Neuro_Funções Cognitivas e Demência_D. Alzheimer Flashcards
Epidemiologia da Doença de Alzheimer
- Idade predominante >65 anos
- Incidência mulheres = homens
- Prevalência mulheres > homens, devido à maior esperança média de vida das mulheres
Fatores genéticos da DA
- Amyloid precursor protein (APP)
- Presenilin-1 (PSEN1)
- Presenilin-2 (PSEN2)
- Apolipoprotein (ApoE)
- Autossómica dominante <5% de DA
- Herança familiar DA (não autossómica dominante) 15-25% (inicio precoce ou tardio)
- Esporádico, idiopático a maioria dos casos
Fatores de risco não modificaveis e modificaveis e potencialmente modificaveis da DA
Não modificáveis:
- Idade
- Sexo (devido a > esperança média de vida nas mulheres)
- Variante do gene APO-e4
- História familiar de demência
Modificáveis:
- Dieta, Obesidade, Diabetes e Dislipidemia
- Hipertensão, ateroesclorese periférica e doença cerebrovascular
- Tabaco e Álcool
- Falta de exercício
Potencialmente modificáveis
- Educação formal e nível sócio-económuci
- Depressão tardia
- Alteração da qualidade do sono
- Défices de audição e visão
- Fatores ambientais como a poluição
- Lesões cerebrais traumáticas: repetitivas leves e moderadas/graves
Mecanismos patofisiológicos que contribuem para AD
Causado por placas β-amilóide extra-neuronais e emaranhados de proteina Tau, intra-neuronais resultando na perda de conexões entre os neurónios e morte celular
-
Senile plaques (neuritic plaques)
- Extracellular
- Aβ protein is the main component of the plaques.
- Enzymatic cleavage of transmembranous APP by β-secretase and γ-secretase → Aβ peptide aggregation → formation of insoluble plaques together with tau protein and microglia → neurotoxic effect
-
Neurofibrillary tangles
- Intracellular
- Tangles are composed of hyperphosphorylated tau protein.
- ↑ Phosphorylation (hyperphosphorylation) of tau → formation of intracellular fibrils → neurotoxic effect (number of tangles correlates with the degree of cognitive impairment)
-
Reduced cholinergic function
- Acetylcholine deficiency is related to the degeneration of cholinergic neurons and likely plays a role in the decline of cognitive abilities.
- Other neurotransmitter systems (e.g., noradrenergic transmission) are affected less severely.
Características de apresentação da DA cognitivas
- Short-term memory impairment
- Insidious onset
- Slow progression
- Episodic memory affected first
- Language impairment
- Temporal and spatial disorientation (patients are usually not oriented to person, place, time, or events)
- Impairment of executive functions and judgment
Less common symptoms:
- Primary progressive aphasia
- Apraxia
- Alexia
- Agnosia
- Acalculia
Características de apresentação da DA não-cognitivas
-
Behavioral changes
- Apathy
- Agitation, aggression, irritability
- Mood disorders (e.g., symptoms of depression)
- Urinary incontinence
- Anxiety and mutism
- Hallucinations and paranoia
- Hyposmia
- Insomnia
- Myoclonus
- Seizures
Manifestações clínicas em função do estadio da doença:
- Ligeiro
- Moderado
- Severo
Variantes clinicas da doenças de Alzheimer
- Típica - Amnésica
- Formas atípicas:
- Afazia primária progressiva - variante alopénica: observam-se pausas anómicas, parafasias fonéticas, dificuldade em repetir frases e cumprir ordens complexas, mas consegue repetir palavras isoladas e consegue cumprir ordens simples.
- Atrofia cortical posterior: as manifestações iniciais são viso-espaciais - dificuldade em medir as distâncias, simultanognosia, neglect, etc.
- Variante frontal: é clinicamente parecida com a demência frontotemporal, cursando com alterações de comportamento, mas muitas vezes numa avaliação mais aprofundada percebemos que também há problemas de memória o que nos permite fazer diagnóstico diferencial
Exame físico do doente deve contemplar:
- Breve teste cognitivo: MMSE ou Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
- Linguagem, visão e audição
- Neuro: marcha, equilíbrio, reflexos, força e tónus, tremor, movimentos anormais (acatisia, bradicinesia/discinesia)
- Avaliar depressão: Patient Health Questionnaire-9; Geriatric Depression Scale
- Avaliação Funcional: AIVDs e Questionário de Atividades Funcionais (FAQ)
- As componentes não cognitivas do exame físico são geralmente normais para a idade, exceto no estádio avançado da DA;
- Estadio tardio: lesões na pele e estado de nutrição-hidratação
Testes laboratoriais iniciais no doente com suspeita de DA
Para ajudar a descartar outras causas de demência
- Revisão da medicação
- Hemograma completo (nível de homocisteína)
- Painel de química: eletrólitos, nitrogénio ureico no sangue, etc
- Função Tiroideia (hipotiroidismo), painel lipídico e Vitamina B12
- Considerações especiais: HIV, folato, PCR, HgbA1c
Exames imagiológicos no doente com suspeita de DA
- Considerar RM (preferencial) ou TC (se RM contra-indicada)
- TC por emissão de fotão único (SPECT) e PET - raramente indicada; Evidência insuficiente para uso isoladamente
-
CT/MRI
- Signs of generalized or focal cerebral atrophy:
- Enlarged ventricles (ventriculomegaly)
- Narrowing of gyri
- Prominent cerebral sulci (hydrocephalus ex vacuo)
- Disproportionate atrophy of the hippocampus and/or medial temporal lobe
- Signs of generalized or focal cerebral atrophy:
-
PET
- FDG-PET: temporoparietal hypometabolism
- Amyloid PET: ↑ amyloid uptake signal
Análise que pode ser efectuada no LCR
- ↑ Phospho-tau protein
- ↓ β-amyloid proteins Aβ1–42 (diminuição pela acumulação em agregados)
Observações macroscópicas no cérebro na DA
-
Cerebral atrophy
- Damage to the hippocampus and parahippocampal cortex (medial temporal lobe structures) is the earliest gross pathological change (estas áreas são as primeiras áreas responsaveis pela formção da memória episódica e semântica)
- Axonal degeneration
- Neuronal loss
- Degeneration of cholinergic neurons in the nucleus basalis of Meynert
- Diffuse cortical atrophy occurs as the disease progresses.
- Damage to the hippocampus and parahippocampal cortex (medial temporal lobe structures) is the earliest gross pathological change (estas áreas são as primeiras áreas responsaveis pela formção da memória episódica e semântica)
Observações microscópicas no cérebro na DA
-
Amyloid beta (Aβ): stains with Congo red under polarization
- Cerebral amyloid angiopathy (acumulação da Aβ nos vasos médios e pequenos)
- Extracellular senile plaques (beta-amyloid core) in gray matter
- Tau protein: intracellular neurofibrillary tangles that stain with Gallyas silver
-
Hirano bodies
- Intracellular rod-shaped eosinophilic aggregates of actin and actin-associated proteins in neurons, especially in hippocampus
- Also found in other neurodegenerative diseases (e.g., Creutzfeldt–Jakob disease) and sometimes in normal elderly as well
Diagnóstico diferencial da Doença de Alzheimer
- Envelhecimento fisiológico
- Pseudodemência
- Demência Vascular
- Demência com Lewy Bodies
- Demência Frontotemporal
- Hidrocefalia de pressão normal
- Parkinson
- Encefalopatia de Wernicke
- Doença de Wilson
- Leucoencefalopatia multifocal progressiva
- Doença de Creutzfeld-Jakob
- Doença de Huntington
- Autoimune: vasculite, esclerose múltipla
- Metabólico: hiper/hipo tiroidismo, uremia/renal, hiponatrémia, hepática
- Infecioso: HIV, varicela-zoster, priões, Neurosifilis tardia
- Tumor cerebral
- Hematoma subdural
- Fármacos
Critérios para diagnóstico de demência do tipo Alzheimer
- A. Ver figura
- B. The cognitive deficits in Criteria A1 and A2 each cause significant impairment in social or occupational functioning and represent a significant decline from a previous level of functioning.
- C. The course is characterized by gradual onset and continuing cognitive decline.
- D. The cognitive deficits in Criteria A1 and A2 are not due to any of the following:
- E. The deficits do not occur exclusively during the course of a delirium.
- F. The disturbance is not better accounted for by another Axis I disorder (e.g. Major depressive Episode, Schizophrenia).
Critérios de investigação para diagnóstico de demência do tipo Alzheimer
-
Core diagnostic criteria
- Presence of an early and significant memory impairment
-
Supportive features
- Presence of medial temporal lobe atrophy
- Abnormal CSF fluid biomarker
- Specific pattern on functional neuroimaging with PET
- Proven AD autosomal dominant mutation within the immediate family
Em 2018, uma o diagnóstico deixou de ser só uma coisa clínica e de exclusão e começamos a procurar
biomarcadores. Temos então a proposta de agrupamento por biomarcadores AT(N), que significa:
A: Aggregated Aβ or associated pathologic state
- CSF Aβ42, or Aβ42/Aβ40 ratio
- Amyloid PET
T: Aggregated tau (neurofibrillary tangles) or associated pathologic state
- CSF phosphorylated tau
- Tau P E T
(N): Neurodegeneration or neuronal injury
- Anatomic MRI
- FDG PET
- CSF total tau
Como é que o perfil de Biomarcadores se categoriza em Doença de Alzheimer?
AT(N)(C) measures have different roles for definition and staging
- *Definition**
- *A:** Aβ biomarkers determine whether or not an individual is in the Alzheimer’s continuum.
- *T:** Pathologic tau biomarkers determine if someone who is in the Alzheimer’s continuum has Alzheimer’s disease
- *Staging severity**
- *(N):** Neurodegenerative/neuronal injury biomarkers
- *(C):** Cognitive symptoms
A and T indicate specific neuropathologic changes that define Alzheimer’s disease, whereas (N) and (C) are not
specific to Alzheimer’s disease and are therefore placed in parentheses
Tratamento farmacológico na Doença de Alzheimer
Mild–moderate (determined by neuropsychological testing): acetylcholinesterase inhibitors (Primeira linha)
- Donepezil
- Galantamina
- Rivastigmina
Moderate–severe (may be given in addition to acetylcholinesterase inhibitors ou em mnoterapia): NMDA-receptor antagonist (memantina)
Aggression and psychosis: low dose antipsychotics
Pharmacological treatment of associated symptoms for AD
- Atypical antipsychotics (e.g., risperidona): in individuals showing signs of agitation, hallucinations, insomnia
- SSRIs (e.g., citalopram): in individuals with depression
RAM dos inibidores da aceticolinoesterase (ChEIs)
- Todos apresentam potencial para alterações GI
- Bradicardia e síncope
- Experimentar um ChEIs se não se verificar melhoria - Quando usado pelo menos 6 meses fornecem benefícios leves na cognição e no comportamento
- Acautelar combinação com digoxina ou beta-bloqueadores (o donepezil pode prolongar o intervalo PR)
- Avoid drugs with strong anticholinergic effects (e.g., diphenhydramine - Anti-histaminico).
Prognóstico na doença AD
The mean survival time is ∼ 3 to 10 years after diagnosis.
(4-8 anos)
Complicações da DA
- Infections: Aspiration pneumonia is the most common contributing factor to AD-related mortality.
- Malnourishment/dehydration
- Intracerebral hemorrhage (↑ risk due to cerebral amyloid angiopathy)
Alterações patológicas da amilóide beta1-42 e da Tau fosforilada associam-se às placas senis e às tranças neurofibrilares, respectivamente, enquanto o aumento da Tau total é um marcador inespecífico de processos neurodegenerativos e pode ser associada a outras condições associadas a rápida morte neuronal, como a doença Creutzfedt-Jakob
Verdadeiro ou Falso
Verdadeiro
Qual dos seguintes mecanismos não contribui para o início mais precoce da doença associada ao alelo ApoE4
- Aumento da agregação e clearance de beta-amiloide
- Diminuição da fosforilação da tau
- Hiperexcitabilidade neuronal
- Redução do metabolismo da glicose
- Redução da função mitocondrial
Diminuição da fosforilação da tau. É o aumento da fosforilação da tau que antecipa a idade do inicio.
Os efeitos adversos mais frequentes dos inibidores da acetilcolinesterase são os sintomas gastrointestinais, a perda de apetite, o aumento da frequência urinária e sonhos vividos.
Verdadeiro/Falso
Verdadeiro
Os inibidores da acetilcolinesterase podem melhorar os sintomas comportamentais (nomeadamente a depressão e a apatia), enquanto a memantina demonstrou melhoria na agitação, irritabilidade e labilidade emocional.
Verdadeiro/Falso
Verdadeiro
Os principais efeitos adversos possíveis da Memantina incluem obstipação, tonturas, cefaleias e sonolência.
Verdadeiro/Falso
Verdadeiro
Qual das seguintes não está normalmente presente nos estádios iniciais da Dç Alzheimer tardia?
- Depressão
- Apatia
- Ansiedade e irritabilidade
- Insónia
- Perda de Peso
- Défices de memória episódica
- Agitação e alucinações
Agitação e alucinações não são típicas de estádios iniciais da Dç de Alzheimer de inicio tardio
E.g. de Défices de memória episódica - esquecimento de eventos recentes, perda de objetos pessoais, questões repetitivas, esquecimento de compromissos e de pagar as contas.
Existem três inibidores da acetilcolinesterase utilizados na Dç. de Alzheimer. Selecione o que não constitui um destes fármacos:
- Donepezilo
- Rivastigmina
- Galantamina
- Memantina
Memantina - é um antagonista não competitivo do receptor N-metil-D-aspartato do glutamato
A neuropatologia característica da Dç de Alzheimer tardia raramente existe de forma isolada nos doentes. Normalmente estas características estão associadas a dano vascular, a patologia de corpos de Lewy, inclusões TDP-43 e a esclerose hipocampal.
Verdadeiro/Falso
Verdadeiro
Quando existe declínio cognitivo em relação a um estado prévio que interfere com o estado funcional e de autonomia do doente é considerada a existência de um défice cognitivo ligeiro.
Verdadeiro/Falso
Falso. Apenas é considerado ligeiro quando não interfere com o estado funcional e de autonomia
Os doentes com Dç. Alzheimer tardia frequentemente apresentam-se com dificuldade de aprendizagem, esquecimento rápido e diminuição da capacidade de evocação, manifestações clínicas específicas desta doença e que refletem disfunção do circuíto hipocampal.
Verdadeiro ou Falso?
Falso. São manifestações clínicas inespecíficas
O estudo analítico dos doentes com declínico cognitivo inclui (selecionar a errada):
- Hemograma completo
- Ionograma, função renal e hepática
- Função tiroideia
- B12 e ácido fólico
- Mioglobina e troponinas
Não inclui a mioglobina e as troponinas. No entanto, além do referido nas restantes alíneas podem também ser requisitadas as selorogias HIV e VDRL.
A abordagem terapêutica da Dç de Alzheimer inclui a escolha de inibidores da acetilcolinesterase inicialmente e a adição da memantina, quando os doente se apresentam com sintomas ligeiros.
Verdaderio ou falso?
Falso. Adição da memantina quando os doentes evoluem para formas moderadas da doença, ou efeitos adversos incomportáveis das outras opções terapêuticas
