Pharmakogenetik

Question 1

Gesamtclearance

Answer 1

hepatische + renale Clearance

Question 2

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme der Leber

Answer 2

Question 3

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme der Leber: Phase I

Cytochrom P450 Gen Familie

Answer 3

Question 4

Ursachen für Aktivitätsvariabilität der P450 Enzyme

Answer 4

Umwelteinflüsse

AM, Nahrung… à CYP3A4

Erbfaktoren

Genetische Polymorphismen à CYP2D6

Question 5

Funktionsbestimmung (Phänotypbestimmung)

Answer 5

1. Gabe einer geeigneten Substanz
2. Urinsammlung
3. Bestimmung von Ausgangssubstanz und

Metaboliten

Question 6

Substrate zur In-vivo-Bestimmung polymorpher Enzyme

Answer 6

Question 7

Genotypbestimmung

Answer 7

1. Isolieren von DNA
2. Detektieren der Mutationen durch PCR-Verfahren

Reverse Transkription

Polymerase-Ketten-Reaktion

Question 8

CYP2D6

klinische Relevanz

Answer 8

Question 9

Vergleich CypP2D6-wirksame AS

Answer 9

Question 10

β-Blocker Cyp2D6 Phänotyp

Answer 10

–> Enzymmangel führt zu Intoxikation

Question 11

Antiarrhythmika

• funktionierende Nieren
• Niereninsuffizienz

Answer 11

Antiarrhythmika

funktionierende Nieren

Niereninsuffizienz

–> Enzymmangel führt zu Nebenwirkungen

Question 12

Kodein

Answer 12

Question 13

CYP2C9

metabolisierte Arzneistoffe

Answer 13

Question 14

S-Warfarin

Answer 14

Cyp2C9

Question 15

Tolbutamid

Answer 15

Cyp2C9

Question 16

CYP2C19

metabolisierte Arzneistoffe

Answer 16

Question 17

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme der Leber: Phase II

Answer 17

für Arzneimittel relevante Polymorphismen

• Arylamin-N-Acetyltransferase2
• Thiopurin-S-Methyltransferase
• UDP-Glucuronosyltransferasen nur bei ausgeprägten Defekten (z.B. Criglar-Najar)

Question 18

NAT2 (Arylamin-N-Acetyltransferase2)

Ethnische Unterschiede in Häufigkeit des Wildtyps und der Mutationen

Answer 18

Question 19

NAT2 (Arylamin-N-Acetyltransferase2)

N-Acetylierung von Arzneistoffen

Answer 19

Question 20

TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase)

• Aufgabe

Answer 20

Question 21

Klinische Relevanz der Pharmakogenetik

Answer 21

Beobachtung

Unterschiedliche Ausprägung von Phänotypen

Ein genetisches Merkmal hat funktionelle Bedeutung

Ziel der Untersuchungen

Identifizierung allelischer Varianten, die unterschiedlichen Phänotyp bedingen

Frage

Lassen sich aus vorliegenden Daten Dosis-Empfehlungen ableiten?

Question 22

Modell Dosisindividualisierung

Answer 22

Question 23

Dosisfindung bei CYP2D6-Variabilität

Answer 23

Question 24

Dosis-Empfehlung Nortriptylin

Answer 24

Question 25

Konsequenzen der CYP2C9-Defizienz

Answer 25

Blutungsgefahr nach Warfarin-Einnahme Hypoglykämie-Gefahr bei Tolbutamid-Einnahme

Dosisempfehlung Dosisempfehlung

Referenzdosis 3 mg PM10% Referenzdosis 500 mg PM30%

IM40% IM50%

EM140% EM130%

Question 26

Wann Genotypisierung zur Dosisfindung?

Answer 26

polymorpher Metabolismus

Pharmakon mit enger therapeutische Breite

längerfristige Therapie

gesicherter Zusammenhang zwischen Genotyp und klinischem Outcome

Question 27

Transportproteine

Answer 27

Substrates

β-Blocker Celiprolol, Talinolol

Glycoside Digoxin, Digitoxin

Statine Lovastatin, Simvastatin

H-Antagonisten Ranitidin, Fexofenadin

Protease-Inhibit. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir

Cytostatica ActinomycinB, Etoposid, Irinotecan, Paclitaxel, Teniposide, Topotecan, Vincablastin, Vincristin

Inhibitors

Verapamil, Chinolin, Macrolide, Propafenon, Ritonavir

Inducers

Rifampicin, Carbamazepin

Schlussfolgerungen

hochpolymorphe Transportproteine

moderate funktionelle Bedeutung für Bioverfügbarkeit (max. 30%) im Vergleich zu metabolisisierenden Enzymen

Mechanismen bislang unklar