anti-epileptica Flashcards
Wat is de indeling van anti-epileptica?
Oude en nieuwe
indeling volgens werkingsmechanisme en werkingsspectrum (breed en nauw)
Mag je van anti-epileptica switchen?
Neen, No Switch
Wat is epilepsie?
= aandoening die zich uit in de vorm van epileptische aanvallen in de cerebrale cortex of fylogenetisch verwante corticale regio’s zoals de hippocampus
= het optreden van minstens twee epileptische aanvallen die niet uitgelegd kunnen worden door onderliggende aandoeningen of omstandigheden
Hoe ontstaat een epileptische aanvallen?
Epileptische aanvallen ontstaan door een tijdelijke verstoring van de elektrische prikkeloverdracht in de hersenen, meer bepaald door plotse, overmatige, hoog frequente, hypersynchrone ontladingen van exciteerbare (glutamaterge) neuronen. Epilepsie uit zich als recurrente episodes van zulke abnormale neuronale activiteit.
Welke type epileptische aanvallen bestaan er? Wat is de meest voorkomende?
- primair gegeneraliseerd
- focale aanvallen (ontstaat i/e bepaalde haard, activiteit is gelocaliseerd in een bepaalde regie, op een andere plek niets zichtbaar op de EG)
- focale aanval kan secundair generaliseren
70% van de volwassenen –> partiele focale aanvallen
Welke ziektes kunnen epileptische aanvallen veroorzaken?
- metabole aandoeningen
- infectieuze aandoeningen
- hersentumoren
- geneesmiddelenintoxicaties
Geef de diagnose van epilepsie aanvallen
electroencephalogram (EEG)
Primair gegeneraliseerde aanvallen kun je eveneens onderverdelen in 6 categorien, welge ziijn ze?
Absences
Myoclonisch
Clonisch
Tonisch
Atonisch
Tonisch-clonische aanvallen
Wat is status epilepticus (SE)? Kun je daartegen iets doen?
Meestal stoppen epileptische aanvallen vanzelf na enkele seconden tot minuten. Wanneer een aanval veel langer duurt, is er sprake van een status epilepticus (SE).
Indien deze convulsief kan die levensbedrijgend zijn als een tonisch-clonische die langer dan 5 min duurt, patienten krijgen 2 aanvallen na elkaar zonder bij bewustzijn te koomen, aanvalserie duurt meer dan 30 min
Medicamenteuze interventie: benzo (lorazepam, diazepam, midazolam)
Wat is een epilpsiesyndroom?
vorm van epilepsie die gekenmerkt wordt door een bepaald type aanvallen, bepaalde afwijkingen op het EEG, en waarbij ook een bepaald type behandeling hoort
Hoe beinvloed epilepsie de levenskwaliteit van de patient?
Epilepsie heeft een enorme impact op de levenskwaliteit van de patiënten
- Onvoorspelbaarheid van de aanvallen
- Stigmatisering
- Invloed op de onafhankelijkheid en vrijheid van de patiënten
- Problemen op school of het werk
–> Vele co-morbiditeiten gaan gepaard met epilepsie: angst, majeure depressie, cognitieve achteruitgang, autisme, ADHD, herseninfarct
Geef de algemene behandeling van epilepsie?
- Medicatie werkt voor 70% van de patienten, 30% zijn refractaire patiënten
- refractair of last van onaanvaardbare bijwerkingen kunnen andere niet medicamenteuze behandelingsmethoden ingezet worden
Welke AEDs zijn breedspectrum?
valproïnezuur, lamotrigine, topiramaat en levetiracetam
Welke AEDs zijn nauwspectrum?
carbamazepine/oxcarbazepine, fenytoïne, tiagabine, en gabapentine/pregabaline, fenobarbital
Geef de plaatsbepaling van AEDs
- neuropathische en andere chronische pijn: carbamazepine, gabapentine, pregabaline,
- bipolaire stemmingsstoornissen: carbamazepine, lamotrigine,
valproïnezuur/ valproaat, - de profylactische behandeling van migraine: valproïnezuur/valproaat, topiramaat,
- epilepsie
geef de pathofysiologie van epilepsie
- GABA = gamma-aminoboterzuur = belangrijkste inhibitorische neurotransmitter –> heeft een remmende werking op de postsynaptische cel door GABAA receptor
activatie (influx van Cl-) - Glutamaat = belangrijkste excitatorische neurotransmitter –> heeft een activerende werking op de postsynaptische cel door activatie van glutamaatreceptoren (influx van Na+ en Ca2+)
- Bij epileptische aanval: overmatige activiteit van glutamaterge neuronen (en te weinig GABAerge remming)
Gevolgen:
- Gewijzigde cellulaire ionenhomeostase doen excitabiliteit toenemen
- Gewijzigde neurotransmitter- of gliotransmitterbalans, wijzigingen in
neuropeptiden en andere neuromodulatoren
- Wijzigingen in expressie, activiteit of distributie van receptoren en receptorsubeenheden, enzymes, transporters…
- Weefselveranderingen
Neuronaal celverlies, granule cell dispersion, mossy fibre sprouting, astrogliose, microglia activatie, …
- Inflammatiemediatoren komen vrij
- Schade aan de bloedhersenbarrière
–> Complexe pathofysiologie van epilepsie verklaart ondermeer dat 30% van de patiënten niet reageren op de huidige AEDs
–> Nood aan nieuwe innovatieve AEDs
Geef de indeling van de AEDs volgens het werkingsmechanisme
Natriumkanaal blokkers
Calciumkanaal blokkers
GABAerge potentialisatie
SV2A modulatoren
Glutamaat receptor antagonisten
Hoe werken Na-kanaal blokkers?
Voltage-afhankelijke en frequentiedependente inactivatie van Na+ kanalen
–> membraanstabilisatie
–> minder hoogfrequente ontladingen van zenuwcellen mogelijk
Wat zijn de speciale voorzorgen en werkingsmechanisme van Valproïnezuur?
Voorzorgen: Meestal monitoring therapeutische plasmaspiegels –> extensieve hepatische metabolisatie
Werkingsmechanismen:
- Voltage-afhankelijke en frequentie-dependente Na+ kanaal fast inactivatie
- stijging GAD (GABA synthetiserend enzyme) en stijging GABA synthese (o.a. in substantia nigra); inhibitie GABA transporter GAT-1 en GABA-transaminase (verminderde metabolisatie van GABA) bij hoge dosissen
- daling NMDA receptor-gemedieerde excitatie
Inhibitor van histone deacetylase –> beïnvloeding gentranscriptie
Geef de indicaties voor valproïnezuur
- Nog frequent gebruikt met breed spectrum voor epilepsiebehandeling
- Mood stabiliser: bij acute manie (samen met een antipsychoticum), bij bipolaire stoornissen met manische of mixed episodes (effectief preventie manische fase)
- Profylaxe van migraine
Geef de ongewenste effecten voor valproïnezuur
GI last
Gewichtstoename
Menstruele onregelmatigheden + interactie met de pil
haaruitval
hepatotoxiciteit
bloedings-en stollingsstoornissen (trombocytopenie)
Afwijkingen in botweefsel
Pancreatitis
Geef de CI voor valproïnezuur
Zwangerschap: teratogeen, autisme + lager IQ en cognittieve vermogen
–> foliumzuur suppletie
Leverinsufficiëntie
verhoogd bloedingsrisico en bloedingsstoornissen
Geef de interacties voor valproïnezuur
Aspirine, carbapenems en alcohol
Geef werkingsmechanisme en indicaties van lamotrigine
Werkingsmechanisme:
- Voltage-afhankelijke en frequentie-dependente Na+ kanaal fast inactivatie, tevens inhibitie van N-& P/Q Ca2+ kanalen (verklaart de werking in absences) en vermindering van glutamaatvrijgave
Indicaties:
- partiële of veralgemeende epilepsie bij patiënten ouder dan 12 jaar
- “add-on”-therapie bij kinderen en volwassenen en bij het syndroom van Lennox-Gastaut
- Eén van de specialiteiten op basis van lamotrigine heeft als indicatie de preventie van depressieve episoden bij bipolaire stoornissen (>18 jaar)
Lamotrigine ongewentse effecten
- huiduitslag (rash) en hoofdpijn)
- CNS: agressie of prikkelbaarheid, agitatie, hyperactiviteit; of eerder slaperigheid, sufheid, duizeligheid, moe;
- gastrointestinaal: misselijkheid, braken, diarree
- levensbedreigende huidreacties
Geef de werkingsmechanisme en indicaties van levetiracetam en analogen
Indicatie: Voorkeurspreparaat met breed spectrum voor epilepsiebehandeling, partiele epilepsie
werkingsmechanisme:
- Binding aan synaptische vesikel proteïne SV2A
- Inhibeert ‘burst firing’ zonder interferentie normale neuronale excitabiliteit
- Selectieve preventie hypersynchronisatie
Ongewenste effecten van levetiracetam en analogen
slaperigheid
hoofdpijn
ontstekingen neus-keel
verlies eetlust + GI last
depressie
vijandigheid of agressie
angst
slapeloosheid
nervositeit of irritatie
Soms: emotionele labiliteit/stemmingswisselingen, agitatie, mentale stoornis, afwijkend gedrag, hallucinatie, boosheid, verwardheid, zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten;
Geef werkingsmechanisme en indicaties van topiramaat
Werkingsmechanisme:
- Voltage-afhankelijke Na+ kanaal fast inactivatie,
- interactie met proteïne kinase fosforylatie sites
- (GLUK5) kaïnaat en AMPA receptor antagonisme
- versterking GABAerge inhibitie via GABAA receptoren
- L-type Ca2+ kanaalblokkage
Indicatie:
- Preparaat met breed spectrum voor epilepsiebehandeling
- Profylactische behandeling bij migraine
Ongewenste effecten van topiramaat
depressie
gewichtsverlies
vertraging cognitieve functies
problemen met concentratie
langzaam denken
geheugenproblemen
nierstenen
Tot welke classe behoren carbamazepine en oxcarbazepine?
Nauw spectrum antiepileptica
wat is het werkingsmechanisme en indicatie van carbamazepine en oxcarbazepine
Werkingsmechanismen:
- Voltage-afhankelijke frequentie-dependente Na+ kanaal fast inactivatie;
- tevens daling excitatoire aminozuur neurotransmissie, stijging monoaminerge transmissie
Indicaties:
- Voorkeurspreparaten bij partiële epilepsie met of zonder secundaire veralgemening
- Trigeminusneuralgie, glossofaryngeale neuralgie (CBZ)
- Mood stabiliser bij bipolaire stoornis (CBZ
wat is het ongewenste effecten van carbamazepine en oxcarbazepine
- hematologische stoornissen
- huiduitslag met hevige jeuk
- leverfunctiestoornissen
- hartproblemen
- ernstige allergische reacties
- ernstige huidreacties
wat is het CI van carbamazepine en oxcarbazepine
atrioventriculair blok
gebruik met MAO inhibitoren
Zwangerschap
- neuraalbuisdefecten
- carbamazpine foetaal syndroom: mineure cranio-faciale afwijkingen,
hypoplasie vingers, psychomotorische achterstand
wat is de farmacokinetiek van carbamazepine en oxcarbazepine
CBZ is een substraat van CYP3A4 en een enzyminductor van CYP2C9, CYP1A2 en CYP3A4
wat is de interacties van carbamazepine en oxcarbazepine
alcohol en pompelmoessap
wat is het werkingsmechanisme en indicatie van gabapentine en pregabaline
Werkingsmechanisme:
Binding aan de alfa2-delta subunit van voltage-afhankelijke calciumkanalen –>
verminderde neurotransmittervrijgave en blokkade van Na+ kanalen en glycine site NMDA receptor
Indicaties:
- Partiële epilepsie met of zonder secundair veralgemeende aanvallen
- Perifere neuropathische pijnen
- Pregabaline: Veralgemeende angststoornis
gabapentine en pregabaline ongewenste effecten
Duizeligheid
slaperigheid
ataxie
hoofdpijn
tremor
koorts
vatbaarder voor infecties
gewichtstoename
aandachtsstoornissen
stemmingswisselingen
agressie
visusstoornissen
werkingsmechanisme fenobarbital en primidon
- Potentialisatie van GABAA receptor-gemedieerde inhibitie
- daling presynaptische vrijgave van o.a. glutamaat
- Antagoniseert glutamaat- gemedieerde postsynaptische excitatie
- stijging voltage-dependente K+ currents –> daling repetitief afvuren van actiepotentialen
- Primidon wordt deels gemetaboliseerd tot fenobarbital
indicaties fenobarbital en primidon
eerder beperkt, voor geen enkele vorm van epilepsie eerstekeuspreparaat
Fenobarbital: Status epilepticus
Primidon: Essentiële tremor
CI fenobarbital en primidon
ernstige respiratoire, nier- of leverinsufficiëntie
Ongewenste effecten fenobarbital en primidon
sedatie, ataxie, diplopie
karakteriële stoornissen
enzyminducers en relevante interactes
werkingsmechanisme (Na) fenytoïne
Voltage-afhankelijke Na+ kanaal fast inactivatie
Voltage-dependente Ca2+ kanaalblokkade
daling excitatoire aminozuur neurotransmissie
stijging GABAerge neurotransmissie
indicatie (Na) fenytoïne
geen eerstekeus meer
- Veralgemeende tonisch-clonische aanvallen
- Partiële aanvallen al dan niet met secundaire generalisatie
ongewenste effecten (Na) fenytoïne
- Vestibulaire en cerebellaire stoornissen met ataxie en nystagmus
- Enzyminducer (CYP2C9, CYP1A2)
- Tandvleeshyperplasie bij jongeren, dysmorfie van het aangezicht en hypertrichose bij langdurige toediening, vooral bij jongeren.
- Allergische reacties ter hoogte van de huid, gaande tot Stevens-Johnson syndroom
- Hepatische metabolisatie –> monitoring
- Klinisch relevante interacties, substraat en inducer van verschillende CYPs
Tiagabine werkingsmechanisme
GABA reuptake inhibitor
lacosamide werkingsmechanisme
Voltage-afhankelijke en frequentie-dependente Na+ kanaal slow inactivatie: zal selectief de trage inactivatietoestand stabiliseren zonder te interferen met de snelle inactivatie van het Na+ kanaal zoals vele andere AEDs
–> inhibitie van aanhoudend repetitief afvuren van neuronen
Geef andere antiapileptica met een beetje uiteg
- Felbamaat: multipele werkingsmechanismen o.a. voltage-dependente Na+ kanaal inactivatie
- Vigabatrin: irreversiebele inhibitie GABA-T
- Ethosuximide: blokkade van low voltage gated T-type Ca2+ kanalen in het thalamocorticaal circuit; absence aanvallen
- benzo’s:
Clonazepam: Absences, myoclonieën, fotogene aanvallen
Diazepam : Eerstekeus bij status epilepticus, koortsstuipen
Nitrazepam : Infantiele spasmen, syndroom van West en Lennox-Gastaut
Geef 3 andere indicaties voor het gebruik van anti-epileptica. Geef telkens een voorbeeld
➢ Profylactische behandeling migraine
- Valproïnezuur
- Topiramaat
➢ Bipolaire stemmingsstoornissen
- Valproïnezuur –> mood stabiliser bij acute manie (in combinatie met antipsychoticum), ook voor preventie van manische fase
- Lamotrigine –> preventie van depressieve episoden
- Carbamazepine –> onderhoudsbehandeling
➢ Neuropatische en chronische pijn
- Carbamazepine –> trigeminusneuralgie en glossopharyngeale neuralgie
- Gabapentine en pregabaline –> perifere neuropatische pijnen
Wat zijn de belangrijkste werkingsmechanismen van de anti-epileptica?
Epilepsie betreft een disbalans tussen excitatorisch en inhibitorisch –> hyperactiviteit GLUerge transmissie en hypoactiviteit GABAerge transmissie –> behandeling berust op inhiberen GLU en potentialiseren GABA.
Werkingsmechanismen anti-epileptica
➢ Na-kanaal inactivatoren (fast vs. slow)
- Kanaal is gesloten in rusttoestand –> conformatieverandering bij AP –> ionen stromen binnen –> inactivatie v/h kanaal tijdens refractaire periode –> Na niet meer door kanaal
- Blokkering/inactivatie v/h kanaal gebeurt langs de binnenzijde v/d cel
- = Voltage-afhankelijke en frequentie-dependente inactivatie van Na-kanalen –> membraanstabilisatie en minder hoogfrequente ontladingen van zenuwcellen
➢ Ca-kanaal blokkers (low vs. high voltage-activated)
- Impulsen stabiliseren i.g.v. hoogfrequente ontladingen –> minder neurotransmitter vrijstelling
➢ GABAerge potentialisatie (receptorgemedieerd, inhibitie van metabolisatie of heropname)
➢ SV2A modulatoren (excitatorische neurotransmissie afremmen, selectieve preventie van hypersynchronisatie)
➢ Glutamaat-R (AMPA, NMDA, kaïnaat) antagonisten
Geef 3 indicaties voor het gebruik foliumzuur
➢ Periconceptueel voor vermijden teratogeniciteit tijdens zwangerschap en gebruik van anti-epileptica
o Valproïnezuur
o Carbamazepine en oxcarbazepine
➢ Bij gebruik fenytoïne en natriumfenytoïne -> megaloblastische anemie door foliumzuurtekort mogelijk
➢ 2e en 3e trimester zwangerschap
➢ 24 uur na toediening methotrexaat (rheumatoïde artritis, psoriasis, Crohn’s disease) –> ongewenste effecten beperken
Situeer fenobarbital
Fenobarbital is een full agonist v/d GABAA-R –> potentialisatie v/d GABAA-R gemedieerde inhibitie. Daarnaast ook verminderde presynaptische vrijgave GLU, antagonisering v/d postsynaptische GLU excitatie…
Voor geen enkele vorm van epilepsie nog eerstekeuspreparaat. Fenobarbital wordt wel nog gebruikt voor status epilepticus. Primidon (precursor van fenobarbital) wordt gebruikt voor essentiële tremor.
Geef aangrijpingspunt, werkingsmechanisme en indicaties van pregabalin/gabapentin.
➢ Gabapentine en pregabaline zijn anti-epileptica met nauw spectrum
- Werkingsmechanisme
- Binding aan alpha2-delta subunit voltage-afhankelijke Ca-kanalen –> verminderde neurotransmittervrijgave
Indicaties
- Partiële epilepsie
- Perifere neuropatische pijnen
- Pregabaline ook voor veralgemeende angststoornis
Geef 4 breedspectrum AED. Welke worden in ziekenhuismilieu opgestart? Kenmerkende neveneffecten?
➢ Valproïnezuur
- Ja, nauwe therapeutische marge
- Bloedings- en stollingsstoornissen, teratogeniciteit neurale buis en daling IQ en risico autisme bij blootstelling in utero
➢ Lamotrigine
- Geen monitoring noodzakelijk
- Levensbedreigende huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom)
➢ Levetiracetam
- Geen monitoring noodzakelijk
- ‘Divorce drug’: zelfmoordgedachten, agressie, emotionele labiliteit…
➢ Topiramaat
- Geen monitoring noodzakelijk
- Depressie, gewichtsverlies, cognitieve stoornissen
