Dosisanpassung mithilfe des TDM Flashcards

1
Q

Variabilität der Arzneimittelwirkung

A
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Q

Dosisindividualisierung

A

Gabe einer maßgeschneiderten Dosierung an jeden einzelnen Patienten aufgrund einer messbaren Größe

mit Wirkungen in bekanntem Zusammenhang stehend

Strategien

  • Empirische Dosierung (A)
  • Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren (B)
  • Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle (C)
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3
Q

Dosisindividualisierung

-Empirische Dosierung

A

Einfachste und im klinischen Alltag am häufigsten eingesetzte Methode

Empfehlungen, allgemeine und persönliche Erfahrungen des Arztes

Festlegung eines Dosierungsschemas, nach dem der Patient behandelt wird

Quelle: Arzneimittelfachinformationen, Dosierungstabellen

Größtenteils Ergebnisse klinischer Phase I-und –II-Studien der Arzneimittelentwicklung

Durchschnittswerte aus Untersuchungen an kleinerem, homogenem Kollektiv

Spätere Dosisänderungen

Pragmatisch: aufgrund des klinischen Bildes des Patienten

z.B. Dosiserhöhung/-reduktion bei nicht-eintretender erwünschter/Auftreten unerwünschter Wirkung

Individuell: mit Hilfe von Feedback-Kontrollen

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4
Q

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren

A

Anwendung bei bekannter Korrelation zwischen bestimmter Zielgröße und erwünschter/unerwünschter Wirkung

Berücksichtigung patientenspezifischer, Zielgröße beeinflussender Faktoren (z.B. Lebensalter)

Ablauf

  • Festlegung eines gewünschten Werts für Zielgröße, bei dem sich bestimmte Wirkung einstellen soll
  • Festlegung des patientenspezifischen Einflusses auf Zielgröße
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5
Q

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

A

Anspruchvollste Dosierungsstrategie –> individuelle Dosierungsschemas

genetische Disposition z.T. mit großem Einfluss

Ablauf

Zielgrößen

Vorraussetzungen

Festlegung eines pharmakokinetischen Parameters als messbare Zielgröße

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6
Q

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

*Ablauf

A

Erste Dosierung entweder empirisch oder adaptiv aufgrund patientenspezifischer Faktoren

Ermittelung des individuellen Werts für Zielgröße (tatsächlicher Wert) anhand festgelegten Probenentnahmeschemas

Anpassung des Dosierungsschemas bei Differenz tatsächlicher - erwünschter Wert

Fortsetzung des Regelkreises mit Rückkopplung bis erwünschter Wert für Zielgröße erreicht

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7
Q

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

**Zielgrößen

**Voraussetzung

A

Zielgrößen

  • pharmakodynamische Parameter z.B. Blutdruck
  • pharmakokinetische Parameter z.B. Plasmakonzentrationen

Vorraussetzungen

  • bekannte Beziehung zwischen Dosis und auftretender Wirkung

**Antidiabetika –> Blutglucosekonzentration

**Antihypertonika –> Blutdruck

**Antikoagulantien –> Quickwert, INR

  • keine Latenzphase zwischen Eintritt der Wirkung und der Messgröße
  • Zielgröße quantifizierbar und für Einsatz in der Praxis routinemäßig messbar
  • Keine routinemäßig messbare pharmakodynamische Zielgröße vorhanden
  • Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
  • Steuerung des angestrebten therapeutischen Effekts über definierte pharmakokinetische Zielgröße als Surrogat (Ersatzgröße)
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8
Q

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

A

Kenntnis über individuelle Einflüsse des Patienten

Kenntnis über quantitative Beziehung zwischen pharmakokinetischer Größe und Effekt

A- pharmakodynamische Variabilität nach Gabe einer Standarddosis

B- Herabsetzung der pharmakodynamischen Variabilität durch pharmakokinetische Dosisindividualisierung

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9
Q

Pharmakokinetische Parameter

A
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10
Q

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** i.v. Bolus-Applikation unter Annahme eines Ein-Kompartiment-Modells

A

C1= minimal toxische Konzentration

C2= minimal effektive Konzentration

t = Zeit, in der therapeutische Bereich von oben nach unten durchschritten wird (maximales Dosierungsintervall τmax)

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11
Q

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** e.v.-Applikation

A

e.v.-Applikation

Wahl eines praxisgerechten Dosierungsintervalls auf der Grundlage des berechneten maximalen Dosierungsintervalls

Tageszeit der Applikation soll sich nicht von Tag zu Tag ändern

Praxisgerecht sind vor allem Intervalle von 12 und 24 Stunden, aber auch 8, 6 und 4 Stunden

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12
Q

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** intravenöse Dauerinfusion

A

Substanzen mit sehr kurzer Halbwertszeit (< 3 h) und enger therapeutischer Breite (t = 0)

R0= Infusionsgeschwindigkeit

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13
Q

Erhaltungsdosis (MD)

A

Dosis zur Aufrechterhaltung bestimmter Plasmakonzentration bzw. bestimmten Plasmakonzentrationsbereichs

Ersatz der während des Dosierungsintervalls eliminierten Arzneistoffmenge

primär von Gesamtclearance abhängig

e.v.-Applikation sekundär von systemisch verfügbarer Fraktion

Überprüfung der Erhaltungsdosis auf Praktikabilität

Tabletten, Kapseln und Suppositorien nicht/nur bedingt teilbar

Patienten-Compliance berücksichtigen

ggf. praxisgerechte Modifizierung

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14
Q

Initialdosis (LD)

A

In akuten Fällen mögl. sofortiger Wirkeintritt

AS-Konzentration sofort im therapeutischen Bereich

dafür benötigte Arzneistoffmenge à Initialdosis

Höhe abhängig vom scheinbaren Verteilungsvolumen

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15
Q

Dosierungsstrategien

A

Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche

Dosierung nach Organfunktion

Dosierung bei extrakorporaler Elimination

Dosierung nach Ziel-AUC

Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

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16
Q

Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche

A

tatsächliches Körpergewicht (KG) oder Idealkörpergewicht (IKG)

IKG für Patienten, mit großem Einfluss des Gewichts auf Verteilung bzw. Elimination von Arzneistoffen

IKG = Körpergewicht, das bei Fettleibigen überschüssigen Fettanteil außer Acht lässt

Formeln nach Devine

Frauen IKG [kg] = 45,5 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)

Männer IKG [kg] = 50,0 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)

Bei Patienten normaler Konstitution steigt mit zunehmendem KG das Verteilungsvolumen (V) für lipophilen AS

Gleichzeitig verschieben sich Wasser-, Muskel- und Fettgewichtsanteile

Kein linearer Zusammenhang zwischen KG und V

Bei fettleibigen Patienten Änderung des auf das KG standardisierte Verteilungsvolumen (V in L/kg KG) möglich

Formeln zur Berechnung der Körperoberfläche nach Du Bois und Du Bois (1916)

KOF [m2] = KG [kg]0,425 · Körpergröße [cm]0,725 · 0,007184 [m2/kg/cm]

Für Kinder existieren andere Gleichungen!

Empirische Beobachtungen

Korrelation der KOF mit vielen physiologischen Parametern (Grundumsatz, Organgröße, Organleistung)

Bis heute für viele Arzneistoffe nicht belegt!

KOF-bezogene Dosierung von Zytostatika Standard

Einfache Bestimmungsmethoden im klinischen Alltag

Nur sehr grober Anhaltspunkt für individuelle Dosierungen

Andere patientenspezifische Faktoren müssen zusätzlich in Betracht gezogen werden

17
Q

Dosierung nach Organfunktion

A

Konkrete individuelle Dosierungsstrategien bei Nierenfunktionseinschränkung

Für vorwiegend renal eliminierte Arzneistoffe, bestimmt Grad der Niereninsuffizienz individuelle Dosierung verlangsamte Ausscheidungsgeschwindigkeit

Kumulationsgefahr bei wiederholter Gabe einer AS-Standarddosis

Anpassung von Dosis bzw. Dosierungsschema durch Berechnung eines individuellen Korrekturfaktors (Q‘)

k‘e= knr + kr knr = nichtrenale kr = renalen Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten

knr bei Niereninsuffizienz unverändert

kr in linearem Zusammenhang mit GFR (Proportionalitätskonstante α)

individuelle Bestimmung von Dosis und/oder Dosierungsintervall mit Korrekturfaktor Q‘

Dosisreduktion bei gleich bleibendem Dosierungsintervall durch Multiplikation der Dosis eines Nierengesunden mit Q‘

Verlängerung des Dosisintervalls bei gleich bleibender Dosis durch Division von τ eines Nierengesunden durch Q‘

Im weiteren Therapieverlauf Plasmakonzentration überwachen und Dosis anpassen

Voraussetzungen zur Anwendung der Gleichungen und Graphiken zur Bestimmung von Q‘

Arzneistoffkonzentrations-Zeit-Verlauf : Einkompartiment-Modell

Elimination folgt Kinetik 1. Ordnung

Andere Prozesse wie systemische Verfügbarkeit, Proteinbindung und Verteilung bleiben unverändert

18
Q

Dosierung bei extrakorporaler Elimination

A

Hämodialyse

Hämofiltration

Bei Arzneistoff-Elimination während Dialyse über Dialysator (CLD> 0) Substitutionsdosis (SD) nach Dialyse notwendig

19
Q

Dosierung nach Ziel-AUC

A

Auftretender AS-Effekt korreliert besser mit im Körper über den gesamten Zeitraum anwesenden Menge (AUC) als mit

Konzentration zu bestimmtem Zeitpunkt (Cmax)

D [mg] = Ziel-AUC[mg ·min/mL] · (GFR [mL/min] + 25)

Vorraussetzung Genaue Bestimmung der Patienten-GFR

Festlegung der Ziel-AUC

20
Q

Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

A

Quantitative AM-Bestimmung

HPLC oder UV/Vis-Spektroskopie

immunchemische Methoden

Radioimmunoassay (RIA)

Enzymimmunoassay (EIA); ELISA

Fluoreszenzimmunoassay (FIA)

21
Q

EIA-Bestimmung

22
Q

FIA-Bestimmung

23
Q

Qualitätssicherung –Zuverlässigkeitskriterien

A

Richtigkeit

Präzision

Linearität Validierung

Sensitivität

Selektivität, Spezifität

Bestimmungsbereich

24
Q

Qualitätssicherung

  • Interne Qualitätssicherung
A

jedes Labor betreffend

statistische Qualitätskontrolle mit Kontrollprobensystem für Präzisions- und Richtigkeitskontrollen

Fortlaufende Überwachung –> unmittelbare Entscheidung über Freigabe von Analysenergebnissen

25
Qualitätssicherung - Externe Qualitätssicherung
Teilnahme an Vergleichsmessungen (Ringversuche) verschiedener Laboratorien Vorgeschrieben für Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Theophyllin, Valproinsäure
26
Qualitätssicherung - Präzisionskontrollen
an Grenzen der therapeutischen Serumkonzentrationen bei jeder Analysenserie empfohlen Vor Einsatz einer Kontrollprobe als Präzisionskontrolle 20 Bestimmungen überlappend mit aktueller Charge Relative Standardabweichung höchstens 8% (maximal zulässige, relative, zufällige Messabweichung) Methode außer Kontrolle Messwert einer Präzisionskontrolle außerhalb der dreifachen Standardabweichung vom Messwert 7 aufeinander folgende Messwerte mit steigender oder fallender Tendenz 7 aufeinander folgende Messwerte immer über oder unter dem Mittelwert
27
Qualitätssicherung - Richtigkeitskontrollen
Erkennung systematischer Messabweichungen In jeder vierten Analysenserie zusätzlich zu Präzisionskontrollen Konzentrationen sowohl im als auch außerhalb des therapeutischen Bereichs bei Arzneistoffanalysen Abweichung um maximal 24% vom Zielwert
28
Qualitätssicherung - Ringversuche
Externe Richtigkeitskontrollen Zweimal jährlich durch Referenzinstitutionen (z.B. Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie e.V.) Jedes Labor 2 Kontrollproben im Rahmen der täglichen Routine Zentrale Auswertung --\> Vergleich des eigenen Ergebnisses mit Zielwert und Ergebnissen anderer Teilnehmer Beurteilung verschiedener Messmethoden
29
Pharmakokinetische Datenanalyse
Modellunabhängige Datenanalyse Modellabhängige Datenanalyse Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode Populationspharmakokinetik PK/PD-Modeling Einsatz
30
Pharmakokinetische Datenanalyse - Modellunabhängige Datenanalyse - Modellabhängige Datenanalyse
Modellunabhängige Datenanalyse - Berechnung pharmakokinetischer Parameter aus ausreichender Anzahl von Messwerten nach AS-Applikation Modellabhängige Datenanalyse - Berechnung pharmakokinetischer Parameter unter Berücksichtigung eines geeigneten Modells
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Pharmakokinetische Datenanalyse - Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode - Populationspharmakokinetik - PK/PD-Modeling
Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode Einbeziehung von Erfahrungswerten (Populationswerte) Populationspharmakokinetik Charakterisierung der pharmakokinetischen Parameter einer Patientenpopulation (Neugeborene, Raucher…) --\> Populationsmittelwert und -varianz PK/PD-Modeling versch. Modelle für direkte/indirekte Verknüpfung von Pharmakokinetik und -dynamik
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Pharmakokinetische Datenanalyse -Einsatz
immer dann sinnvoll, wenn eine Verbesserung der Therapieeffektivität und/oder -sicherheit zu erwarten Enge therapeutische Breite des eingesetzten Arzneistoffs Hohe interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik Korrelation zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Keine Möglichkeit von Routinebestimmungen geeigneter pharmakodynamischer Zielgrößen