1. Fragenrunde Flashcards
Was ist Primärliteratur?
Veröffentlichung der Ergebnisse aus Forschung und Entwicklung in Form von Originalarbeiten
Darstellung von Studienergebnissen zum Einsatz von Arzneistoffen und anderen therapeutischen/diagnostischen Maßnahmen
Qualität und Validität der dargestellten Ergebnisse durch Peer-review-Verfahren
Bewertung
- nach Vorstellung der Evidenz-basierten Medizin Grundlage jeder Entscheidungsfindung
- Informationen aus erster Hand, aktuell und auf Validität prüfbar
- notwendige Auseinandersetzung mit englischer Fachsprache
Zählen Sie Sekundärliteratur auf!
Narrative Übersichtsarbeiten (Reviews)
Systematische Reviews
Metaanalysen
Journal Clubs
Fachzeitschriften
Fachinformationen
Monographien
Was sind systematische Reviews?
Überblick über gesamte zu klinischer Fragestellung verfügbare Literatur
Erarbeitung mit klarer und reproduzierbarer Methodik
Formulierung beantwortbarer klinischer Fragestellung
Recherchieren sämtlicher verfügbarer Originalstudien zur Beantwortung der Fragestellung
Dokumentation des methodischen Vorgehens inkl. Keywords, Datenbanken, Handsearching, Kontakt zu Erstautoren
Bewertung und Selektion der eruierten Studien anhand festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien durch zwei unabhängig arbeitende Gutachter
Bewertung
- beste und aussagekräftigste Infos im Bereich der Sekundärliteratur
- wissenschaftliche Erstellung einer Literaturübersicht
–> Schlussfolgerungen mit direkten Einfluss auf therapeutische Entscheidungen und zukünftige Forschungsarbeiten möglich
Cochrane Collaboration (CC)
- Freier Zusammenschluss von Ärzten und Gesundheitswissenschaftlern
- aus Klinik und Praxis sowie Patienten
- Weltweites Netzwerk
- Ziele:
** hochwertige, regelmäßig aktualisierte Übersichtsarbeiten für alle praxisrelevanten therapeutischen Fragestellungen
** Bereitstellung solider Wissensbasis für medizinische Entscheidungen
Vgl. Fachinformation und Monografie
Fachinformationen
- AMG §11a
- Ausführlicher als für Patienten bestimmte Gebrauchsinformation
- hilfreiche Informationen über neuartiges Arzneimittel
- Aussagen wahr, aber nicht vollständig
- Angaben zu pharmakologischen Eigenschaften, UAW, WW nur soweit Erkenntnisse bis zur Zulassung
- meist ohne Quellenangaben
- Bewertung
** Orientierung über Arzneistoffprofil
** keine ausreichenden Informationen für tiefergehende Bewertung klinischer Wirksamkeit und therapeutischen Nutzens
Monographien
- Aufbereitungsmonographien
** AMG §25 Abs.7
** Für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach §49 unterliegen
** von zuständiger Bundesoberbehörde durch verschiedene Kommissionen für bestimmte Anwendungsgebiete, Stoffgruppen oder Therapierichtungen
** Konsens über Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Wirkstoffes
** Kommissionen:
*** Für chemisch-synthetische Arzneistoffe (Kommission B)
*** Für Phytopharmaka (Kommission E)
*** Für homöopathische und anthroposophische Arzneimittel (Kommission D)
** Bewertung
*** Ähnlich hilfreich wie Fachinformationen
*** Negativbewertung –> von Verwendung abraten
*** Positivbewertung –> tiefer gehendes Literaturstudium aufgrund fehlender Quellenangaben
- Arzneistoffprofile (Govi-Verlag, Loseblattsammlung)
** Sammlung von Arzneistoffmonographien mit analytisch-pharmazeutischen Angaben und Angaben zur Pharmakologie
** regelmäßige Aufnahme neuartiger Arzneistoffe –> Ergänzungslieferung einmal im Jahr
** Bewertung
*** Zur Orientierung hilfreich
*** kritische Zusammenfassung des derzeitigen Wissens und Angabe verwendeter Literaturzitate
*** Neuere Literatur zu älteren Arzneistoffen idR nur in größeren Zeitabständen berücksichtigt
- Drugdex®(CD-Rom)
** Gehört mit anderen Datenbanken zu vierteljährlich überarbeiteten Micromedex-Datenbanken
** etwa 1.600 Arzneistoffmonographien
** Detailliert aufgearbeitete Monographien mit besonderem Fokus auf Pharmakodynamik und Pharmakokinetik für bereits
** bekannte bzw. noch in der Forschung befindliche Arzneistoffe
** Bewertung
*** Hilfreich, aber kostenintensiv
*** Informationen ausführlich und orientieren sich an publizierten klinischen Ergebnissen
*** Recherche nach INN oder Handelsname möglich
*** Suche nach Indikation oder unerwünschter Wirkung
Kohortenstudie erklären
- prospektives Verfahren
START mit Gesunden!
Bevölkerung wird beobachtet
ausreichend langer Zeitraum
daraus: Gruppe mit Exposition und Gruppe ohne Exposition
2. Outcome?
bzw. steht Exposition mit Outcome in Verbindung?
Vorgehen:
- Teilnehmer rekrutieren
- Exposition ermitteln (wer exponiert ist und wer nicht)
- Beobachten beider Gruppen über längeren Zeitraum
- Outcome ermitteln
Unterscheidet sich die Häufigkeit des Outcomes beider Gruppen:
→ möglicher Zusammenhang zwischen Expo und Outcome
Beachte: Gruppen müssen sich jedoch in anderen Merkmalen ähnlich sein, z.B. Altersverteilung
Als Kohortenstudie wird ein Studiendesign der Epidemiologie bezeichnet. Sie dient dazu, Zusammenhänge zwischen Expositionen und Krankheiten zu ermitteln.
Merkmale der Kohortenstudie
Im Rahmen einer Kohortenstudie beobachtet man eine Gruppe von exponierten und nicht exponierten Testpersonen, um deren Risiko auf bestimmte Krankheiten zu untersuchen. Die Kohortenstudie stellt eine Form von Paneluntersuchung dar, denn sämtliche Personen einer Stichprobe zählen zur gleichen Kohorte.
Bei einer Kohorte handelt es sich wiederum um eine Gruppe von Personen, bei denen ein bestimmtes biographisches Ereignis etwa zur selben Zeit stattgefunden hat. So wird unter anderem zwischen Geburtskohorten, Scheidungskohorten oder Einschulungskohorten unterschieden.
Damit sich ein Zusammenhang ergibt, misst man am Ende der Untersuchung die Anzahl von Neuerkrankungen während einer bestimmten Zeitspanne innerhalb der Gruppe der exponierten Personen und vergleicht sie mit der Anzahl innerhalb der Gruppe der nicht-exponierten Personen.
So kann die Exposition einen möglichen Risikofaktor bilden. Damit sich eine Aussage über die Stärke der Assoziation treffen lässt, setzt man die beiden Inzidenzraten miteinander ins Verhältnis und berechnet das relative Risiko.
Anwendung
Zur Anwendung kommen Kohortenstudien meist bei generationssoziologischen und entwicklungspsychologischen Fragestellungen. Unterschieden wird zwischen Intra- und Inter-Kohortenvergleichen. Beim Intra-Kohortenvergleich untersucht man die zeitliche Entwicklung von speziellen Merkmalen einer Kohorte. Im Rahmen von Inter-Kohortenvergleichen werden die Mitglieder von unterschiedlichen Kohorten miteinander verglichen.
Fall- Kontroll- Studie erklären
- START mit Erkrankten
retrospektiv
→ Vergleich von Erkrankten + Gesunden in Bezug auf Exposition:
Expo ← Fälle und Kontrollen (Gegenwart)
Frage: Tritt Expo in beiden Gruppen unterschiedlich häufig auf?
Falls ja, dann Hinweis auf Assoziation.
Odds Ratio: Methode, um Assoziation zu berechnen
Bei einer Fall-Kontroll-Studie handelt es sich um eine retrospektive Studie, die in zwei Gruppen erfolgt. Die erste Gruppe besteht aus den Fällen bzw. erkrankten Personen und die zweite aus den Kontrollen bzw. gesunden Personen.
Ziel und Zweck einer Fall-Kontroll-Studie
Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie vergleicht man die Eigenschaften von bestimmten Krankheitsfällen retrospektiv mit den Eigenschaften von passenden Testpersonen, die nicht unter dieser Krankheit leiden.
Lassen sich bei der Fall-Kontroll-Studie Unterschiede bei bestimmten Faktoren, die als Risikofaktoren oder Schutzfaktoren eingestuft werden, feststellen, kann dies Hinweise auf ätiologische Zusammenhänge liefern. Zu den getesteten Faktoren gehören zum Beispiel Lebensalter, Geschlecht, Blutdruck, Begleiterkrankungen oder die Einnahme von bestimmten Arzneimitteln.
Die Qualität einer Fall-Kontroll-Studie hängt davon ab, wie die Kontrollgruppe zusammengesetzt ist und wie sie sich mit der Fallgruppe vergleichen lässt.
Fall-Kontroll-Studien gelten als geeignet, um die Ursachen von seltenen Erkrankungen oder Krankheiten mit langer Latenzzeit aufzuspüren.
So können Fall-Kontroll-Studien häufig erste Hinweise auf mögliche Expositionen liefern. Zum Beispiel ließen sich mithilfe einer Fall-Kontroll-Studie die schädlichen Auswirkungen von Tabakkonsum auf die Entstehung von Lungenkrebs nachweisen.
Gemeinsamkeiten Kohortenstudie und Fall- Kontroll- Studie
analytische Studien
Stärke von Zusammenhang zwischen Expo und Krankheit wird untersucht
Verteilung von Risikofaktoren oder Krankheiten
Unterschiede Kohortenstudie und Fall-Kontroll-Studie
→→→ Kohortenstudie →→→
Exposition Erkrankung
←←← Fall-Kontroll-Studie ←←←
(Ausgangspunkt- und Ziel beider Studiendesigns)
Welche Fragestellung könnten mit welchen Studientypen beantwortet werden?
Querschnittstudie: Wie verbreitet sind Expo und Outcome?
Kohortenstudie: Wie hängt Expo mit Outcome zusammen? Wer wird krank?
Fall-Kontroll-Studie:Welche Expos könnten Outcome verursachen bzw. könnte ein Expo für ein Outcome verantwortlich sein? Warum wird jemand krank?
RCT: Welche Intervention/Therapie hilft?
Ökologische Studie:
Wie krank oder gesund sind Bevölkerungen im Vergleich?
Strukturgleichheit: was ist das? Wie ist das erreichbar?
ausgewogene Verteilung aller möglichen Merkmale auf jeweiligen Behandlungsgruppen
–> Randomisierung
Beobachtunsgleichheit
Datenerhebung unter vergleichbaren Bedingungen/mit selben Methoden während gesamten Studienverlaufs –> Verblindung
Double-Dummy-Technik erklären!
Um Arzneimittel mit sehr unterschiedlichem Erscheinungsbild wie zum Beispiel unterschiedlicher Darreichungsform zu vergleichen, bedient man sich der Double-Dummy-Technik. Dazu müssen den Probanden zwei Arzneimittel verabreicht werden, von denen jeweils eines ein Placebo ist. Beispiel: Eine Tablette soll mit einem Saft verglichen werden. Die Patienten einer Gruppe erhalten die Tablette mit Wirkstoff und einen Placebo-Saft, die Vergleichsgruppe erhält eine Placebo-Tablette und einen Saft mit Wirkstoff.
Kontrollierte Klinische Studie erklären!
Im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie gibt es nicht nur eine Experimentalgruppe, sondern auch eine Kontrollgruppe. Während man an den Teilnehmern der Experimentalgruppe eine Intervention durchführt, erfolgt bei den Mitgliedern der Kontrollgruppe lediglich eine Scheinintervention mit einem Placebo.
Mit diesen Maßnahmen lassen sich Unterschiede bei den beiden Gruppen unmittelbar auf die Intervention zurückführen.
Randomisierte kontrollierte Studien haben die Eigenschaft, doppelt verblindet zu sein. Das bedeutet, dass weder der Studienleiter noch die Testperson wissen, zur welcher der beiden Gruppen der Proband gehört. Auf diese Weise sollen Verzerrungseffekte verhindert werden.
Vergleich von zwei Gruppen, die sich ähnlich sind
Interventionsstudie: Forscher bestimmen, welche Gruppe exponiert wird und welche nicht → Interventions- und Kontrollgruppe
experimentell und prospektiv
Randomisierung: Teilnehmer werden den Gruppen zufällig zugeteilt
Verblindung:
→ Teilnehmer wissen nicht, ob sie in der Kontroll- oder Vergleichsgruppe sind
→ Arzt weiß es auch nicht
Bsp.: Medikamentenstudie mit Verum und Placebo
Cross-over-Design erklären
Als Cross-Over-Studie wird eine medizinische Studie bezeichnet. Sie dient dazu, falsche Effekte bei klinischen Studien auszuschließen.
Merkmale
Soll zum Beispiel im Rahmen einer Studie der Unterschied zwischen zwei Therapiemethoden nachgewiesen werden, führt man beide Methoden hintereinander an den Testpersonen durch. Dadurch lässt sich feststellen, welche Behandlungsmethode sich günstiger auf den Patienten auswirkt.
Allerdings ist es möglich, dass der Effekt nicht immer eindeutige Aussagekraft hat. So können auch andere Faktoren eine Rolle spielen. Damit es nicht zu verfälschenden Effektnachweisen kommt, führt man eine Cross-Over-Studie durch. Dabei teilt man die Testpersonen in zwei Gruppen ein. Diese Gruppen erhalten die Behandlungen in unterschiedlicher Reihenfolge.
Ein echter Unterschied liegt erst dann vor, wenn sich bei beiden Testgruppen der gleiche Unterschied nachweisen lässt
Phase I und II charakterisieren
Klinische Prüfung - Phase I
10-30 gesunde Probanden mittleren Alters
Untersuchungsgegenstand
Allgemeine Verträglichkeit
Auffindung einer geeigneten Dosierung und Einnahmefrequenz
Dokumentation erster pharmakokinetischer/-dynamischer Eigenschaften am Menschen
Galenische Prüfreihen zur Entwicklung geeigneter Applikationsformen
Weitergehende tierexperimentelle Untersuchungen zur chronischen Toxizität
Bewertung
Grobe Abschätzungen der pharmakologischen Wirkung an gesunden Probanden
KEINE Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit an Patienten mit entsprechendem Krankheitsbild
Zeitrahmen 15-20 Monate
Untersucher Klinische Pharmakologen
Klinische Prüfung - Phase II
100 –300 weitgehend homogen zusammengesetzte Patienten mit entsprechendem Krankheitsbild
Untersuchungsgegenstand
Wirkeigenschaften
Vervollständigung der Datenerhebung zur chronischen Toxizität
–> Abschätzung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses
Häufig IIA kleineres Kollektiv (ca. 100 Patienten)
wirksamer Dosierungsbereich
IIB größeres Kollektiv (200 –300 Patienten)
Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Galenik
Bewertung NICHT übertragbar auf größeres Patientenkollektiv
potentielle therapeutische Wirksamkeit nur an einem homogenen Patientenkollektiv
Zeitrahmen 18 –24 Monate
Untersucher Klinische Pharmakologen und in der Arzneimittelprüfung erfahrene Ärzte
Phase II und III charakterisieren
Klinische Prüfung - Phase II
100 –300 weitgehend homogen zusammengesetzte Patienten mit entsprechendem Krankheitsbild
Untersuchungsgegenstand
Wirkeigenschaften
Vervollständigung der Datenerhebung zur chronischen Toxizität
–> Abschätzung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses
Häufig IIA kleineres Kollektiv (ca. 100 Patienten)
wirksamer Dosierungsbereich
IIB größeres Kollektiv (200 –300 Patienten)
Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Galenik
Bewertung NICHT übertragbar auf größeres Patientenkollektiv
potentielle therapeutische Wirksamkeit nur an einem homogenen Patientenkollektiv
Zeitrahmen 18 –24 Monate
Untersucher Klinische Pharmakologen und in der Arzneimittelprüfung erfahrene Ärzte
Klinische Prüfung - Phase III
An mehreren100-1000 Patienten mit entsprechender Krankheit
Untersuchungsgegenstand
Therapeutische Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen an größerem Kollektiv
Bewertung Strenge methodische Planung, da am Ende Abschätzung bzgl Wirksamkeit und Nutzen-Risiko-Relation Zeitrahmen 24 –40 Monate, häufig multizentrisch
5 Aspekte der Good Clinical Practice erklären
Die Good Clinical Practice umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung und Aufzeichnung klinischer Prüfungen an Menschen, sowie der Berichterstattung über diese Prüfungen eingehalten werden müssen.
Die Einhaltung der Good Clinical Practice gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer an klinischen Prüfungen geschützt werden und dass die Ergebnisse der klinischen Prüfungen glaubwürdig sind (EU Richtlinie 2001/20, Artikel 1, Satz (2)).
In den GCP-Leitlinien und Richtlinien wird ausführlich definiert, welche Rollen die verschiedenen Beteiligten bei einer klinischen Studie spielen
Ein Sponsor (meist ein Pharmaunternehmen) finanziert die Studie, stellt das Prüfarzneimittel zur Verfügung, beauftragt die Prüfärzte und sorgt für einen Versicherungsschutz (Probandenversicherung). Der Sponsor hat die Hauptverantwortung für die Qualität der Studiendaten.
Der Prüfer und die Prüfstelle (oft eine Klinik) müssen bestimmte Qualifikationsanforderungen erfüllen.
Ein Auftragsforschungsinstitut (Contract Research Organization, CRO) kann manche Aufgaben des Sponsors bei der Durchführung übernehmen.
Die Ethikkommission überwacht die Qualifikation der Prüfer und den Prüfplan.
Darüber hinaus werden zentrale Dokumente für die Durchführung klinischer Studien wie Prüfplan, Prüferinformation und Standard Operating Procedures definiert. Zum Schutz der Studienteilnehmer wird festgelegt, wie die Einwilligung zu erfolgen hat, und wie im Falle unerwarteter Nebenwirkungen, insbesondere schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, zu verfahren ist. In GCP wird detailliert dargelegt, welche Qualitätsmanagementprozesse einzuführen sind (siehe unten). Die Anforderungen der europäischen GCP-Richtlinien gehen in manchen Aspekten über ICH-GCP hinaus, so zum Beispiel bei der Anforderung, dass alle Prüfpräparate grundsätzlich nach GMP hergestellt sein müssen.
Qualitätsmanagement
Ein Qualitätsmanagement ist ein Kernbestandteil von GCP. Die laufende Qualitätskontrolle wird von Monitoren durchgeführt, die eine laufende Studie im Auftrag des Sponsors überwachen. Dabei wird unter anderem sichergestellt, dass die im Case Report Form eingetragenen Daten mit den Quelldokumenten in der Klinik übereinstimmen. Ferner ist der Sponsor verpflichtet, zur Qualitätssicherung stichprobenartig Audits durchzuführen, bei denen die Qualität der Studiendurchführung und der Studiendaten geprüft wird. Schließlich findet eine Überwachung von Prüfärzten, Prüfzentren und Sponsoren durch Inspektionen nationaler Arzneimittelbehörden statt. Insbesondere während der Prüfung von Arzneimittelzulassungs-Anträgen werden die dort vorgelegten Daten durch Inspektion vor Ort überprüft.
In Deutschland wird die Einhaltung der Good Clinical Practice durch das Arzneimittelgesetz (AMG) und die GCP Verordnung rechtsverbindlich geregelt.
Besonderheiten bei Studien mit Kindern erklären
So schreibt das deutsche Arzneimittelgesetz fest, dass an gesunden Minderjährigen nur Arzneimittel getestet werden dürfen, die dem Erkennen und Verhüten von Krankheiten dienen, und nicht solche, die sich auf die Behandlung von Krankheiten beziehen. Leidet ein Kind dagegen an einer Krankheit, darf es auch an Studien teilnehmen, die ihm in Bezug auf sein Leiden direkt nützen oder die anderen Kindern mit der gleichen Erkrankung zu Gute kommen. Zudem ist ein gesetzlicher Vertreter nötig, der über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung aufzuklären ist. In der Regel übernehmen die Eltern diese Funktion. Ohne ihre Einwilligung darf ihr Kind nicht an den Studien teilnehmen. Soweit feststellbar muss der Wille des Minderjährigen der Einwilligung des gesetzlichen Vertreters entsprechen.
Fazit: Nutzen und Risiken von klinischen Studien mit Kindern müssen im Sinne einer sicheren Arzneimitteltherapie junger Patienten in ein angemessenes Verhältnis gesetzt werden. Die europäische Verordnung über Kinderarzneimittel aus dem Jahr 2006 verpflichtet pharmazeutische Unternehmer, während des Zulassungsverfahrens auch Daten aus pädiatrischen Studien vorzulegen. Vorschriften zum Patientenschutz bei Arzneimittelprüfungen an Minderjährigen finden sich im deutschen Arzneimittelgesetz und in einer europäischen Leitlinie.
