Dosisanpassung mithilfe des TDM Flashcards
Variabilität der Arzneimittelwirkung
Dosisindividualisierung
Gabe einer maßgeschneiderten Dosierung an jeden einzelnen Patienten aufgrund einer messbaren Größe
mit Wirkungen in bekanntem Zusammenhang stehend
Strategien
- Empirische Dosierung (A)
- Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren (B)
- Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle (C)
Dosisindividualisierung
-Empirische Dosierung
Einfachste und im klinischen Alltag am häufigsten eingesetzte Methode
Empfehlungen, allgemeine und persönliche Erfahrungen des Arztes
Festlegung eines Dosierungsschemas, nach dem der Patient behandelt wird
Quelle: Arzneimittelfachinformationen, Dosierungstabellen
Größtenteils Ergebnisse klinischer Phase I-und –II-Studien der Arzneimittelentwicklung
Durchschnittswerte aus Untersuchungen an kleinerem, homogenem Kollektiv
Spätere Dosisänderungen
Pragmatisch: aufgrund des klinischen Bildes des Patienten
z.B. Dosiserhöhung/-reduktion bei nicht-eintretender erwünschter/Auftreten unerwünschter Wirkung
Individuell: mit Hilfe von Feedback-Kontrollen
Dosisindividualisierung
-Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren
Anwendung bei bekannter Korrelation zwischen bestimmter Zielgröße und erwünschter/unerwünschter Wirkung
Berücksichtigung patientenspezifischer, Zielgröße beeinflussender Faktoren (z.B. Lebensalter)
Ablauf
- Festlegung eines gewünschten Werts für Zielgröße, bei dem sich bestimmte Wirkung einstellen soll
- Festlegung des patientenspezifischen Einflusses auf Zielgröße
Dosisindividualisierung
-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle
Anspruchvollste Dosierungsstrategie –> individuelle Dosierungsschemas
genetische Disposition z.T. mit großem Einfluss
Ablauf
Zielgrößen
Vorraussetzungen
Festlegung eines pharmakokinetischen Parameters als messbare Zielgröße
Dosisindividualisierung
-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle
*Ablauf
Erste Dosierung entweder empirisch oder adaptiv aufgrund patientenspezifischer Faktoren
Ermittelung des individuellen Werts für Zielgröße (tatsächlicher Wert) anhand festgelegten Probenentnahmeschemas
Anpassung des Dosierungsschemas bei Differenz tatsächlicher - erwünschter Wert
Fortsetzung des Regelkreises mit Rückkopplung bis erwünschter Wert für Zielgröße erreicht
Dosisindividualisierung
-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle
**Zielgrößen
**Voraussetzung
Zielgrößen
- pharmakodynamische Parameter z.B. Blutdruck
- pharmakokinetische Parameter z.B. Plasmakonzentrationen
Vorraussetzungen
- bekannte Beziehung zwischen Dosis und auftretender Wirkung
**Antidiabetika –> Blutglucosekonzentration
**Antihypertonika –> Blutdruck
**Antikoagulantien –> Quickwert, INR
- keine Latenzphase zwischen Eintritt der Wirkung und der Messgröße
- Zielgröße quantifizierbar und für Einsatz in der Praxis routinemäßig messbar
- Keine routinemäßig messbare pharmakodynamische Zielgröße vorhanden
- Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
- Steuerung des angestrebten therapeutischen Effekts über definierte pharmakokinetische Zielgröße als Surrogat (Ersatzgröße)
Dosisindividualisierung
-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle
Kenntnis über individuelle Einflüsse des Patienten
Kenntnis über quantitative Beziehung zwischen pharmakokinetischer Größe und Effekt
A- pharmakodynamische Variabilität nach Gabe einer Standarddosis
B- Herabsetzung der pharmakodynamischen Variabilität durch pharmakokinetische Dosisindividualisierung
Pharmakokinetische Parameter
Dosierungsschema
-Dosierungsintervall τ
** i.v. Bolus-Applikation unter Annahme eines Ein-Kompartiment-Modells
C1= minimal toxische Konzentration
C2= minimal effektive Konzentration
t = Zeit, in der therapeutische Bereich von oben nach unten durchschritten wird (maximales Dosierungsintervall τmax)
Dosierungsschema
-Dosierungsintervall τ
** e.v.-Applikation
e.v.-Applikation
Wahl eines praxisgerechten Dosierungsintervalls auf der Grundlage des berechneten maximalen Dosierungsintervalls
Tageszeit der Applikation soll sich nicht von Tag zu Tag ändern
Praxisgerecht sind vor allem Intervalle von 12 und 24 Stunden, aber auch 8, 6 und 4 Stunden
Dosierungsschema
-Dosierungsintervall τ
** intravenöse Dauerinfusion
Substanzen mit sehr kurzer Halbwertszeit (< 3 h) und enger therapeutischer Breite (t = 0)
R0= Infusionsgeschwindigkeit
Erhaltungsdosis (MD)
Dosis zur Aufrechterhaltung bestimmter Plasmakonzentration bzw. bestimmten Plasmakonzentrationsbereichs
Ersatz der während des Dosierungsintervalls eliminierten Arzneistoffmenge
primär von Gesamtclearance abhängig
e.v.-Applikation sekundär von systemisch verfügbarer Fraktion
Überprüfung der Erhaltungsdosis auf Praktikabilität
Tabletten, Kapseln und Suppositorien nicht/nur bedingt teilbar
Patienten-Compliance berücksichtigen
ggf. praxisgerechte Modifizierung
Initialdosis (LD)
In akuten Fällen mögl. sofortiger Wirkeintritt
AS-Konzentration sofort im therapeutischen Bereich
dafür benötigte Arzneistoffmenge à Initialdosis
Höhe abhängig vom scheinbaren Verteilungsvolumen
Dosierungsstrategien
Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche
Dosierung nach Organfunktion
Dosierung bei extrakorporaler Elimination
Dosierung nach Ziel-AUC
Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)
Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche
tatsächliches Körpergewicht (KG) oder Idealkörpergewicht (IKG)
IKG für Patienten, mit großem Einfluss des Gewichts auf Verteilung bzw. Elimination von Arzneistoffen
IKG = Körpergewicht, das bei Fettleibigen überschüssigen Fettanteil außer Acht lässt
Formeln nach Devine
Frauen IKG [kg] = 45,5 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)
Männer IKG [kg] = 50,0 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)
Bei Patienten normaler Konstitution steigt mit zunehmendem KG das Verteilungsvolumen (V) für lipophilen AS
Gleichzeitig verschieben sich Wasser-, Muskel- und Fettgewichtsanteile
Kein linearer Zusammenhang zwischen KG und V
Bei fettleibigen Patienten Änderung des auf das KG standardisierte Verteilungsvolumen (V in L/kg KG) möglich
Formeln zur Berechnung der Körperoberfläche nach Du Bois und Du Bois (1916)
KOF [m2] = KG [kg]0,425 · Körpergröße [cm]0,725 · 0,007184 [m2/kg/cm]
Für Kinder existieren andere Gleichungen!
Empirische Beobachtungen
Korrelation der KOF mit vielen physiologischen Parametern (Grundumsatz, Organgröße, Organleistung)
Bis heute für viele Arzneistoffe nicht belegt!
KOF-bezogene Dosierung von Zytostatika Standard
Einfache Bestimmungsmethoden im klinischen Alltag
Nur sehr grober Anhaltspunkt für individuelle Dosierungen
Andere patientenspezifische Faktoren müssen zusätzlich in Betracht gezogen werden
Dosierung nach Organfunktion
Konkrete individuelle Dosierungsstrategien bei Nierenfunktionseinschränkung
Für vorwiegend renal eliminierte Arzneistoffe, bestimmt Grad der Niereninsuffizienz individuelle Dosierung verlangsamte Ausscheidungsgeschwindigkeit
Kumulationsgefahr bei wiederholter Gabe einer AS-Standarddosis
Anpassung von Dosis bzw. Dosierungsschema durch Berechnung eines individuellen Korrekturfaktors (Q‘)
k‘e= knr + kr knr = nichtrenale kr = renalen Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten
knr bei Niereninsuffizienz unverändert
kr in linearem Zusammenhang mit GFR (Proportionalitätskonstante α)
individuelle Bestimmung von Dosis und/oder Dosierungsintervall mit Korrekturfaktor Q‘
Dosisreduktion bei gleich bleibendem Dosierungsintervall durch Multiplikation der Dosis eines Nierengesunden mit Q‘
Verlängerung des Dosisintervalls bei gleich bleibender Dosis durch Division von τ eines Nierengesunden durch Q‘
Im weiteren Therapieverlauf Plasmakonzentration überwachen und Dosis anpassen
Voraussetzungen zur Anwendung der Gleichungen und Graphiken zur Bestimmung von Q‘
Arzneistoffkonzentrations-Zeit-Verlauf : Einkompartiment-Modell
Elimination folgt Kinetik 1. Ordnung
Andere Prozesse wie systemische Verfügbarkeit, Proteinbindung und Verteilung bleiben unverändert
Dosierung bei extrakorporaler Elimination
Hämodialyse
Hämofiltration
Bei Arzneistoff-Elimination während Dialyse über Dialysator (CLD> 0) Substitutionsdosis (SD) nach Dialyse notwendig
Dosierung nach Ziel-AUC
Auftretender AS-Effekt korreliert besser mit im Körper über den gesamten Zeitraum anwesenden Menge (AUC) als mit
Konzentration zu bestimmtem Zeitpunkt (Cmax)
D [mg] = Ziel-AUC[mg ·min/mL] · (GFR [mL/min] + 25)
Vorraussetzung Genaue Bestimmung der Patienten-GFR
Festlegung der Ziel-AUC
Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)
Quantitative AM-Bestimmung
HPLC oder UV/Vis-Spektroskopie
immunchemische Methoden
Radioimmunoassay (RIA)
Enzymimmunoassay (EIA); ELISA
Fluoreszenzimmunoassay (FIA)
EIA-Bestimmung
FIA-Bestimmung
Qualitätssicherung –Zuverlässigkeitskriterien
Richtigkeit
Präzision
Linearität Validierung
Sensitivität
Selektivität, Spezifität
Bestimmungsbereich
Qualitätssicherung
- Interne Qualitätssicherung
jedes Labor betreffend
statistische Qualitätskontrolle mit Kontrollprobensystem für Präzisions- und Richtigkeitskontrollen
Fortlaufende Überwachung –> unmittelbare Entscheidung über Freigabe von Analysenergebnissen
Qualitätssicherung
- Externe Qualitätssicherung
Teilnahme an Vergleichsmessungen (Ringversuche) verschiedener Laboratorien
Vorgeschrieben für Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Theophyllin, Valproinsäure
Qualitätssicherung
- Präzisionskontrollen
an Grenzen der therapeutischen Serumkonzentrationen bei jeder Analysenserie empfohlen
Vor Einsatz einer Kontrollprobe als Präzisionskontrolle 20 Bestimmungen überlappend mit aktueller Charge
Relative Standardabweichung höchstens 8% (maximal zulässige, relative, zufällige Messabweichung)
Methode außer Kontrolle
Messwert einer Präzisionskontrolle außerhalb der dreifachen Standardabweichung vom Messwert
7 aufeinander folgende Messwerte mit steigender oder fallender Tendenz
7 aufeinander folgende Messwerte immer über oder unter dem Mittelwert
Qualitätssicherung
- Richtigkeitskontrollen
Erkennung systematischer Messabweichungen
In jeder vierten Analysenserie zusätzlich zu Präzisionskontrollen
Konzentrationen sowohl im als auch außerhalb des therapeutischen Bereichs
bei Arzneistoffanalysen Abweichung um maximal 24% vom Zielwert
Qualitätssicherung
- Ringversuche
Externe Richtigkeitskontrollen
Zweimal jährlich durch Referenzinstitutionen (z.B. Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie e.V.)
Jedes Labor 2 Kontrollproben im Rahmen der täglichen Routine
Zentrale Auswertung –> Vergleich des eigenen Ergebnisses mit Zielwert und Ergebnissen anderer Teilnehmer
Beurteilung verschiedener Messmethoden
Pharmakokinetische Datenanalyse
Modellunabhängige Datenanalyse
Modellabhängige Datenanalyse
Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode
Populationspharmakokinetik
PK/PD-Modeling
Einsatz
Pharmakokinetische Datenanalyse
- Modellunabhängige Datenanalyse
- Modellabhängige Datenanalyse
Modellunabhängige Datenanalyse
- Berechnung pharmakokinetischer Parameter aus ausreichender Anzahl von Messwerten nach AS-Applikation
Modellabhängige Datenanalyse
- Berechnung pharmakokinetischer Parameter unter Berücksichtigung eines geeigneten Modells
Pharmakokinetische Datenanalyse
- Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode
- Populationspharmakokinetik
- PK/PD-Modeling
Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode
Einbeziehung von Erfahrungswerten (Populationswerte)
Populationspharmakokinetik
Charakterisierung der pharmakokinetischen Parameter einer Patientenpopulation (Neugeborene, Raucher…)
–> Populationsmittelwert und -varianz
PK/PD-Modeling
versch. Modelle für direkte/indirekte Verknüpfung von Pharmakokinetik und -dynamik
Pharmakokinetische Datenanalyse
-Einsatz
immer dann sinnvoll, wenn eine Verbesserung der Therapieeffektivität und/oder -sicherheit zu erwarten
Enge therapeutische Breite des eingesetzten Arzneistoffs
Hohe interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik
Korrelation zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Keine Möglichkeit von Routinebestimmungen geeigneter pharmakodynamischer Zielgrößen
