Dosisanpassung mithilfe des TDM

Question 1

Variabilität der Arzneimittelwirkung

Answer 1

Question 2

Dosisindividualisierung

Answer 2

Gabe einer maßgeschneiderten Dosierung an jeden einzelnen Patienten aufgrund einer messbaren Größe

mit Wirkungen in bekanntem Zusammenhang stehend

Strategien

• Empirische Dosierung (A)
• Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren (B)
• Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle (C)

Question 3

Dosisindividualisierung

-Empirische Dosierung

Answer 3

Einfachste und im klinischen Alltag am häufigsten eingesetzte Methode

Empfehlungen, allgemeine und persönliche Erfahrungen des Arztes

Festlegung eines Dosierungsschemas, nach dem der Patient behandelt wird

Quelle: Arzneimittelfachinformationen, Dosierungstabellen

Größtenteils Ergebnisse klinischer Phase I-und –II-Studien der Arzneimittelentwicklung

Durchschnittswerte aus Untersuchungen an kleinerem, homogenem Kollektiv

Spätere Dosisänderungen

Pragmatisch: aufgrund des klinischen Bildes des Patienten

z.B. Dosiserhöhung/-reduktion bei nicht-eintretender erwünschter/Auftreten unerwünschter Wirkung

Individuell: mit Hilfe von Feedback-Kontrollen

Question 4

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung aufgrund patientenspezifischer Faktoren

Answer 4

Anwendung bei bekannter Korrelation zwischen bestimmter Zielgröße und erwünschter/unerwünschter Wirkung

Berücksichtigung patientenspezifischer, Zielgröße beeinflussender Faktoren (z.B. Lebensalter)

Ablauf

• Festlegung eines gewünschten Werts für Zielgröße, bei dem sich bestimmte Wirkung einstellen soll
• Festlegung des patientenspezifischen Einflusses auf Zielgröße

Question 5

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

Answer 5

Anspruchvollste Dosierungsstrategie –> individuelle Dosierungsschemas

genetische Disposition z.T. mit großem Einfluss

Ablauf

Zielgrößen

Vorraussetzungen

Festlegung eines pharmakokinetischen Parameters als messbare Zielgröße

Question 6

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

*Ablauf

Answer 6

Erste Dosierung entweder empirisch oder adaptiv aufgrund patientenspezifischer Faktoren

Ermittelung des individuellen Werts für Zielgröße (tatsächlicher Wert) anhand festgelegten Probenentnahmeschemas

Anpassung des Dosierungsschemas bei Differenz tatsächlicher - erwünschter Wert

Fortsetzung des Regelkreises mit Rückkopplung bis erwünschter Wert für Zielgröße erreicht

Question 7

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

**Zielgrößen

**Voraussetzung

Answer 7

Zielgrößen

• pharmakodynamische Parameter z.B. Blutdruck
• pharmakokinetische Parameter z.B. Plasmakonzentrationen

Vorraussetzungen

• bekannte Beziehung zwischen Dosis und auftretender Wirkung

**Antidiabetika –> Blutglucosekonzentration

**Antihypertonika –> Blutdruck

**Antikoagulantien –> Quickwert, INR

• keine Latenzphase zwischen Eintritt der Wirkung und der Messgröße
• Zielgröße quantifizierbar und für Einsatz in der Praxis routinemäßig messbar
• Keine routinemäßig messbare pharmakodynamische Zielgröße vorhanden
• Beziehung zwischen Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
• Steuerung des angestrebten therapeutischen Effekts über definierte pharmakokinetische Zielgröße als Surrogat (Ersatzgröße)

Question 8

Dosisindividualisierung

-Adaptive Dosierung mittels Feedback-Kontrolle

Answer 8

Kenntnis über individuelle Einflüsse des Patienten

Kenntnis über quantitative Beziehung zwischen pharmakokinetischer Größe und Effekt

A- pharmakodynamische Variabilität nach Gabe einer Standarddosis

B- Herabsetzung der pharmakodynamischen Variabilität durch pharmakokinetische Dosisindividualisierung

Question 9

Pharmakokinetische Parameter

Answer 9

Question 10

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** i.v. Bolus-Applikation unter Annahme eines Ein-Kompartiment-Modells

Answer 10

C1= minimal toxische Konzentration

C2= minimal effektive Konzentration

t = Zeit, in der therapeutische Bereich von oben nach unten durchschritten wird (maximales Dosierungsintervall τmax)

Question 11

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** e.v.-Applikation

Answer 11

e.v.-Applikation

Wahl eines praxisgerechten Dosierungsintervalls auf der Grundlage des berechneten maximalen Dosierungsintervalls

Tageszeit der Applikation soll sich nicht von Tag zu Tag ändern

Praxisgerecht sind vor allem Intervalle von 12 und 24 Stunden, aber auch 8, 6 und 4 Stunden

Question 12

Dosierungsschema

-Dosierungsintervall τ

** intravenöse Dauerinfusion

Answer 12

Substanzen mit sehr kurzer Halbwertszeit (< 3 h) und enger therapeutischer Breite (t = 0)

R0= Infusionsgeschwindigkeit

Question 13

Erhaltungsdosis (MD)

Answer 13

Dosis zur Aufrechterhaltung bestimmter Plasmakonzentration bzw. bestimmten Plasmakonzentrationsbereichs

Ersatz der während des Dosierungsintervalls eliminierten Arzneistoffmenge

primär von Gesamtclearance abhängig

e.v.-Applikation sekundär von systemisch verfügbarer Fraktion

Überprüfung der Erhaltungsdosis auf Praktikabilität

Tabletten, Kapseln und Suppositorien nicht/nur bedingt teilbar

Patienten-Compliance berücksichtigen

ggf. praxisgerechte Modifizierung

Question 14

Initialdosis (LD)

Answer 14

In akuten Fällen mögl. sofortiger Wirkeintritt

AS-Konzentration sofort im therapeutischen Bereich

dafür benötigte Arzneistoffmenge à Initialdosis

Höhe abhängig vom scheinbaren Verteilungsvolumen

Question 15

Dosierungsstrategien

Answer 15

Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche

Dosierung nach Organfunktion

Dosierung bei extrakorporaler Elimination

Dosierung nach Ziel-AUC

Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

Question 16

Dosierung nach Körpergewicht und Körperoberfläche

Answer 16

tatsächliches Körpergewicht (KG) oder Idealkörpergewicht (IKG)

IKG für Patienten, mit großem Einfluss des Gewichts auf Verteilung bzw. Elimination von Arzneistoffen

IKG = Körpergewicht, das bei Fettleibigen überschüssigen Fettanteil außer Acht lässt

Formeln nach Devine

Frauen IKG [kg] = 45,5 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)

Männer IKG [kg] = 50,0 kg + 0,91 kg/cm ·(Körpergröße [cm] –152 cm)

Bei Patienten normaler Konstitution steigt mit zunehmendem KG das Verteilungsvolumen (V) für lipophilen AS

Gleichzeitig verschieben sich Wasser-, Muskel- und Fettgewichtsanteile

Kein linearer Zusammenhang zwischen KG und V

Bei fettleibigen Patienten Änderung des auf das KG standardisierte Verteilungsvolumen (V in L/kg KG) möglich

Formeln zur Berechnung der Körperoberfläche nach Du Bois und Du Bois (1916)

KOF [m2] = KG [kg]0,425 · Körpergröße [cm]0,725 · 0,007184 [m2/kg/cm]

Für Kinder existieren andere Gleichungen!

Empirische Beobachtungen

Korrelation der KOF mit vielen physiologischen Parametern (Grundumsatz, Organgröße, Organleistung)

Bis heute für viele Arzneistoffe nicht belegt!

KOF-bezogene Dosierung von Zytostatika Standard

Einfache Bestimmungsmethoden im klinischen Alltag

Nur sehr grober Anhaltspunkt für individuelle Dosierungen

Andere patientenspezifische Faktoren müssen zusätzlich in Betracht gezogen werden

Question 17

Dosierung nach Organfunktion

Answer 17

Konkrete individuelle Dosierungsstrategien bei Nierenfunktionseinschränkung

Für vorwiegend renal eliminierte Arzneistoffe, bestimmt Grad der Niereninsuffizienz individuelle Dosierung verlangsamte Ausscheidungsgeschwindigkeit

Kumulationsgefahr bei wiederholter Gabe einer AS-Standarddosis

Anpassung von Dosis bzw. Dosierungsschema durch Berechnung eines individuellen Korrekturfaktors (Q‘)

k‘e= knr + kr knr = nichtrenale kr = renalen Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten

knr bei Niereninsuffizienz unverändert

kr in linearem Zusammenhang mit GFR (Proportionalitätskonstante α)

individuelle Bestimmung von Dosis und/oder Dosierungsintervall mit Korrekturfaktor Q‘

Dosisreduktion bei gleich bleibendem Dosierungsintervall durch Multiplikation der Dosis eines Nierengesunden mit Q‘

Verlängerung des Dosisintervalls bei gleich bleibender Dosis durch Division von τ eines Nierengesunden durch Q‘

Im weiteren Therapieverlauf Plasmakonzentration überwachen und Dosis anpassen

Voraussetzungen zur Anwendung der Gleichungen und Graphiken zur Bestimmung von Q‘

Arzneistoffkonzentrations-Zeit-Verlauf : Einkompartiment-Modell

Elimination folgt Kinetik 1. Ordnung

Andere Prozesse wie systemische Verfügbarkeit, Proteinbindung und Verteilung bleiben unverändert

Question 18

Dosierung bei extrakorporaler Elimination

Answer 18

Hämodialyse

Hämofiltration

Bei Arzneistoff-Elimination während Dialyse über Dialysator (CLD> 0) Substitutionsdosis (SD) nach Dialyse notwendig

Question 19

Dosierung nach Ziel-AUC

Answer 19

Auftretender AS-Effekt korreliert besser mit im Körper über den gesamten Zeitraum anwesenden Menge (AUC) als mit

Konzentration zu bestimmtem Zeitpunkt (Cmax)

D [mg] = Ziel-AUC[mg ·min/mL] · (GFR [mL/min] + 25)

Vorraussetzung Genaue Bestimmung der Patienten-GFR

Festlegung der Ziel-AUC

Question 20

Dosierung mittels Therapeutischem Drug Monitoring (TDM)

Answer 20

Quantitative AM-Bestimmung

HPLC oder UV/Vis-Spektroskopie

immunchemische Methoden

Radioimmunoassay (RIA)

Enzymimmunoassay (EIA); ELISA

Fluoreszenzimmunoassay (FIA)

Question 21

EIA-Bestimmung

Answer 21

Question 22

FIA-Bestimmung

Answer 22

Question 23

Qualitätssicherung –Zuverlässigkeitskriterien

Answer 23

Richtigkeit

Präzision

Linearität Validierung

Sensitivität

Selektivität, Spezifität

Bestimmungsbereich

Question 24

Qualitätssicherung

• Interne Qualitätssicherung

Answer 24

jedes Labor betreffend

statistische Qualitätskontrolle mit Kontrollprobensystem für Präzisions- und Richtigkeitskontrollen

Fortlaufende Überwachung –> unmittelbare Entscheidung über Freigabe von Analysenergebnissen

Question 25

Qualitätssicherung

• Externe Qualitätssicherung

Answer 25

Teilnahme an Vergleichsmessungen (Ringversuche) verschiedener Laboratorien

Vorgeschrieben für Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Theophyllin, Valproinsäure

Question 26

Qualitätssicherung

• Präzisionskontrollen

Answer 26

an Grenzen der therapeutischen Serumkonzentrationen bei jeder Analysenserie empfohlen

Vor Einsatz einer Kontrollprobe als Präzisionskontrolle 20 Bestimmungen überlappend mit aktueller Charge

Relative Standardabweichung höchstens 8% (maximal zulässige, relative, zufällige Messabweichung)

Methode außer Kontrolle

Messwert einer Präzisionskontrolle außerhalb der dreifachen Standardabweichung vom Messwert

7 aufeinander folgende Messwerte mit steigender oder fallender Tendenz

7 aufeinander folgende Messwerte immer über oder unter dem Mittelwert

Question 27

Qualitätssicherung

• Richtigkeitskontrollen

Answer 27

Erkennung systematischer Messabweichungen

In jeder vierten Analysenserie zusätzlich zu Präzisionskontrollen

Konzentrationen sowohl im als auch außerhalb des therapeutischen Bereichs

bei Arzneistoffanalysen Abweichung um maximal 24% vom Zielwert

Question 28

Qualitätssicherung

• Ringversuche

Answer 28

Externe Richtigkeitskontrollen

Zweimal jährlich durch Referenzinstitutionen (z.B. Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie e.V.)

Jedes Labor 2 Kontrollproben im Rahmen der täglichen Routine

Zentrale Auswertung –> Vergleich des eigenen Ergebnisses mit Zielwert und Ergebnissen anderer Teilnehmer

Beurteilung verschiedener Messmethoden

Question 29

Pharmakokinetische Datenanalyse

Answer 29

Modellunabhängige Datenanalyse

Modellabhängige Datenanalyse

Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode

Populationspharmakokinetik

PK/PD-Modeling

Einsatz

Question 30

Pharmakokinetische Datenanalyse

• Modellunabhängige Datenanalyse
• Modellabhängige Datenanalyse

Answer 30

Modellunabhängige Datenanalyse

• Berechnung pharmakokinetischer Parameter aus ausreichender Anzahl von Messwerten nach AS-Applikation

Modellabhängige Datenanalyse

• Berechnung pharmakokinetischer Parameter unter Berücksichtigung eines geeigneten Modells

Question 31

Pharmakokinetische Datenanalyse

• Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode
• Populationspharmakokinetik
• PK/PD-Modeling

Answer 31

Modellabhängige Datenanalyse unter Anwendung der Bayes-Methode

Einbeziehung von Erfahrungswerten (Populationswerte)

Populationspharmakokinetik

Charakterisierung der pharmakokinetischen Parameter einer Patientenpopulation (Neugeborene, Raucher…)

–> Populationsmittelwert und -varianz

PK/PD-Modeling

versch. Modelle für direkte/indirekte Verknüpfung von Pharmakokinetik und -dynamik

Question 32

Pharmakokinetische Datenanalyse

-Einsatz

Answer 32

immer dann sinnvoll, wenn eine Verbesserung der Therapieeffektivität und/oder -sicherheit zu erwarten

Enge therapeutische Breite des eingesetzten Arzneistoffs

Hohe interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik

Korrelation zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Keine Möglichkeit von Routinebestimmungen geeigneter pharmakodynamischer Zielgrößen