Antitumorale middelen

Question 1

Wat zijn de antitumorale middelen?

Answer 1

Chemotherapie
Targeted therapie
Immuuntherapie
Antihormonale middelen gebruikt in de oncologie
Diverse antitumorale middelen
Producten gebruikt bij ongewenste effecten

Question 2

Waaruit bestaat een tumor?

Answer 2

Delende cellen
–> zijn gevoelig voor antitumorale middelen
Cellen in rustfase maar die nog later kunnen delen
–> vormen grootste gevaar op relapse
Cellen die niet meer kunnen delen
–> weinig gevaar, maar dragen wel bij tot tumorvolume

Question 3

Ongewenste effecten van chemotherapie

Answer 3

dikwijls op normaal snel delende weefsels zoals thv beenmerg of maag-darmmucosa.

Verminderde wondheling, huidaantasting, alopecie
Irritatie ter hoogte van de toedieningsplaats, weefselnecrose bij extravasatie
Schade aan gastro-intestinaal epithelium, nausea, emesis, diarree
Groeiachterstand in kinderen
Steriliteit
Teratogeniciteit, mutageniciteit, embryotoxiciteit
Overgevoeligheidsreacties
Moeheid, soms lang na stoppen van de behandeling
Hyperuricemie
Beenmergsuppressie

Question 4

geef alle chemotherapeutica gebruikt in de oncologie

Answer 4

Alkylerende agentia (covalente bindingen thv DNA)
Antimetabolieten (interferentie met metabolische pathways van DNA synthese
Cytotoxische antibiotica (microbiële oorsprong)
Microtubulaire inhibitoren
Topoisomerase inhibitoren

Question 5

Wat doen alkylerende middelen?

Answer 5

Deze alkylerende agentia zijn niet celspecifiek, doch het zijn de prolifererende cellen die het meest gevoelig zijn voor deze cytostatica (meest gevoelige stadia zijn late G1 fase en S fase van de celcyclus)

Question 6

Welke alkylerende middelen ken je? geef ook een beetje uitleg

Answer 6

Stikstofmosterdderivaten
- Cyclofosfamide: brede antitumorale activiteit
- Ook melfalan, ifosfamide, chloorambucil, busulfan
- Estramustine = oestradiol gebonden aan stikstofmosterd, speciaal ontwikkeld voor gevorderd prostaatkanker

Platinumderivaten
- Carboplatine
- Cisplatine : geeft enorm veel nausea en braken dat echter goed reageert op ondansetron; veel gebruikt bij behandeling van tumoren van de testes en ovaria
- Oxaliplatine

N-nitroso-ureumderivaten
- Fotemustine
- Lipofiel, passeren BHB –> gebruikt voor tumoren van de hersenen en meninges

Question 7

Antimetabolieten werkingsmechanisme

Answer 7

antimetabolieten interageren thv het intermediair metabolisme van prolifererende cellen.
Er zijn een aantal kwantitatieve verschillen in metabolisme tussen kankercellen en gezonde cellen die ervoor zorgen dat het precies de kankercellen zijn die gevoeliger zijn voor de werking van de antimetabolieten.
De antimetabolieten interfereren meestal met de DNA synthese.

Question 8

antimetabolieten voorbeelden + uitleg

Answer 8

Foliumzuurantagonisten
- Methotrexaat

Purine analogen
- Mercaptopurine, tioguanine,
fludarabinefosfaat, cladribine

Pyrimidine analogen
- Fluorouracil, cytarabine, gemcitabine, tegafur/uracil, capecitabine

Methotrexaat
- Foliumzuur is essentieel voor DNA
synthese
- Methotrexaat inhibeert het
dihydrofolaat-reductase (DHFR)
- Naast algemene neveneffecten, ook megaloblastische anemie, leverletsels, leverfibrose, longfibrose, intrarenale obstructie, hersenatrofie, huidafwijkingen, …
- Interacties
–> Verhoging risico beenmergdepressie door trimethoprim
–> Potentialisatie risico ongewenste effecten door NSAIDs

• Om toxische effecten te beperken: rescue met folinezuur of levofolinezuur na 24u
• Wordt ook gebruikt, in lage dosis, bij ernstige gevallen van psoriasis en
  rheumatoïde arthritis (controle bloedbeeld!)

Fluorouracil
- FH4 functioneert als een carrier van CH3-groep om 2-deoxy-uridylaat (DUMP) om te zetten naar 2-deoxy- thymidylaat (DTMP)
- Fluorouracil inhibeert thymidylaat synthetase

Question 9

Topoisomerase inhibitoren (type I, II)

Answer 9

Topoisomerasen zijn enzymen belangrijk voor de ‘winding’ en ‘unwinding’ van het
DNA en dus sleutelenzymen in de DNA replicatiecyclus

Question 10

Microtubulaire inhibitoren

Answer 10

Microtubuli zijn belangrijk voor cytoskeleton maar ook voor de celdeling

1) Vinca rosae alkaloïden
2) taxanen

Question 11

Targeted therapie gebruikt in de oncologie onderverdeling

Answer 11

Monoklonale antilichamen
Proteïnekinase inhibitoren
PARP-inhibitoren
Proteasoominhibitoren

Question 12

wat zijn antitumorale monoklonale al

Answer 12

Antitumorale monoklonale antilichamen beïnvloeden de mutaties die leiden tot
maligne transformatie van cellen of zijn gericht tegen de tumorangiogenese.
Sommige monoklonale antilichamen zijn gekoppeld aan een cytotoxisch middel

Een aantal voorbeelden (>23 specialiteiten)
- Trastuzumab
–> Recombinant monoclonaal antilichaam tegen HER2
–> Behandeling van (gemetastaseerde) borstkankers met HER2 overexpressie

• Rituximab
  –>Recombinant monoclonaal antilichaam tegen CD20 antigen van B-lymfocyt
  –> Behandeling van lymfomen
• Bevacizumab
  –> Monoclonaal antilichaam tegen VEGF (vascular endothelial growth factor)
  –> Behandeling van gemetastaseerd colorectale kanker; in associatie met
  chemotherapie!

Question 13

Tyrosine kinase inhibitoren

Answer 13

• De werking van deze ‘small molecule’ geneesmiddelen (of “nibs”) is gebaseerd op inhibitie van proteïnekinasen ter hoogte van diverse groeifactorreceptoren. De meesten worden oraal toegediend.
• Proteïnekinase-inhibitoren beïnvloeden mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling, groei en uitzaaiing van kanker.
• Proteïnekinase-inhibitoren geven aanleiding tot zeer veel mogelijke interacties.

Question 14

Hoe werken de alkylerende chemotherapeutica? Geef aan met een voorbeeld.

Answer 14

Alkylerende agentia gaan irreversibele covalente bindingen aan met DNA. Ze werken niet celspecifiek, doch zullen de snelproliferende (tumor)cellen het meest gevoelig zijn aan deze cytostatica.
Bv. stikstofmosterd- (cyclofosfamide) of platinumderivaten (cisplatine)
- In elk geval zijn er 2 Cl ionen die kunnen worden losgelaten –> positief geladen molecule –> kan DNA aanvallen (covalente bindingen aangaan/crosslinks vormen)
- Leid tot een inhibitie van transcriptie, translatie, DNA herstel…

Question 15

Situeer platinumderivaten.

Answer 15

Bv. cisplatine –> testes- en ovariatumoren –> veel nausea en braken.
Platinumderivaten zijn alkylerende middelen die worden gebruikt als chemotherapeutica.

Question 16

Wat is het aangrijpingspunt van vinca rosea alkaloïden?

Answer 16

Microtubulaire inhibitoren (chemotherapeutica).
Vinca rosea alkaloïden gaan specifiek de mitose in metafase blokkeren.

Question 17

Leg 3 cytotoxische chemotherapeutica uit.

Answer 17

Chemotherapeutica zijn niet celspecifiek; tumorcellen zijn gevoeliger wegens hun verhoogde proliferatie.

➢ Alkylerende middelen
- Gaan covalente bindingen aan met DNA –> inhibitie van transcriptie, translatie…
- Stikstofmosterd- (cyclofosfamide) en platinumderivaten (cisplatine) –> loskomen van Cl ionen –> positief geladen molecule die covalent kan binden aan DNA –> inhitie van DNA synthese, transcriptie, translatie, herstel…
➢ Antimetabolieten
- Interageren t.h.v. het intermediair metabolisme van profilerende cellen door interferentie met de DNA synthese
- Methotrexaat –> zeer analoog aan foliumzuur –> blokkeert dihydrofolaat-reductase (DHFR) –> inhibitie DNA synthese
- Fluorouracil –> zeer analoog aan uracil –> blokkeert thymidilaat synthetase –> geen vorming van thymidine uit uracil
➢ Antitumorale antibiotica
- Vnl. werking via interferentie met DNA
- Antracyclines (mitoxantron) –> inhibitie van DNA en RNA synthese en inhibite van topoisomerase-2 (belangrijk voor unwinding van DNA)
➢ Topoisomerase(-1/2) inhibitoren
- Topoisomerase staat in voor winding en unwinding v/h DNA (sleutelenzyl in DNA replicatiecyclus –> inhibitoren gaan dit tegen –> DNA kan niet meer worden afgelezen etc.
➢ Microtubulaire inhibitoren
- Vinca rosea alkaloïden –> blokkeren vorming van spoelfiguur tijdens de mitose
- Taxanen –> interferen met de polymerisatie van tubuline –> celdood

Question 18

Methotrexaat. Wat is het? Basiswerkingsmechanisme? Indicaties?

Answer 18

Methotrexaat heeft een zeer sterke structuurgelijkenis met foliumzuur. Weet dat foliumzuur essentieel is voor de DNA synthese. Foliumzuur wordt hiervoor via dihydrofolaat reductase (DHFR) omgezet (twee maal).
Aangezien methotrexaat hier zo sterk op lijkt —> blokkeren van dihydrofolaat reductase (DHFR) –> inhibering van DNA synthese.
Indicaties
- Zeer lage dosis bij rheumatoïde arthritis als cDMARD, ook bij psoriasis en ziekte van Crohn
- Hoge dosis als chemotherapeuticum
Belangrijk is om 24 uur na toediening foliumzuur toe te dienen i.g.v. lage dosis en (levo)folinezuur toe te dienen i.g.v. hoge dosis. Dit om de toxische effecten van methotrexaat tegen te gaan.
Neveneffecten: pancytopenie, aantasting slijmvliezen, teratogeen…

Question 19

Wat is vincristine?

Answer 19

Behoort tot de vinca rosea alkaloïden –> blokkeren mitose in metafase, het zijn microtubulaire inhibitoren (chemotherapeutica).

Question 20

Geef het werkingsmechanisme van één targeted therapie en één hormoontherapie in de oncologie.

Answer 20

Targeted therapie in de oncologie
➢ Monoclonale Ab
- Mutaties in tumorcellen –> maligne transformatie van de cellen met expressie van een bepaald antigen/biomerker
- Biopt nemen v/d tumor v/d patiënt –> ‘screenen’ op aanwezigheid van bepaalde merkers (die niet aanwezig ijn op de gezonde cellen)
- Monoclonaal Ab tegen deze merker (al dan niet gekoppeld aan cytotoxisch middel) –> afblokken van de merker
- Duidelijk a.d.h.v. herceptin (trastuzumab): borstkankers met HER2 overexpressie –> HER2 geeft mitogenen signale door naar de tumorcel –> HER2 blokkeren –> blokkeren van transmissie v/d mitogene signalen naar de tumorcel
- Rituximab –> B lymfocyten met CD20 expressie –> gebruikt bij lymfomen
- Bevacizumab –> gericht tegen VEGF –> gaat angiogenese tegen
➢ Tyrosinekinase inhibitoren (-nibs)
- Groeifactorreceptoren bevatten in hun signaaltransductie tyrosine kinase –> blokkeren –> stop in signaaltransductie
➢ PARP-inhibitoren
- Twee belangrijke systemen voor DNA herstel: BRCA1/2 en PARP
- Gezonde cellen leven dankzij PARP en BRCA
- Veel borstkankers kennen een BRCA mutatie –> verlies van een tumorsuppressorgen –> tumorcellen overleven dankzij genomische stabiliteit die wordt gewaarborgd door PARP
- Kankers met BRCA mutatie –> PARP inhiberen –> genomische instabiliteit v/d tumorcel –> tumorcellen sterven af
- Gezonde cellen hebben nog BRCA –> blijven leven
➢ Proteasoom inhibitoren
- Proteasoom is belangrijk voor de afbraak van eiwitten
- Proteasoom inhibitie heeft bewezen antitumorale effecten –> verstoring v:d cel homeostase

Question 21

overzicht hormoontherapie in oncologie.

Answer 21

➢ Oestrogeen-R modulatoren
- Tamoxifen
- Antagonist oestrogeen-R t.h.v. borst; agonist t.h.v. endometrium en bot
- Gebruikt bij hormoon-R positieve borstcarcinoom en behoud botdensiteit bij postmenopauzaal
- Door antagonistisch effect op de oestrogeen-R van borstweefsel –> mitogeen signaal v/d endogene oestrogenen kan niet meer worden doorgegeven aan de kankercellen
- Fulvestrant
- Zuivere antagonist van oestrogeen-R
- Gebruikt bij borstcarcinoom postmenopauzaal
➢ Aromatase inhibitoren
- Inhibitie/inactivatie van enzym aromatase –> remming oestrogeensynthese
➢ Anti-androgenen
- Bv. cyproterone
- Gebruikt bij prostaatcarcinoom
- Gonadtropin-releasing hormoon analogen –> onderdrukking HPG axis –> daling v/d plasmaspiegels van oestradiol en progesteron
➢ Glucocorticoïden
- Immunosuppressief effect (vroeg stadium)
- Gebruikt bij leukemie, multipel myeloom, lymfosarcoom…
- Ook bij hersentumoren voor daling v/d intracraniële druk