
- biochimie
- hématologie
déroulement des études MAD : différences avec SAD
- séjour en clinique plus long
- plus de données recueillies
règles pour l’arrêt : dans quels cas il faut avoir des règles
pour l’arrêt :
- de l’étude
- de dosage d’un individu
- dosage de cohorte
objectifs PK
- caractériser la PK du produit suite à une administration répétée (idéalement au steady state)
- déterminer si le produit a une PK linéaire
- déterminer si le produit s’accumule
temps pour atteindre l’état d’équilibre
5-7x le T1/2
V ou F : l’état d’équilibre peut être atteint plus rapidement en donnant des doses plus élevées à un intervalle plus court
FAUX!! les [ ] seront plus élevées mais le temps pour atteindre l’équilibre est le même
PK/PD : à quel moment on peut faire les prises de sang
dès le jour 1
comment confirmer que l’état d’équilibre est atteint
- échantillons souvent recueillis avant le dosage pour comparer les concentrations à l’équilibre
- si valeurs de [ ] sont différentes, équilibre est pas atteint
- valeurs semblables = équilibre
ce qu’indique l’index de fluctuation
comment les concentrations changent durant l’atteinte de l’équilibre
IF = Cmax ss - Cmin ss/Cmoy
V ou F : l’accumulation est indépendante de la dose administrée
V
utilité de R
permet de prédire s’il y a une accumulation du composé (R = ratio d’accumulation)
valeur de R s’il n’y a pas d’accumulation
< 1,25
V ou F : accumulation = toxicité
F
dans quel cas s’applique R
med ayant une PK linéaire
PK/PD : principe de superposition
pour prédire les [ ] suite à des doses multiples en superposant des profils associés à des doses uniques
PK/PD : dans quel cas le principe de superposition s’applique
slm si PK est linéaire
index de linéarité : données utilisées
études doses multiples : AUC0-tau (steady state)
études à dose unique : AUC0-inf (jour 1)
AUC0-tau/AUC0-inf (jour 1)
ce qu’indique un index de linéarité > 1
non linéarité de la PK
PK/PD : phénomènes pouvant être associés à une non linéarité en fct du temps
- induction enzymatique (auto-induction)
- inhibition enz (auto-inhibition)
expliquer ce que l’auto-induction
le médicament induit la transcription des enzymes responsables de son propre métabolisme
expliquer ce que l’auto inhibition
le médicament inhibe les enzymes de son propre métabolisme
auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL augmente
auto-induction
auto induction ou auto inhibition : avec le temps, la CL diminue
auto-inhibition
auto induction ou auto inhibition : les [ ] croissantes de métabolites pourraient inhiber le métabolisme du parent (diminuer sa CL)
auto-inhibition
auto induction ou auto inhibition : exposition diminue avec le temps vs PK linéaire
auto-induction
auto induction ou auto inhibition : accumulation observée plus petite que celle prédite par la superposition
auto-induction
auto induction ou auto inhibition : exposition augmente avec le temps vs PK linéaire
auto-inhibition
nommer 3 façons de comparer les paramètres PK
- stats descriptives
- en examinant des figures
- en effectuant une analyse statistique power model
fct du power model
vérifier si le med a une cinétique linéaire
power model : indication d’une pente = 1 (ou IC comprenant 1)
PK est dose-proportionnelle
3 façons de mesurer la PD
- qualitatif (mydriase)
- semi quantitatif (échelle)
- quantitatif (après prélèvements sanguins par ex)
v ou f : les études nous permettent de confirmer que le traitement actif est associé à une réponse PD vs placébo
V
données supplémentaires à ajouter si les devis des études sont plus complexes
- effet de la nourriture sur PK/PD
- évaluation des groupes ethniques
comment analyser les données avec et sans nourriture
- comparaison des données d’innocuité pour s’assurer que la nourriture n’amplifie pas les EI
- comparaison des paramètres PK/PD avec des stats descriptives
- utilisation d’une ANOVA pour comparer des paramètres PK/PD avec ou sans nourriture
pour quels meds doit on tester chez des patients et non des volontaires sains?
cytotoxiques (cancer)
oncologie : buts des études de phase 1
- cibler doses à tester en phase 2
- trouver MTD
2 raisons pour lesquelles les med modernes utilisent la thérapie ciblée
- démontre relation dose-réponse différente
- des doses plus faibles que MTD sont efficaces
cas spéciaux - oncologie : devis utilisé
- randomisé, séquentiel ouvert
- population : patients qui répondent pas aux tx standards mais qui ont un état de santé acceptable
oncologie : critères des doses
- éviter d’administrer des doses sous-thérapeutiques
- pas de placébo (éthique)
- 1re dose associée à 5-10% de chance d’avoir un dose limiting toxicity
oncologie : approches pour décider si on augmente les doses
- non paramétrique
- fondée sur la modélisation (bayésienne)
v ou f : DLT : représentent des effets qui menacent la vie ou qui sont irréversibles
F (souvent effets II de grade 3-4)
principe de la méthode non paramétrique
- décisions basées sur la tox observée
- pas de prédictions, plutôt basé sur des règles
nommer 6 exemples de méthodes non paramétriques
- variation de 3+3
- up and down
- biased coin
- rolling six
- augmentation accélérée
- guidée par pharmacologie
caractéristiques de la méthode 3+3
- simple à comprendre et appliquer
- nbr élevé d’augmentations de dosage
- plusieurs patients traités avec des doses sous thérapeutiques
- moins de patients traités avec des doses thérapeutiques
principe de la méthode up and down
définir d’avance des seuils pour décider si on augmente, diminue ou reste avec la même dose
augmentation/diminution de la dose en fonction de la toxicité
méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT > seuil supérieur
diminuer la dose précédente
méthode up and down : cmt ajuster la dose si le nbr de DLT < seuil inférieur
augmenter la prochaine dose
principe du biased-coin design
choix d’augmentation/diminution de la dose basé sur la probabilité d’avoir un DLT (on utilise les données du dernier pt traité)
principe de la méthode k in a row
- utilisation des données des derniers k patients traités
- dose augmentée seulement si aucune DLT détectée chez les k patients précédents
méthode 3+3 avec augmentation accélérée : particularité
1 pt/cohorte
augmentation de la dose de 40-100% pour 1 patient jusqu’à la DLT
méthode 3+3 avec augmentation accélérée : 1 avantage et 1 désavantage
avantage : minimise l’exposition sous-thérapeutique
désavantage : un patient contribuant aux données pour plusieurs doses peut introduire du biais
expliquer la méthode guidée par la pharmacologie
variante de 3+3
on utilise une relation entre AUC et toxicité préclinique pour déterminer une AUC cible
comprend 2 étapes :
1. 1 pt/dose et augmentation de 100% jusqu’à DLT ou AUC cible
2. 3+3 avec augmentation de dose de 40%
défis de la méthode guidée par la pharmaco
- difficile de choisir l’AUC cible
- doit obtenir des données PK rapidement
- possible biais à cause de la variabilité intersujet (peu de sujets)
expliquer le fonctionnement de la méthode basée sur la modélisation
- utilisation de modèles statistiques pour trouver la dose qui serait probablement associée à la toxicité
- modélisation bayésienne avec les estimés de départ qui sont améliorés avec la disponibilité des données
- prédire la dose suivante
nommer 3 ex d’approches utilisant la modélisation
- continual reassessment method and modifications
- escalation with overdose control
- modèles avec time to event endpoints
méthode non paramétrique : avantages (2)
- facile à comprendre et appliquer
- pas de logiciel spécial
méthode non paramétrique : limites (3)
- pas efficace pour trouver la dose cible
- plus grande poportion de patient traités avec des doses sous-thérapeutiques
- décisions basées uniquement sur la cohorte précédente
méthode basée sur la modélisation : avantages (2)
- utilise toutes les données dispo
- estime bien la probabilité d’avoir des DLT en minimisant les doses sous-thérapeutiques
méthode basée sur la modélisation : limites (5)
- difficile à comprendre
- expertise en modélisation
- logiciel spécial nécessaire
- analyse rapide
- pas de données sur la variabilité intersujet (car 1 pt)
