Arten von Klinischen Studien

Question 1

Merkmale – Einsatzgebiete – Aussagekraft

Answer 1

Experimentelle Studie vs. Beobachtungsstudie Prospektive vs. retrospektive Untersuchungen Longitudinalstudien vs. Transversalstudien

Question 2

Experimentelle Studie

Answer 2

sorgfältige Patienten-Anamnese therapeutische Intervention entsprechend klinischer Fragestellung detaillierte Dokumentation des Interventionsverlaufs Fragestellung - Wirksamkeit einer Behandlung anhand eines vorher definierten Zielparameters - Vergleichbarkeit zweier unterschiedlicher therapeutischer Maßnahmen

Question 3

Beobachtungsstudie

Answer 3

Beobachtung von Patienten mit bestimmtem Merkmal (Krankheit, Risikofaktor) ohne kontrollierte Intervention Dokumentation auftretender Veränderungen häufig in epidemiologischer Forschung in klinischen Untersuchungen kombiniert mit experimentellem Teil: - Festhalten sämtliche Beobachtungen parallel zu gezielter Veränderung der Untersuchungsbedingungen - Rückschlüsse auf kausalen Zusammenhang zwischen Veränderung bzw. Intervention und dokumentierter Beobachtung

Question 4

Retrospektive Untersuchungen

Answer 4

Datenanalysen Untersuchung einer Fragestellung mit Hilfe von zu Beginn der Untersuchung bereits vorhanden Daten Fragestellungen, die prospektiv zu lange Studiendauer erfordern - z.B. seltene unerwünschte Wirkungen unter Arzneimitteltherapie Beobachtungsstudien

Question 5

Prospektive Untersuchungen

Answer 5

Kontinuierliche Erhebung der erforderlichen Daten im Laufe der Untersuchung unmittelbare und umfassende Datenerhebung parallel zum Studiengeschehen Vollständigkeit, Qualität und Reproduzierbarkeit der Daten Wichtig für valide Aussagen zur Kausalität der Beobachtungen Experimentelle Untersuchungen und Beobachtungsstudien

Question 6

Längsschnittstudien (Longitudinalstudien)

Answer 6

Patientenbeobachtung über längeren Zeitraum für jeden Patienten werden in vorher definierten Zeiträumen mehrere Messpunkte erhoben Experimentelle Untersuchungen oder Beobachtungsstudie

Question 7

Querschnittstudien (Transversalstudien)

Answer 7

Beschreiben Ist-Zustand bei bestimmter Patientengruppe durch einmalige Messung bzw. Datenerhebung Beobachtungsstudie

Question 8

Struktur- und Beobachtungsgleichheit der Behandlungsgruppen

Answer 8

Wirksamkeit einer therapeutischen Maßnahme im direkten Vergleich zu Standardbehandlung oder Placebobehandlung Identische Versuchsbedingungen innerhalb und zwischen Behandlungsgruppen über gesamten Untersuchungszeitraum Strukturgleichheit = ausgewogene Verteilung aller möglichen Merkmale auf jeweiligen Behandlungsgruppen –> Randomisierung Beobachtunsgleichheit = Datenerhebung unter vergleichbaren Bedingungen/mit selben Methoden während gesamten Studienverlaufs –> Verblindung

Question 9

Randomisierung

Answer 9

Zufallsbedingte Verteilung der in die Studie eingeschlossenen Patienten auf Kontroll- und Verumgruppe Ziel: - Generierung von zwei strukturell gleichwertigen Teilgruppen aus der gesamten Gruppe der Untersuchungspersonen, die sich in ihren Eigenschaften nicht voneinander unterscheiden Gleiche Prognose zu Studienbeginn Kriterien für Randomisierung: - Jede Zuordnung unabhängig von Ergebnissen vorangegangener/nachfolgender Zuordnung aus aktueller Zuordnung ist Ergebnis der nachfolgenden nicht vorhersagbar Erfolgskontrolle - Wer? - Wie? - Wann? - Hat die Randomisierung nachprüfbar funktioniert? Blockrandomisierung - Randomisierungsverfahren - Problem - Lösung Quasirandomisierung

Question 10

Erfolgskontrolle Randomisierung

Answer 10

Wer? - Institution, die Zuteilung unabhängig von Ärzten vornimmt, die Anamnese bzw. Behandlung durchführen Wie? - wirklich zufällige Zuteilung der Untersuchungspersonen auf die einzelnen Behandlungsgruppen Quasirandomisierung Wann? - Zuteilung zu möglichst frühem Zeitpunkt, Vermeiden ungewollter Einflussnahme durch weitergehende Kenntnisse über Patientenkollektiv Hat die Randomisierung nachprüfbar funktioniert? - Überprüfung nach erfolgter Randomisierung anhand zugänglicher patientenspezifischer Parameter Geschlecht, Alter, Blutdruck, Blutfette - Parameter in beiden Behandlungsgruppen gleich verteilt - Concealment of Allocation (Geheime Zuteilung) * Trennung zwischen Personen, die Randomisierung vornehmen und Personen, die Behandlung durchführen

Question 11

Blockrandomisierung

Answer 11

Randomisierungsverfahren - Münzwurf oder vergleichbares Verfahren für jeden Patienten Problem - bei kleineren Patientengruppen gleichmäßige Aufteilung in Behandlungsgruppen nicht unbedingt gewährleistet - Wahrscheinlichkeit sinkt mit abnehmender Gruppengröße Lösung - Bildung von Blöcken - Randomisierung innerhalb in zwei gleich große Teilgruppen für Kontroll- und Vergleichsbehandlung - Häufige Blockgröße 6 bis 12 Patienten

Question 12

Quasirandomisierung

Answer 12

nicht zufällige Zuteilung der Patienten - Vorhersagbarkeit einer Zuteilungsentscheidung - Abhängigkeit der Zuteilungsentscheidung von vorangegangenen und folgenden Ereignissen

Question 13

Verblindung

Answer 13

In kontrollierten klinischen Prüfungen (Verumgruppe und Kontrollgruppe) - Von Studienteilnehmern (einfachblind) - Von Studienteilnehmern und behandelnden Ärzten (doppelblind) - Von Studienteilnehmern, behandelnden Ärzten und Statistikern (dreifachblind) Ziel: Vermeidung einer Beeinflussung - Behandlungseffekt beim Patienten - Verhalten des Arztes - Methodik des Statistikers –> Komplexe Fragestellungen: Double-dummy-Technik

Question 14

Experimentelle Studienansätze

Answer 14

Randomisierte klinische Studie (randomised clinical trial; RCT) Kontrollierte klinische Untersuchung (controlled clinical trial; CCT)

Question 15

Randomisierte klinische Studie (randomised clinical trial; RCT)

Answer 15

Untersuchung mit experimentellem Charakter, Durchführung gemäß vorab verfasstem Prüfprotokoll Zielstellung Kriterien Fragestellungen Interventionsstudie Nachteile Bewertung

Question 16

Zielstellung RCT

Answer 16

kausaler Zusammenhang zwischen Intervention und erwünschten/nicht erwünschten Zielereignis

Question 17

Kriterien RCT

Answer 17

kontrollierte Untersuchung der klinischen Fragestellung Behandlungsgruppe im direkten Vergleich zu Kontrollgruppe Kontrollgruppe mit Placebo –> Gesamteffekt einer Intervention) - Standardtherapeutikum –> Vergleichbarkeit/zusätzlicher Nutzen geg. etablierten Maßnahmen Randomisierung prospektive Datenerhebung vollständige Verblindung Maximale Beobachtungs- und Strukturgleichheit

Question 18

Fragestellungen RCT

Answer 18

Wirksamkeit einer Arzneimitteltherapie Präventive Maßnahmen Diagnostische Tests Nichtmedikamentöse Therapie

Question 19

Interventionsstudie RCT

Answer 19

Verblindung oft nicht möglich - krankengymnastische/rehabilitative Maßnahmen oft fehlt Placebo - Ernährungsumstellung nach Diätplan Randomisierung von größeren Organisationseinheiten - Hospitäler, Firmen - Studienkollektiv sehr groß und langer Zeitraum

Question 20

Nachteile RCT

Answer 20

aufwendige Methodik enormer logistischer Aufwand hohe Durchführungskosten enge Ein- und Ausschlusskriterien artifizielle Bedingungen mögl. Verringerung des therapeutischen Effekts bei Übertragung in realistische therapeutische Bedingungen –> Effectiveness

Question 21

Bewertung RCT

Answer 21

Ergebnisse einer gut geplanten und durchgeführten sowie transparent dokumentierten Untersuchung liefern hohes Maß an Vertrauen in Kausalität dargestellter Zusammenhänge beste Methode systematische Verzerrungen der Ergebnisse durch bekannte/unbekannte Störfaktoren auszuschließen ausreichende Beobachtungs- und Strukturgleichheit durch Randomisierung Beantwortung klinischer Fragestellungen zu medizinischen Interventionen (Arzneimittel-Therapie) ausschließlich mit Hilfe doppelblinder, randomisierter und kontrollierter Studien

Question 22

Kontrollierte klinische Studie (controlled clinical trial; CCT)

Answer 22

fehlende Randomisierung Beantwortung klinischer Fragestellungen unter Festlegung von Patienten, Beobachtungszeiträumen, Zielkriterium und therapeutischer Intervention vorab definierte Parameter zur Durchführung der Intervention - Art und Dauer einer Arzneimittelexposition/nichtmedikamentösen therapeutischen Maßnahme meistens prospektiv Prüfprotokoll zur Dokumentation des Studienverlaufs Nachteile Bewertung

Question 23

Nachteile CCT

Answer 23

Aussagekraft abhängig vom Grad an Struktur- bzw. Beobachtungsgleichheit zwischen Behandlungsgruppen systematische Beeinflussung dargestellter Ergebnisse durch unbekannte Störgrößen Beobachteter Effekt evtl. nicht durch Intervention sd. durch ungleichgewichtige Verteilung unbekannter Parameter keine klare Aussage zur Kausalität dargestellter Zusammenhänge

Question 24

Bewertung CCT

Answer 24

Nur in seltenen Fällen plausibler Verzicht auf die Randomisierung Im Vergleich zur randomisierten Studie Ergebnisse geringerer interner Validität besonderes Gewicht aller sonstigen Maßnahmen zum Erreichen maximaler Struktur- und Beobachtungsgleichheit bzw. Repräsentativität - Art der Verblindung - treffende Galenik für Vergleichsmedikation zur Kontrolle der Ergebnisse vollständig vorhandene und nachprüfbare Angaben über methodisches Vorgehen

Question 25

Cross-over-Design

Answer 25

Vorteil Nachteile Bedingungen Bewertung

Question 26

Vorteil Cross-over-Design

Answer 26

intraindividueller Vergleich innerhalb einer klinischen Untersuchung weitergehende Aussage über Strukturgleichheit beider Kollektive anhand durchgeführter Therapie kleinere Variabilität eines Untersuchungsparameters beim intraindividuellen Vergleich kleinere Fallzahl, höhere Präzision

Question 27

Nachteile Cross-over-Design

Answer 27

Keine sicheren Angaben für Angemessenheit einer Wash-out-Phase zur vollständigen Arzneistoff-Elimination Bei zu kurzer Phase: Carry-over-Effekte (Effektverfälschung der zweiten Phase)

Question 28

Bedingungen Cross-over-Design

Answer 28

sich schnell entwickelnde und reversible Behandlungseffekte schnelle und vollständige Elimination konstantverlaufendes Krankheitsbild (lange Behandlungszeit)

Question 29

Bewertung Cross-over-Design

Answer 29

schmales anerkanntes Einsatzgebiet Akuteffekte von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen Auswaschen der zu vergleichende Medikation während der Untersuchung (für diesen Zeitraum entbehrlich) Untersuchungssubstanzen mit entsprechendem pharmakodynamischem/-kinetischem Profil Validität der Ergebnisse stark von Arzneistoffeigenschaften abhängig

Question 30

Beobachtungsstudien

Answer 30

Unterschiede - Fehlen einer kontrollierten Intervention im Untersuchungszeitraum - Fehlen der zufallsbedingten Zuteilung der Personen zu Beobachtungsgruppen - keine Verblindung der Studienbeteiligten - fehlende standardisierte Beobachtungsmethodik insb. bei retrospektiv angelegten Beobachtungsstudien Arten - Kohortenstudien (cohort study) - Fall-Kontroll-Studien (case-control study) - Querschnittsstudien - Anwendungsbeobachtungen

Question 31

Kohortenstudien

Answer 31

Fehlen aktiver Intervention Keine Einflussnahme auf Therapieentscheidung des Arztes und Therapiedurchführung Beobachtung des Einflusses bestimmter Risikofaktoren auf Therapie- bzw. Krankheitsverlauf an festgelegtem Patientenkollektiv Einschluss von Patienten, die Erkrankung erst ausbilden Beobachtung von bis zu 50.000 Personen über längeren Zeitraum Definierte Exposition bzw. Risikofaktor - Arzneitherapie, Umwelteinflüsse, Rauchen, etc. Dokumentation der Ausbildung bestimmten Zielereignisses - unerwünschte Wirkung, Entwicklung bestimmten Krankheitsbildes Festlegung von Zielereignissen und deren Erfassung vor Studienbeginn keine formulierten Endpunkte vor Studienbeginn Longitudinal- oder Längsschnittstudien über bestimmten Beobachtungszeitraum Follow-Up-Untersuchungen in bestimmten zeitlichen Beobachtungsabständen Klassische Anwendungsgebiete - Untersuchungen zu Risikoverdacht - Überprüfung von Hypothesen, die durch Fall-Kontroll-Studien generiert wurden Erlauben Schätzung von - Inzidenzen nicht zu seltener Ereignisse - relativem Risiko - Risikodifferenz (Kontrollierte Kohortenstudie)

Question 32

Prospektive Kohortenstudien

Answer 32

Beobachtung einer größeren Personengruppe mit bekannter zu untersuchender Exposition über längeren Zeitraum nach standardisierten Bedingungen auf zuvor festgelegtes Zielkriterium Kontrollgruppe: Patienten ohne Exposition mit möglichst ähnlichen Lebensumständen Berücksichtigung der durch fehlende Randomisierung bedingten Verzerrung durch statistische Verfahren definierte Kontrollgruppe prospektiver Studienansatz parallel zum Studienverlauf mögliche Qualitätssicherung des Datenmaterials –> Höhere Aussagekraft als Fall-Kontrollstudie

Question 33

Retrospektive Kohortenstudien

Answer 33

Untersuchungsbeginn und damit Beginn der Dokumentation wird zeitlich nach hinten verschoben Expositionsstatus einer bestimmten Patientengruppe zunächst retrospektiv, dann weitere Entwicklung prospektiv Vorteil - deutliche Verringerung des langen Beobachtungszeitraumes bei prospektivem Ansatz Nachteil - Qualität des Datenmaterials (Expositionsstatus) - strukturelle Qualität der Daten (Zusammensetzung der Kohorte) Bewertung - Zusammenhang zwischen bestimmter Exposition (Arzneimittel, Lebensgewohnheiten, Umweltfaktoren) und verschiedenen Zielereignissen (Unerwünschte Wirkung, Erkrankung, Todesursache) - Aufgrund besserer Datenqualität rein prospektiver Studienansatz anzustreben - Fehlende Randomisierung - Aufgrund langer Beobachtungszeiten eventuell Wandel der Untersuchungsbedingungen bzw. Einführung neuer Diagnosetechniken - Nicht ganz vollständige Datenerhebung für alle Patienten über gesamten Studienzeitraum * Drop-outs; Follow up-Verluste - Höhere Aussagekraft des qualitätsgesicherten Studiendesigns im Vergleich zur Fall-Kontroll-Studie

Question 34

Fall-Kontroll-Studien (case-control-study)

Answer 34

Untersuchung seltener Ereignisse - aussagekräftig nur mit sehr hohen Fallzahlen –> prospektive Kohortenstudie nicht möglich Gänzlich retrospektiver Studienansatz Kollektiv von Patienten mit bestimmten Merkmalen (Zielereignisse) - arzneimittel induzierte Erkrankungen (unerwünschte Wirkungen einer Arzneimittelexposition) - Auftreten bestimmter Erkrankungen in Abhängigkeit von bestimmten Umweltfaktoren Nachträgliche Untersuchung einer oder mehrerer Expositionen Vergleich mit Kontrollgruppe - Patienten aus Normalbevölkerung oder Krankenhausabteilungen - sicher ohne interessierende Erkrankung - möglichst große Ähnlichkeit zu Patienten der Untersuchungsgruppe Lege artis erhobene Kontrollgruppe - Zuweisung eines oder mehrerer “statistischer Zwillinge” zu jedem Patienten der Untersuchungsgruppe möglichst große Ähnlichkeit in allen genannten Parametern Reduktion der Verzerrung der Ergebnisdaten auf Minimum Optimierung der Strukturgleichheit der Beobachtungsgruppe “historische Kontrollen” Methodik Systematische Verzerrungen bei retrospektiver Datenerhebung und Datenermittlung mittels Befragung Nur zur Generierung - von Hypothesen - Untersuchung seltener oder nach langer Latenzzeit auftretender Ereignisse Bewertung  

Question 35

“Historische Kontrollen” Fall-Kontroll-Studie

Answer 35

Kontrollpatienten aus statistischen Registern der Landes- bzw. Bundesämter/Datenpool universitärer Einrichtungen fehlende Quellenangaben Zwitter aus Querschnittstudie und Fall-Kontroll-Studie Datenqualität minderwertig Ergebnisse nicht zu interpretieren

Question 36

Methodik Fall-Kontroll-Studie

Answer 36

Patienteninterviews Psychologische Beteiligung eines Interviewers kann Befragungsergebnisse entscheidend beeinflussen Verblindung des Studienpersonals Interviewer ist Studienhypothese/Zuordnung der Patienten in Kontroll-/Untersuchungsgruppe NICHT bekannt

Question 37

Systematische Verzerrungen bei retrospektiver Datenerhebung und Datenermittlung mittels Befragung (Fall-Kontroll-Studie)

Answer 37

Erinnerungslücken ungleicher Wissensstand bei befragten Personen verschiedenartiger Grad der Sensibilisierung und Motivation des Interviewten und Interviewers unterschiedliche Belastbarkeit geg. Stresssituationen für befragten Patienten/befragenden Arzt während Interview

Question 38

Bewertung Fall-Kontroll-Studie

Answer 38

Analytische Beobachtungsstudien mit retrospektiver Betrachtungsweise Wichtigstes und einzig mögliches Anwendungsgebiet Untersuchung von Zusammenhängen zwischen Exposition und - seltenen Ereignissen - Ereignissen mit langer Latenzzeit Kostengünstig im Vergleich zu Kohortenuntersuchungen - geringe Patientenzahl, Retrospektivität Kompensation des Verlusts an interner Validität durch hohe Anforderung an - Wahl der Kontrollgruppe - gesamte Studiendurchführung

Question 39

Querschnittsstudien

Answer 39

Momentaufnahme, Zustandsbeschreibung - Untersuchung eines definierten Studienkollektivs auf Zusammenhang zwischen Exposition und erwünschtem bzw. unerwünschtem Ereignis zu festem Zeitpunkt (Stichtag) enge Assoziation zwischen Exposition und Zielereignis Vorraussetzung für auswertbare Daten Sinnvoll bei - nicht zu seltenen/chronischen Erkrankungen - langandauernden Risikofaktoren (Rauchen, Umwelteinflüsse, Arbeitsplatz) - verstärkt auftretende seltenere/kurze Erkrankungen bei bestimmtem Kollektiv Datenerhebung Vorgehensweisen - Personen mit bestimmter Exposition punktuell erfassen –> Häufigkeit erwünschter bzw. unerwünschter Ereignisse - Personen mit erwünschtem bzw. unerwünschtem Ereignis erfassen, anschließende Fahndung nach Exposition Für Aussagen über bestimmte Personengruppe muss Studienkollektiv repräsentativen Ausschnitt dieser darstellen Aussage von Qualität der Stichprobenziehung abhängig Personenauswahl nicht von persönlichen Eigenschaften abhängig zufällige Stichprobenziehung Bewertung

Question 40

Querschnittsstudie Datenerhebung

Answer 40

• retrospektive Auswertung von Krankenblättern - Interviewtechnik - schriftliche Befragung - prospektiv oder retrospektiv - gleichzeitige Erhebung des Zielereignisses (bestimmte Erkrankung) und der gegenwärtigen bzw. früheren Exposition (bestimmte Wohnortbedingungen)

Question 41

Querschnittsstudie Bewertung

Answer 41

• spiegeln im medizinischen Bereich Krankheits- bzw. Gesundheitszustand eines definierten Studienkollektivs zu bestimmtem Zeitpunkt wider - sehr einfache Durchführung - jedoch gering Validität der Ergebnisse

Question 42

Anwendungsbeobachtungen

Answer 42

AMG §67 Absatz 6: - “Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener Arzneimittel zu sammeln.” Durchführung in ärztlichen Praxen oder Kliniken Datenerhebung prospektiv Durchführung Aussagen Kriterien Bewertung

Question 43

Durchführung Anwendungsbeobachtungen

Answer 43

Beobachtung aller Patienten mit zu untersuchendem Arzneimittel im Rahmen der üblichen ärztlichen Behandlung bzgl. Behandlungsverlauf über definierten Zeitraum standardisiertes Beobachtungsprotokoll für jeden Arzt-Patienten-Kontakt behandelnder Arzt entscheidet frei, bei welchen Patienten Therapie mit zu untersuchendem Arzneimittel Anamnesebogen –> Aufschluss über Therapieentscheidung Abschlussuntersuchung mit Abschlussbericht für jeden Patienten

Question 44

Aussagen Anwendungsbeobachtung

Answer 44

Einhalten zugelassener Indikation, Beachtung von Kontraindikationen Abweichen von Gebrauchsinformation, insbesondere bei der Dosierung Daten zu Akzeptanz und Praktikabilität der Darreichungsformen und der Arzneimittelverpackung Gründe für Behandlungsabbruch mit betreffendem Arzneimittel Aussagen zu Art und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen Daten zu bisher unbekannten Wirkungen, Wechsel- und Nebenwirkungen

Question 45

Kriterien Anwendungsbeobachtung

Answer 45

Durchführung wissenschaftlich motiviert Berücksichtigung geltender wissenschaftlicher Kenntnisstände - zu beobachteter Krankheit - zu untersuchendem Arzneimittel - zu verwendenden Methodik Inhalt der Dokumentationsbögen zielführend Beobachtungszeitraum festgelegt Medizinisch-wissenschaftliche Qualifikation des Leiters Änderung der Risiko-Nutzen-Relation –> Mitteilung an Leiter Abschließender Bericht mit klinischer Bewertung der Ergebnisse für die Praxis

Question 46

Bewertung Anwendungsbeobachtung

Answer 46

Weder therapeutische noch diagnostische Maßnahmen vorgeschrieben Beobachtungszeitraum und Dokumentation vorher erarbeitet und bindend Brauchbarkeit der Daten abhängig von Sorgfalt und Ernsthaftigkeit aller Beteiligten bei Ausfüllung des standardisierten Dokumentationsrahmens Aussagekraft steigt mit Anzahl beobachteter Patienten und Vollständigkeit der Dokumentation zur Generierung von Hypothesen, nicht zu deren Überprüfung oder zum Nachweis klinischer Wirksamkeit

Question 47

Grafik Querschnittsstudie

Answer 47

Question 48

Grafik Cross-Over-Untersuchung

Answer 48

Question 49

Grafik Fall-Kontroll-Studie

Answer 49

Question 50

Grafik Kohortenstudie

Answer 50

Question 51

Grafik Parallelgruppendesign

Answer 51

Question 52

Grafik Randomisierte Klinische Untersuchung

Answer 52