Pharmacologie, toxicologie et surveillance de médicaments Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacodynamique?
Décrit l’action d’un médicament sur l’organisme : Comprend le processus d’interaction entre la substance active et sa cible ainsi que les conséquences biochimiques et physiologiques conduisant à l’effet thérapeutique ou aux effets indésirables
Effet variable des médicaments sur leur cible
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Décrit l’action de l’organisme sur un médicament : Décrit les processus d’absorption, de distribution, de biotransformation (métabolisme) que les Rx subissent ainsi que leur élimination et leurs métabolites
La pharmacocinétique d’un médicament détermine le début, la durée et l’intensité de son effet
Nommer des facteurs qui peuvent avoir un effet sur la pharmacocinétique des médicaments.
N’importe quel facteur qui peut affecter la libération, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination des médicaments
Ex: insuffisance rénale, autres Rx prescrits, maladie gastro-intestinale, âge/sexe/poids de l’individu…
Nommer les différentes voies d’administration des Rx (10). Laquelle est la plus utilisée?
Orale (voie la plus utilisée), IV, sublinguale, intramusculaire, sous-cutanée, rectale, transdermique, intra-thécale (direct dans LCR), nasale et par inhalation
De quoi le choix de la voie d’administration des Rx dépend-t-il (2)?
1- Propriétés physicochimiques du Rx (stabilité, ionisation et hydrophobicité de la molécule)
2- L’objectif thérapeutique (rapidité et durée d’action, action locale ou systémique)
Qu’est-ce que l’effet de premier passage?
Lorsque les Rx sont absorbés par l’intestin, ils passent dans la veine porte et se dirigent au foie où ils peuvent être métabolisés avant d’atteindre la circulation systémique. La fraction active du Rx peut donc être diminuée par l’effet de premier passage.
*Effet variable selon les Rx et les individus (polymorphisme des CYP)
Qu’est ce que la biodisponibilité des Rx?
Correspond à la fraction du Rx administré qui se retrouve dans le compartiment sanguin
Quels facteurs peuvent influencer la biodisponibilité des Rx (4)?
1- Voie d’administration (effet de premier passage)
2- Solubilité du Rx
3- Stabilité chimique
4- Formulation de la préparation pharmaceutique
Comment calcule-t-on la biodisponibilité d’un Rx?
Pour un individu, calculée en comparant l’aire sous la courbe (concentration plasmatique dans le temps) suite à l’administration du Rx par une voie d’administration donnée p/r à l’aire sous la courbe suite à l’administration du Rx par voie IV
Quels facteurs influencent la distribution des Rx (4)?
1- Débit sanguin
2- Passage du Rx à travers les membranes (perméabilité des membranes et hydrophobicité du Rx)
3- Capacité du Rx à se stocker dans les lipides (hydrophobicité du Rx)
4- Liaison du Rx aux protéines plasmatiques (affinité, force de liaison)
Quelles sont les différentes voies d’excrétion des médicaments (4)? Quelle est la voie majeure?
1- Biliaire
2- Intestinale
3- Pulmonaire
4- Rénale (voie majeure)
Pourquoi le respect de la posologie est-il important pour le TDM?
Le dosage des Rx (TDM) n’est valide que si le patient respecte sa posologie
Quels facteurs peuvent influencer l’absorption des Rx (5)?
- Voie d’administration
- pH (ionisation de la molécule)
- Débit sanguin au site (intestin)
- Surface de contact (maladies gastro-intestinales)
- Temps de contact (maladies gastro-intestinales)
Quelle est la biodisponibilité désirable pour un Rx pris oralement?
>70% (avec cible thérapeutique qui n’est pas gastro-intestinale)
Vrai ou faux : Seulement la fraction libre (non liée) est disponible pour la distribution et l’élimination
Vrai
Qu’est-ce qui justifie de suivre l’efficacité d’un traitement médicamenteux via un test clinique (TDM)?
- Index thérapeutique étroit (risque de toxicité lorsque la dose est près de la fenêtre thérapeutique)
- Il existe une corrélation entre la concentration dans le sérum/sang total et l’effet thérapeutique ou la toxicité
- Rx dont le métabolisme est d’ordre 0
- La toxicité du Rx peut conduire à une hospitalisation, des dommages irréversibles à un organe ou la mort (pourrait être évité par TDM)
- Signes cliniques ne permettent pas de distinguer si le patient se situe dans la fenêtre thérapeutique ou s’il est soumis à une faible toxicité
Vrai ou faux : Seulement les Rx ionisés peuvent passés les membranes lipidiques par diffusion passive
Faux, seulement les Rx NON-ionisés
Qu’est-ce que le volume de distribution?
Le volume de distribution apparent est le volume théorique de liquide dans lequel la totalité du médicament administré devrait être diluée pour obtenir une concentration plasmatique donnée
- Volume de distribution apparent (Vd) = Dose/C0 (concentration initiale après administration bolus IV)
- Vd élevé = Rx distribué largement dans le corps.
- Vd Faible = Rx concentré dans le sang (pas très distribué dans les tissus)
- Vd très élevé = Rx séquestré dans un tissus en particulier
Vrai ou faux : Le métabolisme de la majorité des Rx est principalement des réactions d’ordre zéro
FAUX : de premier ordre
Quelle courbe correspond à un métabolisme d’ordre 0? D’ordre 1?
Droite = Ordre 1
Comment la concentration d’équilibre d’un Rx ayant un métabolisme d’ordre 1 est-elle affectée par la dose administrée ? Et pour un Rx ayant un métabolisme d’ordre 0?
Ordre 1 : Concentration d’équilibre varie proportionnellement avec la dose administrée (linéaire)
Ordre 0 : Augmentation de la dose peut entrainer une augmentation disproportionnée de la concentration d’équilibre dans le sang (effet exponentiel à partir d’une certaine dose)
En quoi consiste le métabolisme de phase I?
Altération de la structure de la molécule pour la prendre plus soluble dans l’eau. Peut également contribuer à l’activation d’une pro-drogue
- Oxydation
- Réduction
- Hydrolyse
En quoi consiste le métabolisme de phase II?
Mécanismes de phase 2 : Conjugaison des molécules pour les rendre plus hydrophiles
- Glucoronidation
- Sulfatation
Qu’est-ce que la pharmacogénomique?
Science qui a pour but de mieux prédire la réponse et la toxicité aux Rx en fonction de l’information génétique du patient.
Influence des gènes sur la réponse aux Rx
Donnez un exemple illustrant l’utilité de l’application de la pharmacogénomique. (OCQ clin 2005 A8)
- Codéine : métabolisé en morphine par CYP2D6
- Métaboliseur rapide peut produire intoxication à la morphine
- Tamoxiphène : métabolisé en endoxiphène par CYP2D6
- Tamoxiphène = prodrogue
- Pour Tx cancer du sein
- Métaboliseur lent : Tx ineficace
- Tx antidépresseur
- métaboliseurs rapides = Tx inefficace
- Trouver le bon traitement peut être coûteux et long
Qu’est ce qu’un test compagnon en pharmacogénomique? Dans quelle circonstance fait-on un test compagnon?
Il s’agit d’un test qu’on doit ABSOLUEMENT faire si on veut recevoir un Rx.
Dans le cas où un Rx est efficace seulement pour un sous-groupe
Nommer un Rx pour lequel un test pharmacogénomique est requis avant de le prescrire au patient (selon la FDA)
Carbamazépine
Compléter la phrase:
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP.
Inhibiteur du CYP3A4
Nommer 2 Rx dont le métabolisme est dépendant du CYP2D6
- Tamoxifène (prodrogue, cancer du sein)
- Codéine (prodrogue, analgésique)
Vrai ou Faux : Ensemble, les CYP3A4 et CYP3A5 sont responsables du métabolisme d’environ 50% des Rx utilisés actuellement.
Nommer un Rx suivi en TDM qui est métabolisé par CYP3A4
Vrai
Le tacrolimus est métabolisé par CYP3A4
Qu’est-ce que le CPIC?
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)
Quels facteurs préanalytiques affectent les résultats de la surveillance thérapeutique des médicaments?
- Précision/exactitude de la dose
- Temps d’échantillonnage approprié
- Collecte et manipulation des échantillons
- Changements physiologiques chez le patient (p. Ex. Concentration d’albumine sérique)
Quels sont les facteurs analytiques qui affectent les résultats de la surveillance thérapeutique des médicaments
- Sélectivité de la méthode pour le médicament cible par rapport à ses métabolites
- Précision de la méthode par rapport à la plage cible thérapeutique souhaitée
- Disponibilité de matériel de référence normalisé
- Substances interférentes dans l’échantillon (par exemple, anticorps réagissant avec les réactifs de test)
Nommer une particularité du dosage de la gentamicine
L’héparine forme un complexe inactif avec la gentamicine.
Ce complexe est reconnu en immunoessais (interférence).
Quel est l’antidote de l’acétaminophène?
N-Acétylcystéine
Qu’est-ce qu’un toxidrome?
Un toxidrome est la constellation de signes et symptômes cliniques qui suggèrent une classe spécifique d’empoisonnement
Discutez de l’importance du suivi thérapeutique du méthotrexate
- Agent antinéoplasique (anticancéreux)
- Inhibe la synthèse d’ADN (cytotoxine non spécifique)
- Peut entraîner des effets cytotoxiques indésirables graves tels que la myélosuppression, la mucite gastro-intestinale et la cirrhose hépatique.
- La leucovorine, un analogue du folate, est utilisée pour sauver les cellules hôtes de l’inhibition du méthotrexate
- Suivi de la concentration de méthotrexate durant le traitement de chimiothérapie pour identifier le bon moment pour commencer l’injection de la leucovorine
-
Élimination majoritairement rénale
- Durant administration d’une dose concentrée, suivi de la miction du patient : l’urine doit être alcaline
- Maintien de l’urine alcaline diminue les chances de précipitation du Rx dans les tubules rénaux (pKa = 5,5)
- TDM 24-48-72h : valeur limites pour suivi de la toxicité
- TDM à HDQ (stat)
Discuter des limites des tests de dépistage de drogue de façon générale
- Immunoessais:
- Anticorps peuvent reconnaitre une famille de drogue ou des drogues spécifiques
- Ab test benzodiazépines : ne reconnait pas les métabolites glucoronidés (Faux négatif)
- Test opiacés ne reconnait pas tout les opioïdes : Fentanyl et Oxycodone non reconnus
- Beaucoup d’interférences
- Amphétamines : beaucoup de faux positif
- Opiacés/Opioïdes : Faux positif si prise de Rx contenant codéine/morphine, graines de pavot
- Anticorps peuvent reconnaitre une famille de drogue ou des drogues spécifiques
- Test qualitatifs :
- Seuils de positivité : pas d’ordre de grandeur de la quantité détectée dans l’urine.
- Tests semi-quantitatifs sur les multi-analyseurs (disponible au CHUL et HEJ)
- Seuils utilisés pour le dépistage > seuils de confirmation
- SAMHSA : organisme américain qui détermine les seuils
- Ne renseigne pas sur une intoxication présente ou passée (détectable dans l’urine au moins 3 jours post-consommation pour la majorité des drogues)
- Seuils de positivité : pas d’ordre de grandeur de la quantité détectée dans l’urine.
- Urine : Spécimen variable
- Concentration de l’urine variable, donc concentration de la drogue aussi
- Échantillon facile à falcifier
- Pas de chaine de possession dans les centres hospitaliers
- Cocaïne : Seul test qui est spécifique (sans interférence positive)
- Le besoin clinique réel des dépistage de drogue est discutable. Rarement besoin de test de confirmation. Exemple d’utilité clinique d’un test de dépistage:
- Pré-opératoire
- Symptômes qui s’apparentent à une iontoxication : Permet un Dx différentiel et orientation des actions cliniques
- Participation à un programme psychiatrique ou de traitement de dépendance
- Compliance médicamenteuse
Quel est l’antidote d’une intoxication aux opiacés?
Naloxone (Narcan)
Quelles sont les limites de dépistage d’une intoxication à la cocaïne?
Aucunes : Pas de faux positif ni de faux négatif
Décrire la procédure générale d’un dépistage de drogue.
- Dépistage fait au laboratoire
- Résultats qui sont identifié positifs pour certaines drogues doivent être confirmés par une méthode de référence. Résultat dit “présomption de positif”
- Conformation par LC-MS/MS ou GC/MS nécessaire (sinon pas de vrai positif)
- Possible d’envoyer le même échantillon ou de faire une nouvelle requête
- Échantillons pour lesquels un dipistage de drogue de rue a été demandé sont gardés à -20°C pendant 1 mois (CHU)
- ***Pour une vraie valeur légale : chaine de possession
- Possible d’envoyer le même échantillon ou de faire une nouvelle requête
Quelles sont les limites d’un dépistage d’amphétamines?
- Beaucoup de réactivité croisée
- Test le plus reconnu pour son taux de faux positif
- Interférences possibles :
- Décongestionnants : Éphédrine, pseudoéphédrine
- Rx métabolisés en amphet/méthamphet
- Ne réagit pas avec le Ritalin/Concerta
Qu’elles sont les limites d’un dépistage d’opiacés?
- Les immunoessais reconnaissent une famille de drogue, mais ne reconnaissent pas tous les opioïdes :
- Fentanyl et oxycodone non identifiés par un test “Opiacé”
- Les immunoessais ne réagissent pas de la même façon avec tous les opiacés. Signal plus ou moins fort pour une même quantité d’opiacé différent
- Interférences:
- Graines de pavot (!)
- Codéine et morphine dans certains Rx en vente libre (Ex : Rx contre le rhume)
Quelle est la différence entre “opiacé” et “opioïde”?
Opiacé : fait référence à des molécules/Rx qui dérivent de l’opium.
Opioïdes : Opiacé de synthèse (Ex : Fentanyl, méthadone)
Qu’elles sont les limites d’un dépistage d’une intoxication aux benzodiazépines?
- Les immunoessais reconnaissent certains métabolites communs aux différents Rx benzodiazépines (Oxazépam)
- Faux négatifs possibles si l’immunoessais ne reconnait pas les métabolites glucoronidés
Donner des exemples de benzodiazépines
Rx prescrits :
- Relaxant musculaires
- Anticonvulsivants
- Sédatif
- Anxiolytique (trouble du sommeil et de l’anxiété) : Lorazepam (Ativan), Diazépam (Valium)
Donner des exemples d’opiacés/opioïdes
-
Opiacés : Dérivés de l’opium, narcotiques
- Analgésiques : Morphine, codéine, oxycodone
- Héroïne
-
Opioïdes :
- Fentanyl, méthadone
Donner des exemples de molécules qui sont reconnues par le test de dépistage des amphétamines
- Ecstasy (MDMA)
- Méthamphétamines
- Rx métabolisés en amphétamines
- Rx contenant éphédrine/pseudoéphédrine
Quel est le calibrateur dans le test de dépistage de la cocaïne?
Le métabolite benzoylecgonine
Quel est le calibrateur dans le test de dépistage des opiacés?
Morphine et codéïne
Quel est le calibrateur dans le test de dépistage des amphétamines ?
Amphétamine ou méthamphétamine
Quel est le calibrateur dans le test de dépistage des cannabinoïdes (THC) ?
Le métabolite Acide 11-nor-delta-9-THC-9 carboxylique
Quel est le calibrateur dans le test de dépistage des benzodiazépines ?
Oxazépam ou nordiazépam
Comment s’assurer qu’un prélèvement d’urine pour un test de dépistage de drogue n’a pas été altéré/falsifié?
La température, le pH, la teneur en créatinine et la gravité spécifique de l’urine doivent être testés pour aider à identifier les échantillons falsifiés.
- Température : entre 32 et 38°C (mesurée 4 min après la collecte)
- pH (anormal si < 3 ou > 11)
- Gravité spécifique : dilué si < 1.003
- Mesure de la créatinine pour évaluer si l’échantillon est dilué
Votre centre hospitalier effectue de la transplantation rénale. Quels dosages d’immunosuppresseurs devez-vous offrir? Est-il nécessaire de les rendre disponibles sept jours par semaine? (OCQ clin nov 1998 A4)
Immunosuppresseurs indiqués lors d’une greffe rénale:
- Tacrolimus : dosage quotidien
- T1/2 : 12h
- Élimination hépatique
- Sirolimus : dosage quelque fois semaine
- T1/2 : 62h (greffé rénaux)
- MMF (mycophénolate mofétil) : 1 fois semaine
- t1/2 : 11-18h
- Atteinte équilibre : 4-5 jours
La pseudoéphédrine interfère avec le dépistage de quelle drogue d’abus par immunoessais?
Amphétamines/méthamphétamines
Discuter du dépistage du GHB : t1/2 urine versus sang, test de dépistage/confirmation
- GHB métabolisé rapidement
- Sang : prélever max 6-8h post-dose
- Urine : prélever max 10-12h post-dose
- GHB produit de façon endogène
- Si prélèvement fait trop tardivement, on tombe dans les valeurs normales
- Analyse par GC-MS
- Pas d’immunoessais disponible
Pourquoi est-il nécessaire de faire le dosage de la théophylline? De la phénytoïne? (OCQ clin 2000 A5)
Théophylline:
- Bronchodilatateur
- Pharmacocinétique non linéaire (ordre 0)
- t1/2 variable (âge, fumeur)
- Élimination variable selon coadministration de d’autres Rx:
- Augmentation de l’élimination : phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, rifampin
- Diminution de l’élimination : Cimetidine, érythromycine
Phénytoïne :
- Pharmacocinétique non linéaire (ordre 0)
- Anticonvulsivant le plus utilisé
- Fortement lié aux protéines
- Fraction libre affectée par interactions médicamenteuses et albuminémie
- Métabolisme hépatique (affecte biodisponibilité)
Décrivez de façon détaillée les procédures de préparation du patient, de prélèvement de l’échantillon et de manipulation de l’échantillon qu’il faut observer pour l’analyse de la cyclosporine. Pour ce dosage, discutez des principaux problèmes analytiques et décrivez comment vous choisiriez la méthode pour mesurer chaque paramètre. (OCQ clin 2005 B5).
- Prélèvement:
- Ne pas prélever dans le cathéter
- Prélever tube lavande (EDTA)
- Prélever pré-dose (creux)
- Ne pas congeler
- Analyse:
- Analyse sur sang total:
- Cyclosporine intracellulaire RBC
- Lyse cellulaire et précipitation des protéines (MS)
- Analyse par immunoessais ou LC-MS/MS
- Immunoessais : beaucoup d’interférence des métabolites
- LC-MS/MS : méthode de référence
- Analyse sur sang total:
Décrivez de façon détaillée les procédures pré-analytiques et analytiques pour l’analyse du sirolimus.
- Prélèvement:
- Prélever tube lavande (EDTA)
- Prélever pré-dose (creux)
- Ne pas congeler
- Analyse:
- Analyse sur sang total:
- Sirolimus intracellulaire RBC
- Lyse cellulaire et précipitation des protéines (MS)
- Analyse par immunoessais ou LC-MS/MS
- Immunoessais : beaucoup d’interférence des métabolites (20 métabolites)
- LC-MS/MS : méthode de référence
- Analyse sur sang total:
Décrivez de façon détaillée les procédures pré-analytiques et analytiques pour l’analyse du tacrolimus.
- Prélèvement:
- Ne pas prélever dans le cathéter
- Prélever tube lavande (EDTA)
- Prélever 12h post-dose (creux)
- Ne pas congeler
- Analyse:
- Analyse sur sang total:
- Tacrolimus intracellulaire RBC et lié aux protéines
- Lyse cellulaire et précipitation des protéines (MS)
- Analyse par immunoessais ou LC-MS/MS
- Immunoessais : beaucoup d’interférence des métabolites
- LC-MS/MS : méthode de référence
- Analyse sur sang total:
Discuter de l’analyse de la digoxine, de la préparation du patient, de la collecte et l’analyse de l’échantillon.
Prélever au moins 8h après la dose orale et 6 heures postdose I.V.
Le traitement contre une intoxication aiguë à la Digoxine contient des fragments Fab d’anticorps qui peuvent interférer avec l’analyse par immunoessais (Ex: Digibind, Digifab)
Patients avec insuffisance rénale ou qui ont un Tx de cyclosporine, quinidine ou verapamil : Élimination retardée (toxicité)
Discuter de l’analyse de lithium (Rx utilisé en psychiatrie)
Prélever 12h après la dose orale
Comme l’élimination est biphasique (1er : élimination du pool sérique/extracellulaire; 2e : élimination du pool intra-RBC/intracellulaire), possible de doser les 2 pools et même de faire un ratio
- Le tube qui servira pour le pool sérique doit être centrifugé rapidement
Élimination rénale (en parallèle avec le Na):
- En cas de déshydratation, le Na (et le Li!!) est réabsorbé. Possibilité de toxicité
- Insuffisance rénale ralenti l’élimination du Li
Décrivez l’utilisation clinique de la phénytoïne, sa pharmacocinétique et ses interactions avec les autres médicaments. Décrivez les problèmes pouvant survenir lors de son utilisation et le rôle du laboratoire clinique à cet égard. (OCQ anal 2005 Db)
- Utilisation clinique : Anticonvulsivant (très populaire)
- Pharmacocinétique:
- Ordre 0 (non linéaire)
- Fortement lié aux protéines
- Intéractions médicamenteuses:
- Autre antiépilleptiques, warfarine, isoniazide, rifampin
- Affecte le métabolisme de nombreuses drogues (inducteur d’enzyme hépatique)
- Toxicité:
- Ataxie, nystagmus, somnolence, désorientation, dépression respiratoire, sédation
- TDM:
- Index thérapeutique étroit
- Fraction totale (immunoessais) ou liée (HPLC)
- Fraction liée lorsque toxicité, mais fraction totale dans VR
- Indication : toxicité, compliance, effet thérapeutique
On vous demande d’organiser un service régional dans votre laboratoire pour analyser des échantillons urinaires pour les drogues illicites (de rue), à la fois pour des besoins cliniques et pour des programmes de dépistage des drogues en milieu de travail. Discutez ce projet avec les têtes de chapitre suivantes : a) quelles drogues incluriez-vous dans votre répertoire et pourquoi? b) quelles procédures analytiques utiliseriez-vous et pourquoi? c) Quelles questions spéciales (ou points particuliers) devraient faire l’objet de votre attention pour que le programme de dépistage en milieu de travail soit un succès? (CACB anal 1995 B)
Service régional : Je comprends qu’on veut un programme de dépistage (et non de confirmation)
a) Quelles drogues incluriez-vous dans votre répertoire et pourquoi?
- Les drogues d’abus les plus fréquentes : cocaïne, amphétamines/méthamphétamines/ecstasy, opiacés/opioïdes, cannabinoïdes, benzodiazépines. Fentanyl et oxycodone (non reconnu par test des opiacés)
- Pour répondre au besoin clinique, il faut dépister au moins les drogues pour lesquelles un antidote existe (benzodiazépines, opiacés/opioïdes, fentanyl, oxycodone). Ensuite il faut dépister les drogues les plus populaires : amphétamines, cannabis et cocaïne
- Pour répondre au besoin pour le dépistage en milieu de travail : selon leur besoins. Souvent cannabinoïdes, cocaïne.
- b) Quelles procédures analytiques utiliseriez-vous et pourquoi?*
- Immunoessais sur multianalyseur. Selon le volume d’échantillon évalué (gros programme de dépistage), les plaquettes ne seraient pas une bonne option (trop de temps)
- c) Quelles questions spéciales (ou points particuliers) devraient faire l’objet de votre attention pour que le programme de dépistage en milieu de travail soit un succès?*
- Chaine de possession (valeur légale)
- Registres
- Prise de rendez-vous
- Armoires cadenassées
Décrivez les symptômes de l’intoxication à l’acétaminophène (Tylenol) de même que les modifications des paramètres biochimiques qui y sont associées. Quel est le rôle du laboratoire dans le traitement de ces intoxications? (OCQ clin 2005 A5)
Signes et Sx:
- Dépendent du temps post ingestion :
- 0-24h : Sx non spécifiques (nausée, vomissement, sueur, malaise, pâleur), parfois ASx
- 24-72h : Résorption des Sx MAIS nécrose hépatique (AST, ALT, bili tot, PT augmentés)
- 72-96h : Sx réapparaissent + jaunisse + confusion (encéphalopathie hépatique), insuffisance rénale, insuffisance hépatique
Rôle du laboratoire:
- Dosage de l’acétaminophène pour évaluer toxicité et l’utilisation de l’antidote (N-acétylcystéine) en fonction du nomogramme de Rumack-Matthew
- Dosage de l’acétaminophène est parfois la seule façon d’identifier l’intoxication (absence de Sx)
- Suivi du Tx (indication de l’arrêt du Tx)
- Dosage des marqueurs hépatiques pour identifier l’apparition des dommages hépatiques
Concernant les méthodes de confirmation des drogues de rue, quelles sont les principales méthodes utilisées? Quelles sont les différences analytiques majeures entre ces méthodes?
Analyses de confirmation par GC (GC-FID, GC-MS) ou HPLC (HPLC, LC-MS/MS)
GC :
- Analyse de composés volatils
- Souvent besoin de dérivatisation
- Métabolites glucoronidés ne peuvent pas être analysés tels quels. Ils doivent être hydrolysés (retour vers molécule mère)
HPLC :
- Analyse de composés polaires
- Métabolites glucoronidés n’ont pas besoin d’être hydrolysés
MS:
- Attention aux métabolites ayant des patrons de fragmentation semblables
Quel traitement est donné aux patients qui ont une addiction aux opioïdes (pas en situation d’overdose, en situation de sevrage comme dans les cliniques de dépendance) ?
Méthadone
Compliance du patient pour le traitement peut être évaluée par des tests de dépistage (identification de la méthadone)
- Méthodes de confirmation préférées car elle peuvent identifier le métabolite principal plutôt que la molécule mère (permet d’identifier les échantillons dopés à la méthadone pour faire croire à la compliance)
Phénytoïne (Dilantin)
- Anticonvulsivant
- Fortement lié aux protéines (90-95%)
- Grande variabilité interindividus :
- Si métabolisme hépatique de la phénytoïne saturé, augmentation rapide de la concentration sanguine lors de la prise des doses subséquentes.
- Si problèmes hépatiques (moins d’albumine), pharmacocinétique affectée
- TDM :
- Dosage Rx total : Immunoessais KIMS (tous les sites)
- Sérum/plasma
- Prélèvement 12h post-dose ou avant prochaine dose (creux)
- Valeur critique
- Dosage Rx libre : Chromatographie liquide (HEJ)
- Sérum/plasma (sans gel)
- prélèvement 12h post-dose
- Dosage Rx total : Immunoessais KIMS (tous les sites)
Carbamazépine
- Anticonvulsivant (anti-épilleptique majeur), Tx bipolarité
- Administration orale :
- Absorption lente et imprévisible
- 80% lié aux protéines
- Métabolisme hépatique
- Nombreuses interactions médicamenteuses
- TDM : Immunoessais KIMS (tous les sites)
- Sérum/plasma
- Prélèvement 12h post-dose (creux)
- Valeur critique
Acide valproïque
- Anticonvulsivant/antiépileptique : crises d’absence, Tx alternatif pour bipolarité
- 93% lié aux protéines
- TDM : Immunoessais (tous les sites)
- Sérum/plasma
- Prélèvement 12h post-dose (creux)
- Valeur critique
Phénobarbital
- Anticonvulsivant (tous les types d’épilepsie sauf les crises d’absence)
- 40-60% lié aux protéines
- TDM : immunoessais KIMS
- Prélèvement creux
- Sérum/plasma
- Valeur critique
- Interactions médicamenteuses : concentration sanguine dépendante de la coadministration de d’autres anticonvulsivants
- Métabolite principal du Primidone (anticonvulsivant)
- Élimintation majoritairement hépatique
- t 1/2 varie selon l’âge
- (!) Barbiturates (dépistage de drogue)
Discutez d’une intoxication aux amphétamines : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Stimulant du SNC
- Inclus : méthamphétamines, amphétamines, ecstasy (MDMA), éphécrine, pinnotte
- Intoxication :
- Tachycardie, hypertension, hyperthermie, convulsion, choc, rhabdomyolyse
- Dépistage :
- Dosage de Amphétmine/méthamphétamine
- Faux positifs : Rx métabolisés en amphétamine, éphédrine, pseudoéphédrine
- Détection 3-5 jours post-consommation (urine)
Discutez d’une intoxication au PCP (Phencyclidine) : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Anestésiant, analgésiant, stimulant
- Intoxication :
- Modéré: hypertension, hyperthermie, hallucinations
- Fote : dépression respiratoire, vision brouillée, nausée, vomi, hypotension
- Dépistage :
- Détectable 2-8 jours (urine)
Discutez d’une intoxication à la cocaïne : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Stimulant SNC
- Intoxication :
- Tachycardie, arythmie, hypertension, hyperthermie, choc, convulsion, rhabdomyolyse
- Dépistage :
- Détection de benzoylecgonine (métabolite principal)
- Urine : < 5 jours post-consommation (Consommateurs chroniques : 10-22 jours post-consommation)
Discutez d’une intoxication aux opiacés : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Dépresseur SNC, analgésique, sédatif
- Inclus :
- Opiacés : codéine, morphine, oxycodone, héroïne
- Opioïdes : fentanyl, méthadone
- Intoxication :
- Dépression respiratoire (mort), hypotension, hypothermie
- Dépistage :
*
Discutez d’une intoxication au cannabis : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Euphorisant, relaxant
- Principal = THC
- Intoxication :
- Psychose (parfois)
- Dépistage :
- Acide 11-nor-delta-9-THC-9 carboxylique (métabolite principal du THC)
- Fenêtre de détection variable selon les habitudes de consommation:
- Occasionnel : 3 jours
- Chronique : 30 jours
- Faux positifs : certains Rx contiennent des canabinoïdes (Rx anorexie, Tx chimio)
Discutez d’une intoxication aux barbituriques : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Dépresseur du SNC, sédatif-hypnotique
- Classe de médicament. Différentes catégories selon leur durée d’action (courte durée vs longue durée)
- Intoxication :
- Dépression respiratoire, instabilité cardiocirculatoire
- Dépistage:
- Action rapide : détectable 3 jours (urine)
- Action longue : détectable 30 jours (urine)
Discutez d’une intoxication aux benzodiazépines : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
- Dépresseur SNC, anxiolitiques, relaxants musculaires, anticonvulsivants
- Intoxication:
- Somnolence, ataxie, confusion, dépression respiratoire
- Dépistage:
- Métabolites communs : nordiazépar et oxazépam
- Ne détecte pas tous les métabolites glucoronidés
- Détection variable selon leur durée d’action : 2-10 jours (urine)
Discutez d’une intoxication aux antidépresseurs tricycliques : Effet de la drogue, Sx d’une intoxication, dépistage
Effet:
- Rx utilisé contre la douleur, l’anxiété et la dépression
- Maintenant remplacé par des Rx moins dangereux
- Dépresseur du SNC : Effets anticholinergiques centraux et périphériques
Sx d’une intoxication:
- peau et bouche sèches, rougeurs, hyperpyrexie, pupilles dilatées, constipation, rétention urinaire et diminution de la motilité gastro-intestinale
- Effets cardiovasculaires: tachycardie, hypotension, hypertension, augmentation de l’intervalle QRS
Dépistage:
- Index thérapeutique étroit (TDM, compliance)
- Plaquette urinaire
- Immunoessais (sérique) (interférences)
Discutez d’une intoxication aux acétaminophènes (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Ingestion volontaire ou accidentelle d’une trop grande quantité d’acétaminophène
Signes et Sx:
- Dépendent du temps post ingestion :
- 0-24h : Sx non spécifiques (nausée, vomissement, sueur, malaise, pâleur)
- 24-72h : Résorption des Sx MAIS nécrose hépatique
- 72-96h : Sx réapparaissent + jaunisse + confusion (encéphalopathie hépatique), insuffisance rénale, insuffisance hépatique
Test de labo:
- Dosage de l’acétamonophène
- Dosage pour insufffisance hépatique :
- AST, ALT, PT, bili, NH3
- Dosage pour insuffisance rénale
- GFR, créa, acidose métabolique (gaz + électrolytes)
Traitement:
- Charbon activé (<4h post-ingestion)
- N-Acétylcystéine (> 66 µmol/L acétaminophène OU selon nomogramme de Rumack-Matthew)
Quel est le traitement dans le cas d’une intoxication à l’acétaminophène? Quel est son mécanisme d’action?
Administration de N-acétylcystéine
On ne connaît pas le mécanisme exact de l’antidote:
- Augmentation de la production de gluthationvpar le foie et/ou favoriser la sulfatation
- Remplacement du glutathion pour le métabolisme du NAPQI (molécule causant toxicité hépatique)
Quel est l’indication pour débuter le traitement dans le cas d’une intoxication à l’acétaminophène?
Le temps d’administration du Tx (N-acétylcystéine) est crucial
- Efficacité maximale si administré < 8h (efficacité diminue après 8h post intox)
- En fonction de la concentration d’acétaminophène mesurée dans le sang
- Nomogramme de Rumack-Matthew : pour prédire risque de toxicité hépatique et déterminer s’il faut donner l’antidote
-
**Conditions :
* dosage au moins 4h post-intox
* connaître heure ingest
* dosage quantitatif sérique (pas EBMD)
* intox ä
* Ingestion d’acétaminophène qui n’est pas à libération prolongée
Discutez d’une intoxication aux salicylates (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause :
- Intoxication volontaire ou accidentelle aux salicylates
- Salicylates = métabolite de l’aspirine
- Mécanisme de toxicité:
- Salicylate = acide faible (toxique lorsque non-ionisé à pH acide)
- Augmentation de la production d’acides organiques endogènes
- Pharmacocinétique affectée
- t1/2 plus long
- temps pour atteinte de la concentration sérique maximale > 6h
- 50% lié aux protéines (vs 90% si dose pharmaco)
Signes et Sx:
- nausée/vomi, acouphène, fièvre, convulsion, confusion, œdème pulmonaire, vertige, hyperventilation, hyperactivité
- Alcalose respiratoire +/- acidose métabolique
- Risque de rhabdomyolyse et d’insuffisance rénale aiguë
Test de labo:
- Dosage des salicylates : suivi de l’absorption des salicylates avec dosage aux 2h jusqu’à ce qu’on observe diminution de la concentration
- Équilibre acido-basique: Alcalose respiratoire +/- Acidose métabolique (MUDPLIES)
- Gaz sanguins et électrolytes
- Suivi apparition rhabdomyolyse:
- Myoglobine et CK urinaire
Discutez d’une intoxication aux organophosphorés (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Organophosphorés lient les cholinestérases et pseudocholinestérases
- Activité de l’acétylcholine prolongée : surstimulation de certaint tissus et organes
- L’acétylcholine se lie a 2 types de récepteurs : nicotinique et muscarinique
Signes et Sx:
- Sx dû à augmentation acétylcholine : SNC : sécrétion fluides, faiblesse muscu, paralysie, convulsion, coma, contraction involontaire, arythmie cardiaque, dépression respiratoire, décès
- Syndrôme intermédiaire (24-96h) :10-40% des cas
- syndrome neurologique des nerfs craniens (diminution des réflexes, faiblesse muscu cou, anomalies nerfs craniens, insuff resp)
- Neuropathie à retardement (1-5 semaines)
Tests de labo:
- Cholinestérase et pseudocholinestérase
- Activité diminuée lors d’un intoxication
- Cholinestérase dans RBC t1/2 3 mois (marqueur d’exposition prolongée)
- Pseudocholinestérase dans sérum t1/2 8 jours (marqueur d’exposition récente)
Traitement:
- Atrophines (compétitionne pour recepteur acétylcholine)
- Pralidoxime (déplace insecticide de l’acétylcholinestérase)
Quel est le traitement lors d’une intoxication aux organophosphorés ?
Traitement:
- Atrophines (compétitionne pour recepteur acétylcholine)
- Pralidoxime (déplace insecticide de l’acétylcholinestérase)
Discutez d’une intoxication à l’éthanol (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause :
- Abus d’alcool
- Molécule toxique = EtOH
Signes et Sx:
- Euphorie, désorientation, confusion, coma,
Test de labo:
- Dosage EtOH (méthode enzymatique de routine ou GC-FID de référence)
- Trou osmolaire augmenté (dépression point congélation)
Traitement:
- Hydratation IV
Discutez d’une intoxication au méthanol (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Ingestion d’antigel, de lave-glace
- Molécule toxique = Acide formique (métabolite)
Signes et Sx:
- Hyperventilation, hypotension, trouble de vision, effet SNC semblable à EtOH
Test de labo:
- Dosage MeOH (GC-FID)
- Trou osmolaire augmenté (dépression point congélation)
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté (gain d’un acide)
- Gaz sanguins et électrolytes
Traitement:
- EtOH ou fomépizole (empêcher métabolisme de MeOH en acide formique par alcool déshydrogénase)
- HCO3 pour acidose métabolique
- Acide folique (favorise élimination ac formique)
Discutez d’une intoxication à l’isopropanol (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Ingestion de décapant, dissolvant
- Toxicité = isopropanol
Signes et Sx:
- Effets semblables à EtOH, haleine fruitée
- Intox forte dose: oedème pulmonaire, hématémèse, coma, mort
Test de labo:
- Test isopropanol (GC-FID)
- Trou osmolaire augmenté (dépression point de congélation)
- Test au nitroprusside pour détecter acétone (métabolite, corps cétonique)
- Acétone dans urine et sang
Traitement:
- NE PAS INHIBER alcool déshydrogénase
- Tx de support
Discutez d’une intoxication à l’éthylène glycol (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Ingestion d’antigel, de fluide réfrigérant
- Toxicité = Acide glycolytique (glycolate) (métabolite)
Signes et Sx:
- Dommages rénaux, insuffisance cardiopulmonaire, hyperventilation, hypotension, coma, mort
Test de labo:
- Éthylène glycol (GC-FID)
- Trou osmolaire augmenté (dépression point congélation)
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté
- Gaz sanguins et électrolytes
- Cristaux d’oxalate de calcium
- microscopie urinaire
Traitement:
- EtOH ou fomépizole (saturer alcool déshydrogénase)
- HCO3 (acidose)
- Hémodialyse (intox sévère)
Discutez d’un empoisonnement au monoxyde de carbone (cause, signes et symptômes, tests de labo utiles)
Cause:
- Exposition prolongée volontaire ou accidentelle au CO (combustion de l’essence)
- Affinité de CO pour Hb > affinité de O2 pour Hb
Signes et Sx:
- Hypoxie : Confusion, mal de tête, étourdissement, nausée, essoufflement
- Intox sévère : perte de conscience, convulsion, problème cardiaque, coma
Test de labo:
- COHb : Co-oxymétrie
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté (hypoxie = lactate)
- Gaz sanguins et électrolytes
Traitement:
- Remplacement CO par O2
- Air ambiant, support en O2, chambre hyperbare selon degré d’intoxication
- HCO3 (acidose)
Quel est le traitement contre une intoxication à la methémoglobine?
Bleu de méthylène
Discuss carbon monoxide poisoning under the following heading: a) biochemical mechanism, b) toxic effects, clinical symptoms and treatment, laboratory measurement of carboxyhemoglobin. (CACB clin 1999 E)
Mécanisme biochimique :
- Liaison du CO à l’Hb (affinité du CO 250x > que l’O2 pour l’Hb) : O2 déplacé au détriment du CO
- Lorsque beaucoup de CO lié à l’Hb, affinité de l’O2 pour Hb est augmenté : cause diminution de distribution de l’O2 aux tissus
Effets toxiques (S/Sx) :
- Hypoxie
- Sx : mal de tête, nausée, malaise, étourdissement, essoufflement, confusion, jugement affecté
- Intox sévère : perte conscience, convulsion, coma, prob cardiaque
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté (MUDPLIES, lactate augmenté [hypoxie])
Traitement:
- Déplacement du CO pour l’O2
- Air ambiant : t1/2 = 5h
- Masque O2 : t1/2 = 90 mins
- Chambre hyperbare : t1/2 = 30 mins (si CO>25%)
- HCO3 (acidose métabolique)
Mesure de COHb :
- Mesure COHb par co-oximétrie (sang total)
- Dosage de saturation de l’Hb en O2
List 4 common alcohols which are capable of causing toxicity when ingested. For each of the alcohols listed above give the major metabolites. For each of the alcohols listed above give the major toxic clinical manifestation. (CACB anal 2000 A4)
Éthanol
- EtOH → Acétaldéhyde → Acétate → H2O + CO2
- Mort peut être causée par arret resp
- Toxicité chronique : accumulation acétaldéhyde → hépatite
Méthanol
- MeOH → formaldéhyde → acide formique (TOXIQUE)
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté (MUDPLIES)
Isopropanol
- Isopropanol (TOXIQUE) → Acétone (alcool déshydrogénase)
- œdème pulmonaire, hématémèse, trachéobronchite, coma, mort
Éthylène glycol
- EtGlyc → glycoaldéhyde → glycolate (acide glycolytique) (TOXIQUE)
- Élimination: glycolate → glyoxylate → oxalate → oxalate de Calcium (dommages aux tissus)
- Insuff rénale aigue et insuff cardiopulmonaire, coma, convulsions, hyperventilation, hypotension
- Acidose métabolique avec trou anionique augmenté (MUDPLIES)
- Cristaux d’oxalate ds urine (spécifique), hypocalcémie
You have been asked to provide the therapeutic drug monitoring service for a new drug. List the factors you will consider when deciding wheter to offer this new service. (CACB clin 1997 A5)
- Index thérapeutique étroit (risque de toxicité lorsque la dose est près de la fenêtre thérapeutique)
- Il existe une corrélation entre la concentration dans le sérum/sang total et l’effet thérapeutique ou la toxicité
- Rx dont le métabolisme est d’ordre 0
- La toxicité du Rx peut conduire à une hospitalisation, des dommages irréversibles à un organe ou la mort (pourrait être évité par TDM)
- Signes cliniques ne permettent pas de distinguer si le patient se situe dans la fenêtre thérapeutique ou s’il est soumis à une faible toxicité
Décrire comment d’autres médicaments, drogues ou maladies peuvent influencer les concentrations d’un médicament en utilisant la phénytoïne comme exemple. (OCQ clin mars 1998 A5)
Phénytoïne:
- largement liée aux protéines
- sensible aux interactions médicamenteuses
- Index thérapeutique étroit
- Élimintation hépatique (>95%)
Des Rx qui lient fortement les protéines (ex: acide valproïque, AINS) peuvent déplacer la phénytoïne de leur site de liaison protéique et augmenter la forme libre de la phénytoïne
Une maladie hépatique peut avoir un effet sur la fraction libre de phénytoïne dans le sang:
- Lié à l’albumine
- Élimination hépatique
(!) La fraction libre est la fraction ayant un effet thérapeutique
Comment le trou osmolaire nous renseigne-t-il sur une intoxication à un alcool?
Trou osmolaire : Osmolarité mesurée – Osmolarité calculée
- Les alcools ont un pouvoir osmolaire
- Le trou osmolaire est augmenté en présence d’un alcool
- VR trou osm = < 10
- Si autre alcool suspesté: ajouter [EtOH] à l’Osm calculée
Comment le trou osmolaire est-il calculé?
Trou osmolaire : Osmolarité mesurée – Osmolarité calculée
- Osmolarité mesurée : Mesurée par la dépression du point de congélation (les alcools contribuent à la tension de vapeur)
- Osmolarité calculée = 2 [Na+] + [Glucose] + [Urée] (mmol/L)
- Si autre alcool suspesté: ajouter [EtOH] à l’Osm calculée
Quelles sont les limites de la mesure du trou osmolaire dans le dépistage d’une intoxication par un alcool?
Trou osmolaire (dépistage) :
- Non spécifique aux alcools
- N’identifie pas le type d’alcool (il y en a peut-être plusieurs)
- Non sensible si alcool métabolisé
- Non augmenté si une petite quantité d’alcool a été ingérée (petite qté MeOH, EtGlycol = toxique)
- Attention à la pseudohypoNa
Discuter de la pathologie, signe et symptôme, test de labo et traitement recommandé pour une intoxication à l’acétaminophène (OCQ 2018)
Discuter de la pathologie, signe et symptôme, test de labo et traitement recommandé pour une intoxication au monoxyde de carbone (OCQ 2018)
Donner deux exemples de méthodes pour doser l’éthanol. Identifier leur avantages/désavantages. (OCQ 2017)
Méthodes de confirmation des drogues de rue (OCQ 2017)
Test dépistages de drogues négatifs chez consommateur d’hydromorphone, pourquoi, que diriez-vous au clinicien (OCQ 2016)
