NSAID + analgetica + opioïden Flashcards
Waarvoor staat NSAID?
niet-steroïdale anti-inflammatoire drug
Wat zijn de best gekende bijwerkingen bij NSAID’s
overgevoeligheid, nierproblemen, gastro-intestinale problemen, geneesmiddeleninteracties: majeur probleem bij bejaarden
Geef de onderververdeling van de NSAIds met telkens een activum als voorbeeld
1) niet selectieve NSAIDs
- Indoolderivaten: indomethacine
- arylazijnzuurderivaten: diclofenac,
aceclofenac, ketorolac
- arylpropionzuurderivaten: ibuprofen,
naproxen, ketoprofen, dexketoprofen
- nabumeton
- oxicams: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
2) Cox-2-selective NSAIDs= COXIBS
- celecoxib, etoricoxib, parecoxib
Waarmee worden NSAIDs vaak geassocieerd?
met maagbeschermend middel misoprostol,
esomeprazol
Vaste associaties van een NSAID met misoprostol, een prostaglandine-analoog of met esomeprazol, een protonpompinhibitor, worden gebruikt bij patiënten met hoog risico van gastro-intestinale complicaties door NSAID’s.
Hoe werken NSAIDs?
Vanuit arachidonzuur wordt via de cox een hele boel mediatoren gemaakt
COX-1 is het fysiologische enzym altijd aanwezig, cox 2 het enzyme dat opgereguleerd wordt bij inflammatie, vandaar dat ze dachten dat beter zou zijn cox2 te gebruiken maar blijkbaar hebben die nog mee problemen thv het hart, cox 3 minder duidelijk, misschien centraal aanwezig
NSAIDs dringen de cellen binnen en binden aan COX enzyme –> COX bindingssite voor celmembraan wordt geblokkeerd
Andere versie van uitleg kies maar:
- Phospholipase-A2 vormt arachidonzuur
vanuit de plasmamembraan
- Arachidonzuur wordt door COX-1/2 omgezet in prostaglandines en thromboxaan
- NSAIDs dringen de cel binnen (lipofiel) en binden blokkeren de bindingssite van COX aan de celmembraan –> reversibele inhibitie v/d werking van COX-1/2 –> verminderde prostaglandine- en thromboxaan synthese
- COX-2 selectieve NSAIDs= COXIBs werken specifiek tegen COX-2
- COX-2 is enkel actief i.g.v. inflammatie
- COX-1 is constitutief actief
- O.w.v. COX inhibitie –> shift of pathway –> verhoogde productie leukotriënen
PAF en leukotriënensynthese kan niet onderdrukt worden door door NSAIDs
NSAIDs kunnen zelfs leukotriënenvorming stijgt omwille van COX inhibitie : “shift of pathway
Geef eigenschappen van NSAID
Tgv Cox inhibitie & daling in PG
Analgetisch
Antipyretisch
Anti-inflammatoir
Geef de indicaties voor NSAIDs
koorts
pijn
acute of chronische inflammatie
pijn bij botmetastasen
primaire dysmenorroe
nierkolieken
Wat zijn de bijwerkingen van NSAID?
1) GI: erosies, ulcera, bloedingen, perforatie (vooral maag)
–> door inhibitie van de productie van PGI2 en PGE2
2) Renale neveneffecten: daling GFR, daling natriurese, daling reninesecretie
3) bloedingen
4) overgevoeligheidsreacties
5) zwangerschap: eerste en derde trimester
6) verhoogd risico van myocardinfract en cerebrovasculaire accident
7) bloeddrukverhoging en verergeren van hartfalen door vochtretentie
8) andere: verhoogde incidentie voor ernstige huicomplicaties bij windpokken, verhoogd risisco voor complicaties bij pneumonie
Wat is het verschil tussen selecetieve COX 2 NSAIDs en de andere NSAIDs
COX-2-selectieve NSAIDs (celecoxib, etoricoxib en parecoxib) hebben hetzelfde anti-inflammatoir effect als de klassieke NSAIDs.
Ze veroorzaken minder dyspepsie en iets minder ernstige gastro-intestinale complicaties, maar ze verhogen meer dan de meeste klassieke NSAID’s het risico van cardiovasculaire problemen
Inhibitie COX-1 versus COX-2
- meeste NSAID inhiberen COX-1 + COX-2, zij het dat de mate van inhibitie van COX-1 versus COX-2 varieert
- anti-inflammatoire activiteit < COX-2 inhibitie
- ongewenste gastro-intestinale bijwerkingen vooral door COX-1 inhibitie
–> doch COX-2 inhibitoren alleen voorbehouden van patiënten met ernstig risico op gastrointestinale complicaties omwille van verhoogd risico op cardiovasculaire accidenten (stroke, myocard-infarct)
–> OPM: mogelijkheid verhoogd cardiovasculair risico ook met klassieke NSAIDs zoals diclofenac, aceclofenac en hoge dosissen ibuprofen
Wat zijn de renale effecten van NSAIDs?
Glomerulaire filtratie
–> inname NSAID –> daling GFR, reversibele acute nierinsufficiëntie
vooral bij volumedepletie (diuretica), hartfalen, chronisch nierlijden; kan ook optreden bij kinderen met deshydratatie (koorts, diarree)
Natriurese daling
- PGE2 = natriuretisch
–> NSAID: Na- en H2O-retentie!!!
Reninesecretie
daling door NSAID –> kan hyperkaliëmie uitlokken
Effecten NSAIDs op bloedingen
- immers anti-aggregerend (cfr. aspirine)!
- interactie met coumarine - anticoagulantia -> verdringing van plasma-eiwitten + farmacodynamische interactie
Effecten NSAIDs op overgevoeligheidsreacties
Kruisovergevoeligheid met acetylsalicylzuur en tussen NSAID’s onderling ook huiduitslag soms zelfs Lyell of Stevens-Johnson syndromen
Effecten NSAIDs op zwangerschap
Eerste trimester: risico van spontane abortus en vermoeden van teratogeniteit.
Derde trimester:
- bij herhaald gebruik: verlenging van de zwangerschap en van de partus, bloedingen bij moeder, foetus en pasgeborene, vervroegde sluiting van de ductus arteriosus, en pulmonale hypertensie.
- kortdurend gebruik: er kan bij de foetus en de pasgeborene nierinsufficiëntie en hartfalen optreden.
NSAID contra indicaties
Gastroduodenaal ulcus
antecedenten van astma of urticaria tgv inname van aspirine of NSAID
ernstige hartfalen
ernstige nierinsufficiëntie
leverinsufficiëntie
zwangerschap
Voor de COX-2-selectieve middelen, aceclofenac, diclofenac, hoge dosissen ibuprofen: ischemisch hartlijden, antecedenten van cerebrovasculair accident, perifeer vaatlijden en ook matig hartfalen; daarenboven voor etoricoxib ook niet-gecontroleerde hypertensie.
Welke analgetica en antipyreatica bestaan er?
Paracetamol
salicylaten (acetylsalicylzuur, lysine-acetylsalicylaat)
samengestelde producten bv codeïne 30mg erbij
Acetylsalicylzuur: werkingsmechanisme, dosering, plaatsbepaling
Werkingsmechanisme: ook COX inhibitie doch verschillend van de NSAIDs
- Inhibitie van PG synthese door irreversiebele acetylering van een Ser- residu van COX1 en COX2
- Herwinning van PG synthese enkel door de novo COX synthese
Dosering:
- 75-325 mg/dag: anti-aggregerend
- 300-600 mg, 4-6 maal/dag: analgetisch, antipyretisch
- 3-6 g/dag: anti-inflammatoir (doen we niet in de praktijk!!!)
plaatsbepaling:
- Acetylsalicylzuur heeft slechts een zeer beperkte plaats bij koorts en pijn; bij acute migraine zijn er enkele studies met gunstig effect
- Acetylsalicylzuur is als antiaggregans in de cardiovasculaire preventie de eerste keuze!!!
Acetylsalicylzuur: bijwerkingen
- allergie (kruisreactie met sommige NSAID)
- maagletsels bij orale inname
–> lokaal etsend effect op de maagmucosa en PG remming
–> occult bloedverlies in stoelgang
–> soms ernstige maagbloeding, minder met: gebufferde vormen, oplosbare preparaten, maagsapresistente vorm - toename risico op bloeding
- mogelijke syndroom van Reye
- probleem bij zwangerschap
- toxiciteit:
- nier bij chronisch gebruik
- herhaalde inname hoge dosis: nausea, braken, vertigo, oorsuizen, gedeeltelijke doofheid (salicylisme) mentale verwardheid
- bij hoge dosis: ontkoppeling oxidatieve fosforylatie (vnl spieren) met productie van CO2 –> stimulatie van respiratoir centrum–> hyperventilatie
- acute intoxicatie met nog hogere dosissen: respiratoire depressie met metabole acidose, confusio, coma
Paracetamol: eigenschappen, plaatsbepaling, assiociaties
Paracetamol heeft analgetische en antipyretische eigenschappen, maar geen anti-inflammatoir effect.
plaatsbepaling: goede tolerantie en gunstig veiligheidsprofiel –> de eerste keuze bij de symptomatische aanpak van pijn en koorts, zeker bij kinderen, zwangeren en ouderen.
Het associëren van codeïne met paracetamol werkt chronisch gebruik en misbruik ervan in de hand.
Wat is het werkingsmechanisme van paracetamol?
- Complex werkingsmechanisme –> inwerking op CZS
- Metabolisatie en conjugatie –> AM404 (N-arachidonoyl fenolamine)
- Agonist van TRPV1 (transient receptor potential vanolloid type 1) –> snelle receptor desensitisatie –> pijnstilling
- R aanwezig op C vezels die bij AP leiden tot activatie van ascenderende banen –> desensitisatie –> geen AP - Inhibitie van AMT (anandamide membraan transporter) –> meer interactie mogelijk tussen anandamide en CB1-R –> pijnstilling
- Inhibitie v/d ascenderende nociceptieve banen
- Stimulatie v/d descenderende inhibitoire banen - Inhibitie van centrale COX enzymen –> pijnstilling
Waarin verschillen niet selectieve NSAIDs t.o.v. van de COX-2 selectieve NSAIDs?
Niet-selectieve COX inhibitoren inhiberen zowel COX-1 als COX-2. De COX-2 selectieve NSAIDs inhiberen enkel COX-2.
COX-1 is constitutief actief en bijgevolg betrokken bij een heleboel fysiologische processen.
COX-2 is enkel actief i.g.v. inflammatie –> ontwikkeling met oog op verminderen van de door COX-1 inhibitie geïnduceerde nevenwerkingen.
Eén v/d belangrijkste nevenwerkingen van niet-selectieve NSAIDs zijn de gastro-intestinale bijwerkingen: erosies, ulcera, bloedingen en perforaties (vnl. t.h.v. de maag). Dit is het gevolg van COX-1 die instaat voor de productie van prostaglandines die een beschermende rol opnemen t.h.v. de maagmucosa –> verhoogde doorbloeding, verminderde zuursecretie…
Selectieve COX-2 inhibitoren bezitten zelf een hoger risico voor cardiovasculaire accidenten: AMI en cerebrovasculaire accidenten.
Selectieve COX-2 inhibitoren zijn enkel voorbehouden voor patiënten met hoog risico op gastro-intestinale complicaties –> ze veroorzaken minder dyspepsie en iets minder gastro-intestinale complicaties.
Waarom bij ouderen meer bijwerkingen NSAID’s ten opzichte van jongeren?
Hier zou ik vermelden dat hartfalen, nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie… contra-indicaties zijn. Gezien ouderen vaker deze pathologieën hebben geven ze waarschijnlijk ook meer bijwerkingen
Meisje neemt te veel paracetamol in. Wat is het gevolg? Hoe ga je dit tegen?
Overdosering van paracetamol vanaf 10-15 g. Hepatotoxiciteit (met icterus, soms fatale necrose) zal optreden 24-48 uur na ingestie.
Paracetamol wordt gemetaboliseerd tot reactieve metabolieten die dienen worden geneutraliseerd te worden met glutathion.
Overdosering –> glutathiondepletie –> te veel reactieve metabolieten –> hepatotoxiciteit.
Behandeling met N-acetylcysteïne.
Paracetamol bijwerkingen
Nefrotoxiciteit bij langdurig gebruik
Hepatotoxiciteit bij overdosering (10-15g) sneller bij kinderen, alcoholiekers, onderliggend leverlijden, therapie met AEDs, …
- Mechanisme: omzetting tot reactieve metaboliet die door glutathiondepletie
(na massieve ingestie) niet meer wordt geneutraliseerd.
- Therapie: intraveneus N-acetylcysteïne
- Opmerking: 3 g per dag zeker niet overschrijden bij volwassenen met risicofactoren of een lichaamsgewicht < 50 kg
Omwille van het initieel vaak asymptomatische verloop van een intoxicatie met paracetamol vergt elk vermoeden van overdosering een dringende ziekenhuisopname
Wat is een opiaat?
Aan morfine structureel verwante producten, natuurlijk of synthetisch, met gelijkaardig farmacologisch effect b.v. codeïne, nalorfine
Wat zijn opioïden?
Producten met gelijkaardig farmacologisch effect als morfine (onafhankelijk van structuurverwantschap) b.v. methadon, buprenorfine
Uit welke plant kan je morfine halen
papaver somniferum
Wat is het werkingsmechanisme van opioiden?
Opioïden bootsen voor analgesie het effect na van endogene opioïde peptiden, die een rol spelen in de modulatie van de pijnsensatie; hun neurobiologische aangrijpingspunten zijn mu-, delta- en kappa-receptoren.
Hoe werkt pijngeleiding?
Weefselaantasting (mechanisch, thermisch, chemisch)
- activatie van perifere nociceptieve zenuwuiteinden
- synaps in de dorsale hoorn van het ruggemerg
–> tractus spinothalamicus
–>thalamus (pijnsensatie)
–> projectie naar somatosensorische cortex (affectieve component van pijnsensatie)
Hoe werkt pijnmodulatie?
Lokaal t.h.v. dorsale hoorn: korte interneuronen stellen enkefalines vrij welke de transmissie van de pijnprikkel inhiberen. Deze neuronen worden zelf geïnhibeerd bij hevige nociceptieve input
Hoe werken narcotische analgetica (opiaten/opioïden)?
Pijnmodulatie door endogene opioïden
➢ Lokaal t.h.v. dorsale hoorn
- Interneuronen stellen enkefalines vrij –> inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel naar projectieneuronen
➢ Dalende inhiberende controle
- Activatie v/d dalende baan over de nucleus raphe magnus –> vrijstelling van enkefalines (en 5-HT) –> inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel
- Activatie van deze baan (via de nucleus raphe magnus) is ook reeds mogelijk vanuit de tractus spinothalamicus via de nucleus reticularis paragigantocellularis
- Dalende NAerge baan vanuit locus coeruleus –> inhibitie v/d transmissie in de dorsale hoorn
Narcotische analgetica stimuleren de opioïd-R betrokken in de pijnregulatie
➢ Inhibitie v/d transmissie v/d pijnprikkel in de dorsale en activatie v/d dalende inhiberende baan
- Via periaqueductal grey, nucleus reticularis paragigantocellularis en nucleus raphe magnus
Wat doen exogene opioïden?
Stimuleren opioïd-receptoren betrokken in de pijnregulatie
–> inhibitie van transmissie van pijnprikkel in dorsale hoorn en activatie van dalende inhiberende baan via de periaqueductal grey, de nucleus raphe magnus en de nucleus reticularis paragigantocellularis
Wat zijn de effecten van koppeling aan een opioïde receptor?
Analgesie
depressie van het ademhalingscentrum en bronchoconstrictie
inhibitie van de GI motiliteit: constipatie
euforie
sedatie
nausea en braken
vertraging maagediging/peristaltiek, pylorusspasme
bradycardie en hypotensie
spierrigiditeit
miosis
onderdrukking van de hoestreflex
contractie galwegen/sfincter oddi
tolerantie
afhankelijkheid
Wat is de mechanisme van tolerantie
Mechanisme: agonist-selectieve functionele ontkoppeling tussen receptor en G- proteïne (desensitisatie), “down”-regulatie van aantal receptoren
→ adaptieve farmacodynamische tolerantie aan analgesie, respiratie depressie, euforie, sedatie, nausea, braken; minder gemakkelijk tolerantie aan miose, constipatie
Welke type afhankelijkheid treedt op bij opioïden?
Afhankelijkheid: via mu-/delta-receptoren
- fysiek: optreden van fysieke symptomen bij withdrawal (abstinentiesyndroom of dervingssyndroom) met koorts, zweten, rusteloosheid, nausea, diarree
- psychisch: “craving for the drug” (hunkeren): dit verklaart waarom de meeste opioïden als verdovingsmiddelen gecatalogeerd zijn
Indeling van narcotische analgetica volgens pijnstillend vermogen
weinig krachtige analgetica
–> codeïne, dihydrocodeïne, tramadol
analgetica met intermediaire activiteit
–> pethidine
krachtige analgetica
–> buprenorfine, fentanyl (transdermaal), hydromorfon, morfine, methadon, piritramide, oxycodon, tapendatol
zeer krachtige analgetica gebruikt in de anesthesie
–> fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil
Geef de onderverdeling van de opioiden
A. pure agonisten
–> Agonisten met hoge affiniteit voor mu-receptoren en wisselende affiniteit voor
delta- en kappa-receptoren; in principe full agonisten
–> vb. morfine, heroïne, codeïne, tramadol, methadon, piritramide, fentanyl
B. partiele agonisten bv. buprenorfine
–> partiële agonist op mu-receptoren; zeer trage dissociatie van receptoren –> lange werkingsduur
–> ook aangewezen als substitutiebehandeling bij patiënten met opioïdafhankelijkheid
C. antagonisten bv naloxon en naltrexon
wat is tapentadol?
een krachtig narcotisch analgeticum.
Het is een selectieve full agonist ter hoogte van de µ-opioidreceptoren
(μ-opioid receptor (MOR) agonism) maar heeft ook noradrenerge effecten (namelijk noradrenaline reuptake inhibitie NRI).
Geef voorbeelden van opioide antagonisten met wat uitleg
naloxon
- bij intoxicatie om respiratoire depressie tegen te gaan
- bindt op mu-, delta- en kappa-receptoren
- nagenoeg geen invloed op pijndrempel in normale omstandigheden
- induceert dervingsverschijnselen bij patiënten onder chronische behandeling met narcotische analgetica!
- ook in combinatie met oxycodon om constipatie door oxycodon tegen te gaan
naltrexon
–> eventueel na desintoxicatiefase bij opiaatverslaafden om recidief te vermijden
Opiode agonisten indicatie
Matig tot ernstige pijn wanneer niet-opioïde analgetica onvoldoende zijn.
Pijn
- Peroperatief: fentanyl, alfentanil, sufentanil intraveneus
- Postoperatief
- Kankerpijnen
- Obstetrica
Hoest: codeine en aanverwante
Diarree: difenoxylaat en loperamide
Opioïdverslaving: methadon
Plaatsbepaling opioïden
- opioïd-crisis
- Bij het opstarten van opioïden moeten de individuele doelstellingen en risicofactoren voor ongewenste effecten ingeschat
- Gelijktijdig gebruik van meerdere opioïden is meestal zinloos
- Bij tolerantie kan het nuttig zijn de dosis op te drijven ofwel een niet-narcotische
pijnstiller toe te voegen - opioïdrotatie
-Bij chronische niet-kankerpijn is de plaats van opioïden zeer beperkt: - te weinig evitdentie bij neuropathische pijn
bijzondere aandachtspunten en voorzorgen bij opioïden
- regelmatig toedieningsschema
- voldoende hoge dosis met goed gekozen dosisinterval
- combinatie met niet-opioïd analgetica
-Het risico van misbruik en verslaving met opioïden is groter bij patiënten met een voorgeschiedenis van afhankelijkheid of alcoholisme - laxativum meegeven
Wat zijn adjuverende middelen bij pijnbestrijding?
antidepressiva (amitryptiline, nortriptyline, imipramine, desipramine, duloxetine, venlaflaxine → bij neuropathische pijnen)
antiepileptica (Carbamazepine, valproaat, gabapentine, pregabaline–> bij neuropathische pijnen)
glucocorticoïden
spasmolytica
antimigrainemiddelen
lokale anesthetica
Geef de principes van pijntherapie
- therapie is afhankelijk van pijntype
2 therapie individualiseren - pijnstimuli zo vroeg mogelijk en zo krachtig mogelijk onderdrukken om pijnfacilitatie tegen te gaan
- continue pijnonderdrukking
5 ernistige pijn: combinatie van geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen (synergie - “multimodale analgesie”)
Wat bevat de 3 stapsladder vande wgo?
1ste stap: niet opioid
2 de stap: Niet-opioïden verderzetten + zwakke opioïden
3de stap: Sterke i.p.v. zwakke opioïden : morfine = standaard; niet-opioïden verderzetten
Waarvoor worden de volgende opioïden gebruikt?
Fentanyl, codeïne, morfine, loperamide/difenoxylaat, methadon
Fentanyl –> zeer krachtig en snelwerkend analgeticum –> peroperatieve pijn.
Codeïne –> hoestonderdrukkend –> antitussivum.
Morfine –> krachtig analgeticum –> pijnstiller.
Loperamide/difenoxylaat –> behandeling diarree.
Methadon –> opioïdverslaving substitutietherapie.
Wat zijn de effecten van morfine?
Morfine is een pure agonist t.h.v. de opioïde mu-R
- Analgesie
- Sedatie
- Euforie
- Bronchoconstrictie en bradypneu
- Constipatie t.g.v. inhibitie v/d gastro-intestinale motiliteit
- Nausea en braken t.g.v. opioïd-R in CTZ
- Bradycardie en hypotensie
- Afhankelijkheid
- Tolerantie treedt op t.h.v. alle opioïd-R
- Voor analgesie, bradypneu, nausea, braken, euforie en sedatie
- Niet voor constipatie en miose
Waarvoor wordt fentanil gebruikt?
Fentanil, alfentanil, sufentanil en remifentanil zijn zeer krachtige analgetica die peroperatief gebruikt worden.
Wat toedienen bij fentanil overdosis?
Antagonist: naloxon/naltrexon.
