Pharmacologie moléculaire (PHR501)

Question 1

Quelle est la structure des récepteurs tyrosine kinase?

Answer 1

1) Domaine extracellulaire : large et glycosylé + liaison avec ligand
2) Domaine transmembranaire
3) Domaine intracellulaire : domaine tyrosine kinase, site liaison pour l’ATP, site liaison pour substrat, tyrosine pouvant être phosphorylées

Question 2

Quel est le mécanisme d’activation des récepteurs tyrosine kinase?

Answer 2

1) Dimérisation au niveau ligand, moléculaire intermédiaire, récepteur
2) Liaison de l’ATP sur son site et phosphorylation de la boucle d’activation
3) Phosphorylation de boucle activation, domaine juxtamembranaire et queue c-terminale

Question 3

Quelles sont les protéines recrutées par les RTK?

Answer 3

Protéines avec domaines SH2 ou PTB

Question 4

Quels sont les deux sites de liaisons de SH2?

Answer 4

Site pour liaison avec tyrosine phosphorylé et site de liaison avec les aa situés en aval (C-terminal) de la tyrosine phosphorylée

Question 5

Comment se fait la liaison de PTB avec les RTK?

Answer 5

Une proche de liaison se lie à la tyrosine phosphorylée et les aa en amont (n-terminal) font contact avec le PTB

Question 6

Avec quoi se lie le module d’interaction SH3?

Answer 6

Avec des domaines riches en proline dans SOS

Question 7

Avec quoi se lie le module d’interaction PH?

Answer 7

Avec des phospholipides

Question 8

Quel est le cycle d’activation de la protéine Ras?

Answer 8

Le facteur GEF dissocie le GTP et active Ras. Par la suite, GAP hydrolyse le GTP en GDP ce qui inactive Ras.

Question 9

Quelle est la voie de signalisation Ras/MAPK?

Answer 9

1) Association de Ras avec Raf
2) Modification de la conformation de Raf (forme active)
3) Phosphorylation de MEK1/2
4) Phosphorylation de ERK1/2
5) Translocation de ERK1/2 dans le noyau
6) ERK1/2 induit la phosphorylation de facteurs de transcription

Question 10

Comment se fait l’activation de PI3K?

Answer 10

1) Composée de sous-unité p85 et p110
2) PI3K recruté aux RTK par domaine SH2
3) Liaison PI3k aux pTyr induit activation p110
4) Lipides PIP2 phosphorylé et transformé en PIP3

Question 11

Quelle est la voie de signalisation de PI3K?

Answer 11

1) Lipides PIP3 sont des points d’ancrage pour domaine PH
2) Recrutement PH + Akt à la membrane
3) Interaction Akt + PIP3 induit changement conformation
4) Akt peut être phosphorylé et activé par PDK1 (recruté à membrane par PIP3 et PH)

Question 12

Quel est le rôle d’Akt?

Answer 12

Permet la survie cellulaire puisqu’il bloque la voie d’apoptose

Question 13

Comment se fait la régulation négative des RTK?

Answer 13

Par internalisation du récepteur. Une ubiquitine ligase, le Cbl se lie au récepteur et ajoute des groupements ubiquitine. Une fois dans l’endosome précoce, les récepteurs ubiquitinés sont dirigés vers les lysosomes et les récepteurs non ubiquitinés sont recyclés

Question 14

Comment se fait la diversification des voies de tyrosine kinase?

Answer 14

Si le récepteur Met est dans l’endosome, il va activer la voie STAT. Si le récepteur Met est sur la membrane, il active la voie ERK1/2

Question 15

Quelles sont les caractéristiques physiopathologiques de la fibrose kystique?

Answer 15

• défaut transport du RE vers MP
• Sueur des patients riche en sel
• CFTR : gène responsable : mutations sur chromosome 7 entraîne altération protéine CFTR
• CFTR = canal chlore

Question 16

Quelles sont les caractéristiques physiopathologiques de la maladie de surchage lysosolmale (POMPE)?

Answer 16

• Défaut transport vers lysosomes
• Accumulation substrats dans lysosomes (glycogène)
• Lysosomes prennent de l’expansion
• Affection muscles squelettiques, cardiaques, respiratoires

Question 17

Quelles sont les caractéristiques physiopathologiques de l’hypercholestérolémie et maladies cardiovasculaires?

Answer 17

• Mutation récepteur LDL et de son ligand apoB qui empêche capture et internalisation LDL

Question 18

Quels sont les mécanismes physiopathologiques de la fibrose kystique?

Answer 18

• Canal inactif : accumulation chlorure dans milieu intracellulaire et plus grande entrée de sodium, mucose plus visqueux
• CFTR a un effet négatif sur canal sodique
• Mutation F508 : Mauvais repliement, incapable de lier COPII

Question 19

Quels sont les mécanismes physiopathologiques de la maladie de surcharge lysosomale (POMPE)?

Answer 19

• Enzyme alpha-1,4-glucosidase acide (GAA) incapacité à hydrolyser le glycogène

Question 20

Quels sont les mécanismes physiopathologiques de l’hypercholestérolémie et maladies cardiovasculaires?

Answer 20

• Statines : inhibition HMG-CoA réductase et de la synthèse cholestérol

Question 21

Quelles sont les approches thérapeutiques applicables pour la fibrose kystique?

Answer 21

• Chaperonnes pharmacologiques : lipophiles qui lient spécifiquement une protéine
• Aide au bon repliement CFTR (VX-809)
• Potentiateur : Effet sur activité canal CFTR
• Augmente la probabilité d’ouverture du canal (VX-770)

Question 22

Quelles sont les approches thérapeutiques applicables pour la maladie de surcharge lysosomale?

Answer 22

• TES : Enzymes recombinantes. GAA couplée au M6P et va pouvoir être incorporée dans lysosomes
• TCP : design mime substrat naturel de l’enzyme, stabilise l’enzyme, améliore le routage aux lysosomes, augmente l’activité enzymatique
• TRS : diminuer la quantité de substrat

Question 23

Quelles sont les approches thérapeutiques applicables pour l’hypercholestérolémie et maladies cardiovasculaires?

Answer 23

• TRS

- Inhibition PCSK9

Question 24

De quelle famille et clan font parti les caspases?

Answer 24

FAmille C14 et clan CD

Question 25

Quels sont les deux domaines qui composent les caspases?

Answer 25

Domaine N- et C-terminal

Question 26

Quelle est la forme active obligatoire des caspases?

Answer 26

Dimères

Question 27

Quelles sont les 3 catégories de caspases?

Answer 27

1) Apoptotiques
2) Inflammatoires
3) Caspase 14 dans différenciation épithéliale

Question 28

Quelle est la fonction des caspases initiatrices?

Answer 28

Activer les caspases exécutrices, leur substrat principal

Question 29

Quelles sont les étapes de la voie extrinsèque des caspases apoptotiques initiatrices?

Answer 29

1) Assemblage trimérique DRs
2) Liaison du ligand avec DRs
3) Ouverture de la région cytoplasmique des DRs et exposition DDs
4) Recrutement de FADD au régions DDs
5) Formation du complexe DISC
4) Recrutement des DEDs des caspases 8/10/FLIP sur FADD
5) Liaison de RIPK1 sur DRs et FADD
6) Clivage de Bid par caspase 8 et 10 en tBid qui va aller activer la voie intrinsèque dans les mitochodrion par Bcl-2

Question 30

Quels sont les substrats des caspases 8 et 10?

Answer 30

Elles-mêmes sur le DISC, pro-caspase 3, 7 et Bid.

Question 31

Quelles sont les étapes de la voie intrinsèque des caspases apoptotiques initiatrices?

Answer 31

1) Sécrétion de cyt c et Smac par les cellules du mictochondrion Bcl-2
2) Liaison de cyt c et Apaf-1
3) Recrutement de la caspase 9 vie CARD par l’apoptosome

Question 32

Par quoi est inhibée la caspase 9 clivée?

Answer 32

Par XIAP via BIR3

Question 33

Quels sont les substrats de caspase 9?

Answer 33

Elle-même, pro-caspase 3 et 7

Question 34

Quelles sont les caspases apoptotiques exécutrices?

Answer 34

Caspases 3, 6, 7

Question 35

Comment se fait l’activation des caspases apoptotiques exécutrices?

Answer 35

Clivage du linker qui sépare la grande et le petite sous-unité du domaine catalytique

Question 36

Par quelles molécules se fait le clivages des caspases apoptotiques exécutrices?

Answer 36

Par GrB ou caspase 3

Question 37

Par quelle molécule sont inhibée les caspases exécutrices 3 et 7 et la caspase initiatrice 9?

Answer 37

Par XIAP via domaine BIR2

Question 38

Quel est le rôle de la protéine Smac?

Answer 38

Inhiber XIAP

Question 39

Quel est le rôle du clivage de caspase 9 par caspase 3?

Answer 39

Retirer l’inhibition par XIAP

Question 40

Par quelle caspase peut être clivée la caspase 8?

Answer 40

Par la caspase 6