Hypnotica

Question 1

Hypnotica onderverdeling

Answer 1

Benzodiazepines
Andere GABAA receptor positieve allosterische modulatoren = zolpidem, zopiclon
Melatonine
Valeriaanextracten
Diverse middelen

Question 2

Welke klasse hypnotica werken op het GABA-erg systeem

Answer 2

Benzodiazepines
Andere GABAA receptor positieve allosterische modulatoren = zolpidem, zopiclon
Valeriaanextracten

Question 3

Welke slaapstoornissen bestaan er

Answer 3

algemeen staapstoornisse,
slaapapnue

Question 4

classificatie slaaploosheid

Answer 4

psychofysiologiesch
psychiatrische aandoeningen
medicatie/alcohol
respiratoire stoornissen
restless leg
medische, toxische, omgevingsfactoren
kindertijd
pseudoinsomnie

Question 5

Welke neurotransmitters bepalen arousal (alertheid)

Answer 5

histamine
dopamine
noradrenaline
serotonine
acetylcholine

Question 6

Welke stoffen spelen een rol in het slaap-waak ritme?

Answer 6

Neurobiologie van slaapstoornissen
➢ Alertheid (arousal)
- Evenwicht tussen 5 neurotransmitters in de reticulaire formatie t.h.v. de hersenstam (histamine, dopamine, serotonine, noradrenaline en acetylcholine) –> diffuus netwerk met uitlopers naar ruggenmerg (DRAS) en thalamus (ARAS)
- Thalamus is een relais centrum voor sensorische en motorische inputverwerking naar de cortex
➢ Slaap-waak switch
- T.h.v. hypothalamus
- Waak promotors: histamine, orexine/hypocretine
- Slaap promotor: GABA, melatonine (circadiaans ritme)

Question 7

Welke stof zorgt voor de interne klok van de hersenene?

Answer 7

melatonine

Question 8

Hoe werkt de GABAerge neurotransmissie?

Answer 8

➢ Presynaptische cel: glutamaat wordt door GAD (glutaminezuur decarboxylase) omgezet tot GABA
➢ GABA wordt via VGAT (vesiculaire GABA transporter) opgenomen in vesikels
➢ Actiepotentiaal –> release van GABA in synaps –> binding aan GABAA- of GABAB-R
➢ GABAA-R is een ionotrope R met constitutieve activiteit
- Door binding van GABA aan allosterische bindingssite –> conformatieverandering –> open kanaal –> meer Cl influx –> hyperpolarisatie (neuron minder exciteerbaar)
➢ (GABAB-R is een GPCR en van minder belang)
➢ GABA wordt niet gemetaboliseerd in de synaps, wordt enkel door GAT (GABA transporter) opgenomen
- Presynaptisch –> verpakking in vesikels mogelijk
- Gliacellen –> door GABA-T (transaminase) gemetaboliseerd tot succinic semialdehyde –> verdere metabolisatie tot gamma-hydroxyboterzuur of succic acid
▪ Gamma-hydroxybutyraat (liquid XTC) heeft sederende eigenschappen (geen pepmiddel!)

Question 9

Wat is GHB? + effecten

Answer 9

Glutamaat -> (GAD)-> GABA -> (GABA-T)-> succinic semialdehyde -> GHB (gamma-hydroxybutyraat) en succinic acid

effecten:
-sedatie
-vertraagde ademhaling
-vertraagd hartritme
-verminderd logisch denken
-fysische zwakte
-bewustzijnsverlies
-snel overdosis, zeker
in combinatie met alcohol
-convulsies
-coma
-dood

Question 10

Welke sites bestaan er op de GABAa receptor? Welke geneesmiddelen werken op welke sites?

Answer 10

Barbituraat site –> barbituraten, etomidate, etazolate
Benzodiazepine site –> benzodiazepines, non-benzo (agonist, antagonist, inverse agonist)
algemene anaesthetica –> propofol, steroiden, halothane, ethanol

Question 11

wat gebeurt er als je gaba a receptor agonisteert?

Answer 11

Cl- influx –> hyperpolarisatie –> neuron minder exciteerbaar

Question 12

Hoe werken benzo’s?

Answer 12

Potentialisatie van het effect van de neurotransmitter (NT) GABA (gamma-aminoboterzuur) door GABAA receptor full agonisme
Positieve allosterische modulatie (PAM) thv de constitutioneel actieve GABAA receptor
- Benzodiazepine verhoogt de binding van GABA aan de GABAA receptor
- Verhoogde frequentie van het openen van Cl- kanalen
- Meer influx van Cl-

Question 13

Welke subtypes van GABAa- reeceptoren bestaan er, wat beinvloeden ze?

Answer 13

Verschillende subtypes GABAA-R
- Alpha1 –> sedatie, anticonvulsief
- Alpha2/3 –> spierrelaxerend, anxiolytisch
- Alpha5 –> cognitief (amnesie bij stimulatie)
- Bèta –> aangrijping valeriaanextracten

Question 14

effecten van benzo’s

Answer 14

Hypnotische werking: benzodiazepines bevorderen inslapen en slaapduur maar verstoren ook normale slaappatroon
Gemiddeld wordt een halfuur tot een uur slaap gewonnen per nacht

Anxiolyse
Relaxatie van de skeletspieren
Anticonvulsief effect: bij epilepsie worden bepaalde benzodiazepines, waaronder clonazepam, gebruikt.

Sedatieve werking = eerder ongewenst:
verlagen van het waakniveau, psychomotorische activiteit en cognitieve functies

Question 15

fermacokinetiek van benzo’s

Answer 15

Farmacokinetische eigenschappen zoals de halfwaardetijd en het al of niet vormen van actieve metabolieten kunnen de duur van de effecten echter beïnvloeden
Hepatisch metabolisme met vorming actieve metabolieten

Korte werkingsduur
t1/2 2.5-5u, werkingsduur 6-8u, triazolam

Intermediaire werkingsduur
(alprazolam, bromazepam, brotizolam, clotiazepam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam en temazepam)
t1/2 8-12u, werkingsduur 12-18u, lorazepam, oxazepam (metaboliet van
diazepam)
Voor problemen met “middle-of-the-night insomnia” daling accumulatie, daling hang-over

Lange werkingsduur
(clobazam, clonazepam, clorazepaat, cloxazolam, diazepam, ethylloflazepaat, flunitrazepam, nitrazepam, nordazepam, prazepam)
Werkingsduur 24-48u, diazepam t1/2 24u met actieve metaboliet nordazepam t1/2 60u
Angst: daling schommelingen plasmaconc, daling dervingsreacties, daling rebound- insomnie

Question 16

Benzo’s indicaties

Answer 16

slaapstoornissen
angsttoestanden
premedicatie bij anesthesie
retrograde amnesie
epilepsie en status epilepticus
spasticiteit
alcoholonthouding

Question 17

Wat is er speciaal aan flunitrazepam?

Answer 17

veel misbruik in uitgangsmilieu of door toxicomanen na cocaïne bv.
Effecten:
-induceert hypnotisch gevoel
-verlies over spiercontrole
-verlaagde bloeddruk
-duizeligheid, verwardheid
-bewustzijnsverlies
-amnesie
-potentialisatie door alcohol
-snel overdosis

Question 18

neveneffecten benzo’s

Answer 18

Sedatie, slaperigheid, verwardheid, amnesie, coördinatie- en concentratiestoornissen

dood indien combo met alcohol of andere deprimerende farmaca, anders heel zelden

Paradoxale effecten: paniek, agitatie, hallucinatie, agressiviteit, vijandigheid meer bij kortwerkende preparaten

Tolerantie bij chronisch gebruik, doeltreffendheid vermindert vanaf de 2de week.

Bij hoge doses en langdurig gebruik steeds neveneffecten, o.a. snel optredende concentratiestoornissen en afhankelijkheid

Reeds bij de aanvang van de behandeling dient een tentatieve stopdatum te worden voorzien!

Rebound effect

fysische en psychische afhankelijkheid
desensitisatie en derving

Question 19

Mechanisme “desensitisatie” & “derving”

Answer 19

Door langdurige stimulatie wordt de receptor minder gevoelig voor het benzo = desensitisatie
–> bij plots stoppen wordt het endogene GABA niet meer gepotentialiseerd
–>minder inhibitie
Hoe sneller het benzo wordt geëlimineerd, hoe sterker de withdrawal symptomen (hevigst bij kortwerkende)

Question 20

preventie bij gebruik van benzo’s

Answer 20

Therapie beperken
Overstappen op langwerkend benzo zoals diazepam 10 mg en afbouwen zie equivalentielijst Gm-repertorium
Risicofactoren
- stijging receptor affiniteit –> stijging risico
- stijging t1/2 –> daling risico
- snelle resorptie –> stijging risico

Question 21

Contra indicate van benzo’s

Answer 21

Myasthenie
Ernstige ademhalingsinsufficiëntie; afraden bij slaapapnoe
Dementietoestanden
Ernstige leveraandoeningen

Midazolam (i.v., i.m.), triazolam (CYP3A4,5,7 substraat) –> pampelmoes(CYP3A4,5,7 inhibitor)

Steeds opletten bij bejaarden –>benzo met kortere werkingsduur en lage dosis

Question 22

flumenazil

Answer 22

benzo antagonist
Na gebruik van een benzodiazepine bij kleine ingreep en zelden na overdosering

Question 23

Z-drugs activa

Answer 23

zolpidem en zopiclon

Question 24

eigenschappen Z drugs

Answer 24

Chemisch verschillend van benzo’s maar grijpen ook aan thv GABAA receptor –> allosterische bindingssite –> potentialisatie van GABA door GABAA receptor agonisme

Uitsluitend hypnotische werking: zeer snel effect & kortdurend effect o.a. ideaal voor inslaapproblemen

Mogelijks minder cognitieve en motorische neveneffecten, geen anxiolytische effecten

Question 25

Neveneffecten Z-drugs

Answer 25

behandeling zo kort mogelijk en dosis zo laag mogelijk

verhoogd risico op autoongevallen

hallucinaties, amnesie en parasomnieën (sleep eating en sleep driving)

Question 26

Melatonine: aangrijpingspunt, indicatie, toedieningsvormen

Answer 26

Werkingsmechanisme : melatonine MT1 en MT2 receptor agonisme
Circadin® 2 mg tabletten met vertraagde afgifte
- indicatie: primaire insomnie bij patienten vanaf 55 jaar

Melatonine Pharma Nord®: 3 mg tabletten met normale afgifte
- indicatie: jet-lag

Question 27

melatonine: neveneffecten, voorzorgen, interacties

Answer 27

neveneffecten: hoofdpijn, slaperigheid, maar aanvallen bij patienten met epilepsie, opletten bij autoimmuunziekte

interacties: CYP1A2

De combinatie met andere hypnotica of alcohol kan hun sederende en ongewenste effecten vergroten.

niet bij zwangerschap en borstvoeding

Question 28

valeriaanextracten

Answer 28

hypnotisch effect
Werkingsmechanisme: vrij analoog aan de benzodiazepines (doch geen anxiolyse!)

Neveneffecten: gastro-intestinale stoornissen; hangover bij hoge doses.

Overdreven sedatie bij associëren met andere geneesmiddelen met sederend effect of met alcohol.