Antipsychotica Flashcards
Geef de onderverdeling van de antipsychotica
Conventionele of typische antipsychotica
- Fenothiazinen & thioxanthenen
- Butyrofenonen & difenylpiperidinen
- Benzamides
Nieuwere atypische antipsychotica
Geef symptomen van psychoses
Type I of positieve symptomen
- Wanen of delusies (foute overtuigingen tgv onjuiste gevolgtrekking)
- Hallucinaties (zintuiglijk, vnl auditieve hallucinaties)
- Alogie of ‘disorganized speech’
- Gedesorganiseerde of catatone bewegingen
Type II of negatieve symptomen (bv depressief gedrag)
Leg uit welke banen deficiënt zijn bij schizofrenie.
Normaal tonische inhibitie v/d mesolimbische DAerge baan
➢ Glutamaat projectie vanuit mesocorticale baan –> synaps met GABAerg interneuron in ventraal tegmentale regio –> GABA release –> tonische inhibitie DAerg neuron in mesolimbische baan
Schizofrenie positieve symptomen
➢ Hypoactieve mesocortische baan –> hypoactieve NMDA-R op GABAerg interneuron –> verlies tonische GABAerge inhibitie op mesolimbische baan –> hyperactieve mesolimbische baan –> positieve symptomen (wanen, hallucinaties…)
Normaal tonische excitatie v/d mesocorticale DAerge baan
➢ Glutamerge corticale-hersenstam projectie communiceert direct met de mesocorticale DAerge baan in de ventrale tegmentale regio –> tonische excitatie mesocorticale DAerge baan
Schizofrenie negatieve symptomen
➢ Hypoactieve glutamerge projecties –> verlies tonische excitatie v/d mesocorticale DAerge baan –> negatieve, cognitieve, affectieve symptomen
Dopaminerge neurotransmissie, dopaminerge banen.
➢ Mesolimbische baan
- Van ventraal tegmentum naar limbische structuren (o.a. nucleus accumbens) –> emoties, genot, beloning (positieve symptomen)
➢ Mesocorticale baan
- Van ventraal tegmentum naar cortex –> cognitieve en affectieve symptomen
➢ Nigrostriatale baan
- Van substantia nigra naar striatum –> extrapyramidale controle skeletspieren door DA
➢ Tubero-infundibulair systeem
- HT-HF –> DA remt prolactine release
➢ Chemoreceptor triggerzone
- D2-R stimuleren braken
➢ Thalamisch dopaminerg systeem
Wat is het verschil tussen en psychose en schizophrenie?
Psychose: een episode waar je loskomt van de realiteit, symptomen zijn slaaptekort, gebruik van substanties, mentale ziekte, hallucinaties, delusie, agitatie, gedesorganiseerde gedachten en gedrag
schizophrenie: mentale ziekte die het gedachten proces, emoties en gedrag invloed, moet gediagnostiseerd worden en moet gedurende de 6 vorige maanden minstens 2 van de volgende symptomen hebben, waaronder een van de eerste 3: Delusie , hallucinaties, gedesorganiseerde spraak, catatonisch gedrag, negatieve symptomen
oorzaken schizofrenie
genetische programming/ apoptose
prenatale anoxia/infectoe/ toxine
excitotoxiciteit gemedieerde positieve symptomen gevolgd door residuele negatieve symptomen
leg glutaminerge neurotransmissie uit
➢ Release van glutamaat uit presynaptisch neuron
➢ Zeer snelle opname via excitatorische aminozuur transporter (EAAT) in gliacel (geen metabolisatie in synaps)
➢ In glia omzetting door glutamine synthase –> glutamine
➢ Glutamine wordt vrijgesteld uit de gliacel en via SNAT (specifieke neutrale aminozuur transporter) opgenomen via reverse transport in het GLUerg neuron
➢ Glutamine in presynaptisch neuron wordt door glutaminase omgezet tot glutamaat
➢ Opname glutamaat in vesikel via vGluT (vesiculaire glutamaat transporter)
➢ Glutamine is dus metaboliet en precursor van glutamaat –> cyclus
➢ Glutamaat is excitatoir!
➢ Ionotrope glutamaatreceptoren –> stijging Ca –> excitatie
- NMDA subtype
- AMPA subtype
- Kaïnaat subtype
➢ Metabotrope glutamaatreceptoren
- Groep I
- Groep II
- Groep III
Conventioneel vs atypische antipsychotica
Typische neuroleptica zijn zuiver D2-R antagonisten.
Atypische neuroleptica vertonen D2-R en 5-HT2A antagonisme (SDA) (bijkomend partieel D2 agonisme, snellere D2 dissociatie of 5-HT1A partieel agonisme).
Bij de conventionele antipsychotica is het antipsychotisch effect beperkt tot verbetering v/d positieve symptomen (hallucinaties, wanen, verwardheid…).
De atypische antipsychotica verminderen zowel de positieve als de negatieve symptomen, zorgen ook voor gedeeltelijke activatie v/h genotscentrum (rewarding system) en hebben minder neveneffecten.
Atypische neuroleptica verminderen extrapyramidale symptomen en hyperprolactinemie
neveneffecten conventionele antipsychotica
Extrapyramidale symptomen (EPS) (dosisgebonden aan D2-R antagonisme)
- Acuut: symptomen zoals ziekte van Parkinson (tremor, rigiditeit, akinesie, hypokinesie)
- Chronisch: tardieve dyskinesieën (ongecontroleerde bewegingen van hoofd-, mond- en schouderspieren) -> behandeld met anticholnergica
Hyperprolactinemie met amenorroe, galactorroe, impotentie, gynaecomastie en libidoverlies
Neveneffecten door niet-selectiviteit (anticholinerge, anti-alpha1 en anti-H1 antagonisme)
- M1-antachonisme: Anticholinerg: droge mond, accomodatiestoornissen, urineretentie, constipatie…
- Anti-alpha1: hypotensie
- Anti-H1: sedatie, gewichtstoename
Verlengd QT –> torsade de pointes –> risico plotse cardiale dood
maligne antipsychotica syndroom
Hoe verminderen atypische antypschotica de extrapyramidale symptomen en hyperprolactinemie?
➢ Disinhibitie van DA release en vermindering van D2-R antagonisme in nigrostriatale baan –> minder extrapyramidale symptomen
- Disinhibitie is het gevolg van 5-HT2A antagonisme op GABAerge interneuronen in de ventrale tegmentale ergio
➢ Serotonine stimuleert normaal de prolactine release –> bijkomend 5-HT2A antagonisme met atypische antipsychotica –> inhibitie prolactine release –> geen hyperprolactinemie
➢ Stimulatie van DA release t.h.v. mesocorticale baan –> minder negatieve, affectieve en cognitieve symptomen
Wat zijn de neveneffecten van atypische antipsychotica?
➢ Vooral metabole ongewenste effecten –> verhoogd cardiovasculair risico
- Gewichtstoename door H1-R antagonisme
- Verhoogd risico T2D door M3-R antagonisme t.h.v. bèta-cellen pancreas
- Hypercholesterolemie en hyperlipidemie
➢ Verhoogd risico op cerebrovasculaire accidenten bij demente bejaarden
➢ Hoger risico op overlijden bij Alzheimer patiënten
➢ Verhoogd risico plotse cardiale dood
➢ Bij clozapine: agranulocytose, myopathie, myocarditis
Depot preparaten antipsychotica.
Door verestering van antipsychoticum met een vetzuur –> vetoplosbaar, langer opgeslagen in lichaam –> mogelijkheid IM injectie om de 2-4 weken. Belang om therapietrouw op te drijven, echter soms ongewenste effecten.
vb. zuclopenthixoldecanoaat, haloperidoldecanoaat
conventionele antipsychotica aangrijpingspunten
D2 receptor antagonist
alfa 1 receptor antagonist
H1 antagonist
M1 antagonist
conventionele antipsychotica activa
Fenothiazines: levomepromazine, prothipenyl
thioxanthenen: flupentixol, zuclopenthixol
clotiapine: dibenzothiazepine
butyrofenonen: haloperidol, droperidol, bromperidol, pipamperon
difenylpiperidinen: pimozide
Typische antipsychotica activa
(Speciale gevallen)
vaste associatie: melitracen (TCAD) & flupenthixol –> afgeraden
Benzamides:
- sulpiride, amilsulpiride (schizofrenie),
- tiapride (alcoholontwenning en chorea van Huntington)
- metoclopramide (anti-emetica, niet door bhb)
sulpiride
typische antipsychotica
bij lichte depressies en angst, en bij psychosomatische klachten zonder medische verklaring
ongewentse effect amisulpiride
Ongewenste endocriene effecten
angst
slapeloosheid
agitatie
Mechanismen van atypische antipsychotica
- Serotonine(5HT2A)-dopamine (D2) receptor antagonisten als basismechanisme
Verder ook - Snelle dissociatie van D2 receptor antagonisten
- D2 partieel receptor agonisme (DPA)
- 5HT1A partieel receptor agonisme (SPA)
atypische antipsychotica activa
clozapine, risperidon (kinderen, tieners en bejaarden met psychosen; bipoaire manie),
olanzapine, quetiapine (verbetert stemming, cognitie, slaapstoornissen)
aripiprazol (dire laatste omgekeerde driehoek)
Kun je zomaar van een specialiteit naar een ander gaan met clozapine?
NEEN, het is no switch + opstart in hospitaal milieu
serotonine-dopamine antagonist (SDA) effect, wat is dat?
Deel van het atypische mechanisme:
SDA resulteert in een stijging van dopamine dmv disinhibitie en vermindert D2 receptor antagonisme in de nigrostriatale baan -> minder extrapyramidale symptomen
SDA resulteert in dopamine release thv mesocorticale baan –> minder negatieve, affectieve en cognitieve symptomen
SDA draagt ook bij tot het verbeteren van de positieve symptomen; immers hallucinogenen = partiële 5HT2A receptor agonisten
SDA verminderen hyperprolactinemie; immers dopamine inhibeert maar serotonine stimuleert prolactinevrijgave (reciproke regulatorische rol)
dopamine antagonist + antagonist effect op serotonine –> je krijgt een nieuw evenwicht –> nog steeds een nieuwe release naar de cortex
in competitie met beschikbare plaatsen dus ook motoriek gaat beter + antipsychotisch effect want jouw receptor zijn geblokkeert
geef andere atypische mechanisme (naast SDA) (er zijn er 3)
Snellere dissociatie van het antipsychoticum van de D2 receptor -> voldoende antagonisme voor antipsychotisch effect doch voldoende tijd als ongebonden receptor om neveneffecten te onderdrukken (hit-and- run)
-> profiel vergelijkbaar met SDA
D2 partieel agonisme (DPA) -> goed klinisch profiel omdat het zowel de positieve, negatieve als neveneffecten normaliseert, maar ook toelaat om deels de reward baan (zie later) te activeren (terug genot, plezier en beloningsgevoel mogelijk); bijvoorbeeld aripiprazole
5HT1A partieel agonisme (SPA) bijvoorbeeld quetiapine, clozapine, aripiprazole (5HT1A receptor activatie stimuleert DA vrijgave)
Rol van 5HT1A receptor bij atypische
De afgifte van serotonine wordt geregeld door 5-HT1A autoreceptoren
1. Wanneer serotonine bindt aan 5-HT1A receptoren, wordt de afgifte van serotonine geremd
2. Serotonine is niet in staat om afgifte van dopamine te blokkeren
3. Dopamine niveaus stijgen
Sommige atypische antipsychotica zijn 5- HT1A receptor partiële agonisten
- Aripiprazol
- Quetiapine
indicaties van antipsychotica
schizofrenie
maische episodes van bipolaire stoornissen
andere psychotische stoornissen
obsessief-compulsieve stoornissen
ongecontroleerde psychomotorische agitatie
agressiviteit & ernstige agitatie
seksuele perversies
paliatieve zorgverlening
persisterende hik
syndroom van gilles de la tourette
chorea van huntington
augmentatie strategie bij therapie resistente majeure depressie
alzheimerpatiënten: Opletten voor gekende bijwerkingen van neuroleptica zoals sedatie, orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten (stijging verwardheid!)
contra-indicaties van antipsychotica
Absolute contra-indicaties
- Depressie van het centrale zenuwstelsel, coma.
- Risicofactoren voor QT-verlenging
Relatieve contra-indicaties
- Ziekte van Parkinson
- epilepsie
- glaucoom
bijzondere voorzorgen antipsychotica
In verband met de metabole effecten is regelmatige opvolging van gewicht, bloeddruk en bepaalde metabole parameters (glykemie, lipiden) aanbevolen.
Voorzichtigheid is geboden bij leverinsufficiëntie en bij ernstige nierinsufficiëntie.
