LEUCEMIAS AGUDAS Flashcards
Mulher, 62 anos, portadora de leucemia mieloide aguda com NPM1 mutado, sem mutação do FLT3, estratificada como risco favorável conforme ELN2017. Atualmente em remissão completa após tratamento quimioterápico. Painel de NGS realizado ao diagnóstico identificou a presença de mutações nos seguintes genes (VAF ≥2%): DNMT3A (VAF=10%) e TET2 (VAF=8%).
Nesse caso, qual alteração genética deve ser utilizada para SEGUIMENTO de doença residual mensurável molecular?
NPM1
Na tentativa de identificar pacientes com LMA com maior risco de recaída, são utilizados métodos de biologia molecular, como o sequenciamento de nova geração (NGS), que permitem a detecção de doença residual mensurável (DRM) com ALTA SENSIBILIDADE.
Entretanto, nem todas as alterações genéticas tem CORRELAÇÃO com o desfecho clínico.
A carga mutacional é quantificada pela frequência das variantes alélicas (VAF), correspondente ao tamanho do clone na medula. Geralmente considera-se como RELEVANTE valores de VAF maior ou igual a 1%, 2% ou 5% conforme a referência.
Sabe-se que mutações dos genes DNMT3A, TET2 e ASXL1 NÃO estão relacionadas à recaída em LMA, uma vez que sua presença é frequente mesmo na população NORMAL* e estão relacionadas ao conceito de *hematopoese clonal associada à idade (também conhecida como hematopoese clonal de potencial indeterminado).
Por definição, a hematopoese clonal de potencial indeterminado (CHIP) é uma condição caracterizada pela presença de mutações genéticas recorrentes com VAF ≥2% em indivíduos saudáveis.
O NPM1 mutado, quando presente, funciona como um BOM MARCADOR para seguimento de DRM molecular em pacientes com LMA.
Mulher, 28 anos, sem comorbidades, encaminhada para avaliação devido astenia e dor abdominal.
Hb 4,8 g/dl, GB 180 mil/mm³, Blastos 18%, Promielócitos 5%, Mielócitos 6%, Metamielócitos 6%, Bastonetes 8%, Neutrófilos 12%, Basófilos 30%, Eosinófilos 10%, Monócitos 5% e Plq 30 mil/mm³.
Tomografia de abdome mostrada abaixo.
Mielograma: presença de 40% de blastos. Coloração especial para mieloperoxidase: positiva. Pesquisa de BCR-ABL1 por RT-PCR: positiva.
Foi submetida a quimioterapia com esquema “3+7” associado a Dasatinib. Mielograma após indução: 3% de blastos. Qual a conduta recomendada neste momento?
A) Desescalonar para Imatinib
B) Manter Dasatinib e indicar consolidação com HiDAC
C) Manter Dasatinib e indicar TMO alogênico
D) Manter Dasatinib, sem necessidade de tratamento adicional
C) MANTER DASATINIB E INDICAR TMO ALOGENICO
Está indicado TMO alogênico para pacientes portadores de LMC que preencham os seguintes critérios:
- Primeira fase crônica resistente ou intolerante a múltiplos TKIs;
- Primeira fase crônica com recuperação inadequada da hematopoese normal após controle da doença com TKI;
- Fase acelerada com resposta inferior a ÓTIMA ao tratamento com TKI;
- Apresentação em Crise blástica ou progressão para crise blástica durante o tratamento.
No caso da crise blástica, presente no diagnóstico ou na progressão de doença, recomenda-se controle da doença com TKI (associado ou não a quimioterapia), seguido de TMO alogênico quando houver resposta (segunda fase crônica).
Pacientes em crise blástica possuem alterações genéticas ADICIONAIS além do cromossomo Philadelphia e tem pior prognóstico a longo prazo, independente do TKI utilizado.
Deve-se, porém, fazer o possível para controlar a doença ANTES do transplante, visto que os resultados são ruins em vigência de franca crise blástica.
Key Points:
- Pacientes com LMC em crise blástica devem ser submetidos a TMO alogênico logo após controle da doença.
Mulher, 52 anos, internada para indução de remissão de leucemia promielocítica aguda, baixo risco. Atualmente em uso de ATRA, Trióxido de Arsênico, Piperacilina-Tazobactam e Posaconazol. Evoluiu com quadro de HIPERPIGMENTAÇÃO CUTÂNEA. Neste caso, qual a droga mais provável relacionada a esse efeito adverso?
A) Posaconazol
B) ATRA
C) Piperacilina-Tazobactam
D) Trióxido de Arsênico
ATO
O uso do Trióxido de Arsênico tem se tornado cada vez mais frequente no tratamento da leucemia promielocítica aguda não-alto risco, ou seja, com menos de 10.000 glóbulos brancos/mm³ ao diagnóstico.
Um efeito colateral TÍPICO do arsênico é a toxicidade cutânea, manifestada como eritema (mais frequente) ou HIPERPIGMENTAÇÃO.
Essa toxicidade é semelhante à descrita em casos de intoxicação crônica por arsênico, geralmente por ingestão crônica de água contaminada.
A hiperpigmentação cutânea pode apresentar diversos padrões, sendo comum o acometimento de regiões flexoras, palmas e plantas.
Key Points:
- A hiperpigmentação cutânea é uma toxicidade característica do Trióxido de Arsênico.
Referências:
- Zhu HH, et al. The simpler, the better: oral arsenic for acute promyelocytic leukemia. Blood. 2019.
Referências da imagem:
- Teran VA, et al. Flexural Eruption Associated With Arsenic Trioxide Therapy in a Patient With Acute Promyelocytic Leukemia. JAMA Dermatology. 2019.
Qual subtipo de leucemia linfoblástica B está associado à EOSINOFILIA?
A) t(9;22)/BCR-ABL1
B) t(12;21)/ETV6-RUNX1
C) Hipodiploidia
D) t(5;14)/IL3-IGH
D) t(5;14)/IL3-IGH
A leucemia linfoblástica B com t(5;14)(q31.1;q32.1) apresenta uma translocação entre o gene da IL3 e o gene da IGH.
A IL3 tem efeito proliferativo sobre todas as linhagens da medula óssea, sendo denominada multi-CSF.
Entretanto, os eosinófilos são especialmente sensíveis ao efeito da IL3 e o aumento desta citocina provoca frequentemente EOSINOFILIA.
Nesses casos, a apresentação clínica pode ser atípica, com eosinofilia assintomática e pequena quantidade de blastos em circulação.
O risco deve ser considerado standard e não há necessidade de consolidação do tratamento com TMO alogênico se não houverem fatores de risco adicionais.
Key Points:
- A LLA B com t(5;14)/IL3-IGH está associada a eosinofilia.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Qual o imunofenótipo típico da leucemia linfoblástica de células B com t(1;19)/TCF3-PBX1?
A) B maduro
B) Pré-B
C) Pró-B
D) B comum
PRÉ-B
A t(1;19)(q23;p13.3) produz o gene de fusão TCF3-PBX1 e define uma entidade específica de leucemia linfoblástica de células B com alteração genética recorrente.
Ocorre em cerca de 6% dos casos de LLA B na infância, mas é rara na idade adulta.
O gene TCF3 está localizado no cromossomo 19 e também é conhecido como E2A.
A LLA com t(1;19)/TCF3-PBX1 tipicamente se apresenta com o imunofenótipo PRÉ-B, definido pela presença de cIgM (imunoglobulina intracitoplasmática) na ausência de imunoglobulina de superfície.
O marcador CD10 é frequentemente expresso.
Antigamente, a t(1;19) era associada a mau prognóstico. Entretanto, com os esquemas de quimioterapia intensiva modernos, o risco é considerado STANDARD.
Na recaída, existe risco aumentado de infiltração de sistema nervoso central.
Key Points:
- A LLA B com t(1;19)/TCF3-PBX1 tipicamente apresenta imunofenótipo pré-B.
Em relação à dose diária de Daunorrubicina na Indução de Remissão “3+7” para tratamento de leucemia mieloide aguda, qual a afirmativa CORRETA?
A) Pacientes com mutação do NPM1 tem maior benefício com baixas doses (45 mg/m²)
B) Esquemas com altas doses (90 mg/m²) estão associados à maior sobrevida
C) Recomendam-se doses intermediárias (≥60 mg/m²) para todos os grupos de risco
D) Pacientes de alto risco tem maior benefício quando tratados com altas doses (90 mg/m²)
C) RECOMENDAM-SE DOSES INTERMEDIÁRIAS (>60mg/m2) PARA TODOS OS GRUPOS DE RISCO
A base da terapia de alta intensidade para indução de remissão na leucemia mieloide aguda é a combinação de Citarabina em infusão contínua na dose de 200 mg/m² por dia durante 7 dias associada a Daunorrubicina em infusão rápida (15 a 60 minutos) nos primeiros 3 dias.
Já foram comparados diferentes esquemas posológicos, com as seguintes conclusões:
- O uso de 45 mg/m² por dia é superior a doses menores, sobretudo em pacientes jovens.
- A comparação entre 45 mg/m² versus 90 mg/m² mostrou incidência semelhante de efeitos adversos, porém maior taxa de remissão completa no grupo que utilizou altas doses. Entretanto, só houve melhora de sobrevida no grupo com risco favorável ou intermediário.
- Estudos subsequentes confirmaram o benefício da dose de 90 mg/m², com destaque para pacientes com mutações nos genes DNMT3A, NPM1 e MLL.
- Por fim, o estudo AML17 realizado no Reino Unido comparou doses intermediárias de 60 mg/m² versus 90 mg/m² e identificou que não havia diferença na taxa de remissão completa, porém com maior mortalidade em 60 dias no grupo que utilizou altas doses.
Portanto, a recomendação atual de dose para Daunorrubicina é de ≥60 mg/m² por dia independente da estratificação de risco.
Key Points:
- A dose recomendada de Daunorrubicina no esquema “3+7” é ≥60 mg/m² por dia.
Referências:
- William BA, et al. Antibody Therapies for Acute Myeloid Leukemia: Unconjugated, Toxin-Conjugated, Radio-Conjugated and Multivalent Formats. Journal of Review Clinical Medicine. 2019.
Mulher, 60 anos, portadora de artrite reumatoide, evoluiu com neutropenia grave e esplenomegalia há 8 meses. Hb 11 g/dl, Neu 200/mm³, Ly 8.000/mm³ e Plq 180 mil/mm³. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Foi realizada biópsia de medula óssea em serviço externo. Neste caso, qual alteração medular NÃO seria esperada?
A) Presença de fibrose reticulínica
B) Hipercelularidade as custas de células normais
C) Desvio a E na série granulocítica
D) Infiltração difusa por células neoplásicas
D) INFILTRAÇÃO DIFUSA DE CÉLULAS NEOPLÁSICAS
O diagnóstico de leucemia de células T LGL deve ser feito prioritariamente por análise de esfregaço de sangue periférico, onde o número absoluto de linfócitos LGL deve ser maior ou igual a 2.000/mm³ por período maior que 6 meses.
Em seguida, deve-se prosseguir com a caracterização dessa população linfocitária por meio de imunofenotipagem por citometria de fluxo.
Eventualmente, será realizada avaliação da medula óssea como parte do diagnóstico diferencial de outras etiologias para neutropenia grave (citopenia típica da doença).
Na medula óssea, é frequente a presença de desvio à esquerda na série granulocítica, compatível com estado hiperregeneratico devido destruição periférica. Por esse motivo, a medula encontra-se hipercelular em torno de 50% dos casos.
A infiltração medular por células linfoides é bastante variável e geralmente apresenta baixa carga tumoral, constituindo menos de 50% dos elementos celulares. Sua distribuição é intersticial e intra-sinusoidal, o que pode passar despercebido na análise morfológica de rotina.
É comum a presença de fibrose reticulínica de grau leve a moderada.
Key Points:
- Na leucemia de células T LGL, a infiltração medular é discreta e apresenta padrão de distribuição intersticial e intra-sinusoidal;
- A medula óssea pode ser hipercelular e apresentar desvio à esquerda na série granulocítica, compatível com mecanismo de neutropenia secundária a destruição periférica.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 55 anos, encaminhado para avaliação devido pancitopenia. Mielograma identificou parada de maturação, com presença de 40% de blastos, associada a diseritropoese em 80% das células da linhagem eritroide e dismegacariopoese em 100% das células da linhagem megacariocítica. Coloração especial para mieloperoxidase: positiva. Aguarda resultado de citogenética e biologia molecular. Neste caso, qual alteração genética NÃO DESCARTARIA a hipótese de leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas?
A) Mutação bialélica do CEBPA
B) t(6;9)/DEK-NUP214
C) Cariótipo complexo
D) Mutação do NPM1
C) CARIÓTIPO COMPLEXO
Define-se leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas quando houver contagem de blastos maior ou igual a 20% associada a:
- História prévia de síndrome mielodisplásica ou síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa; ou
- Alteração citogenética definidora de síndrome mielodisplásica, incluindo cariótipo complexo; ou
- Displasia de múltiplas linhagens, definida como presença de displasia em 50% ou mais das células pertencentes a 2 ou mais linhages, sem incluir as células blásticas.
É preciso excluir LMA relacionada à terapia e LMA com alterações genéticas recorrentes.
Casos que apresentam displasia de múltiplas linhagens, mas estão associados a mutação do NPM1 ou mutação bialélica do CEBPA geralmente apresentam cariótipo normal, não possuem história prévia de síndrome mielodisplásica e apresentam bom prognóstico apesar da displasia.
Por esse motivo, a presença de displasia de múltiplas linhas isoladamente é INSUFICIENTE para o diagnóstico de LMA relacionada a alterações mielodisplásicas se houver mutação do NPM1 ou mutação bialélica do CEBPA.
Além disso, casos de LMA com t(6;9)/DEK-NUP214 e t(3;3) ou inv(3)/GATA2-MECOM são consideradas entidades específicas de LMA com alterações genéticas recorrentes e, apesar de frequentemente se manifestarem com displasia, também não pertencem a essa categoria.
Key Points:
- O diagnóstico da entidade LMA relacionada a alterações mielodisplásicas baseado no critério morfológico (presença de displasia em ≥50% das células de 2 ou mais linhagens, excluindo os blastos) só pode ser definido na ausência de mutação do NPM1, mutação bialélica do CEBPA, t(6;9) e inv(3) ou t(3;3).
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 23 anos, portador de leucemia linfoblástica de células B, risco standard, em tratamento conforme o protocolo CALGB 10403 para adolescentes e adultos jovens. No ciclo atual, deve receber Metotrexato em altas doses e PEG-Asparaginase. Neste caso, qual a melhor ORDEM para administração dessas drogas?
A) Deve-se evitar administrar Metotrexato e PEG-Asparaginase no mesmo ciclo
B) Preferencialmente, o Metotrexato deve preceder a PEG-Asparaginase
C) Preferencialmente, a PEG-Asparaginase deve preceder o Metotrexato
D) Não existe ordem preferencial para administração dessas drogas
B) PREFERENCIALMENTE O MTX DEVE PRECEDER A PEG
O Metotrexato é um antagonista de folato que foi introduzido pela primeira vez em 1948 especificamente para o tratamento da leucemia linfoblástica de células B e ainda faz parte da maioria dos esquemas baseados em quimioterapia convencional.
Uma vantagem dos protocolos com altas doses de Metotrexato (≥500 mg/m², sendo geralmente ≥1000 mg/m²) é a capacidade de penetração no sistema nervoso central, contribuindo para a profilaxia de acometimento leptomeníngeo.
Para entrar nas células, o Metotrexato depende da ação do transportador natural de folato, que realiza TRANSPORTE ATIVO e pode ser saturado.
Mesmo assim, DOSES ELEVADAS de Metotrexato podem penetrar na célula por meio de DIFUSÃO PASSIVA, ainda que o transporte ativo seja predominante.
Após entrar na célula, o Metotrexato sofre um processo de POLIGLUTAMIZAÇÃO (assim como os folatos normais), garantindo sua permanência no citoplasma.
Esse processo exige pelo menos 6 horas de nível sérico elevado para ocorrer adequadamente, motivo pelo qual a infusão de Metotrexato em altas doses deve ter duração entre 4 e 24 horas, variando conforme o protocolo específico.
O uso sequencial de Metotrexato seguido de Asparaginase (nativa ou peguilada) possui efeito SINÉRGICO por mecanismos desconhecidos.
Já o inverso NÃO é recomendado, havendo evidências in vitro de que a administração da Asparaginase atenua o efeito terapêutico do Metotrexato.
Acredita-se que isso ocorra devido à REDUÇÃO da SÍNTESE PROTEICA promovida pela Asparaginase, o que prejudica o transporte ativo do Metotrexato para o interior da célula e reduz o processo de poliglutamização.
Raros protocolos, entretanto, como o Dana-Farber ALL Protocol, administram PEG-asparaginase antes do Metotrexato, sem evidência de prejuízo terapêutico.
Key Points:
- O Metotrexato depende de transporte ativo para entrar na célula e deve ser submetido a poliglutamização para permanecer no citoplasma;
- O uso de PEG-Asparaginase interfere na síntese proteica e pode prejudicar o efeito do Metotrexato, motivo pelo qual a maioria dos esquemas recomenda sua administração após o Metotrexato.
Referências:
- Buaboonnam J, et al. Sequential Administration of Methotrexate and Asparaginase in Relapsed or Refractory Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013.
- LaCasce AS, et al. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. Uptodate. 2020.
Qual subtipo de leucemia mieloide aguda tem MAIOR benefício com adição de Gemtuzumab ozogamicina no tratamento de primeira linha?
A) Core-binding factor leukemia
B) LMA relacionada à terapia
C) LMA com rearranjado do KMT2A (11q23)
D) LMA com mutação do RUNX1
A) CORE-BINDING FACTOR LEUKEMIA
O Gemtuzumab ozogamicina é um anticorpo monoclonal com especificidade anti-CD33 conjugado com a toxicina caliqueamicina e aprovado para uso clínico na leucemia mieloide aguda e na leucemia promielocítica aguda.
Na leucemia mieloide aguda, apresenta maior benefício quando utilizado no subgrupo de pacientes de risco FAVORÁVEL conhecido por “core-binding factor leukemia”, que possuem a t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 ou t(16;16)/CBFB-MYH11.
O termo “core-binding factor leukemia” está relacionado ao complexo heterodimérico de fatores de transcrição constituído pelo RUNX1 e pelo CBFB nativos, que regula a maturação das células mieloides.
Por participarem do mesmo processo, ambas as translocações envolvendo o RUNX1 ou o CBFB apresentam comportamento clínico e prognóstico semelhantes.
Não se deve confundir a TRANSLOCAÇÃO envolvendo o RUNX1 com a mutação do RUNX1, que é um marcador de risco ADVERSO.
Key Points:
- Pacientes portadores de “core-binding factor leukemia” beneficiam-se da associação de Gemtuzumab ozogamicina (anti-CD33) ao esquema quimioterápico tradicional (“3+7”) na terapia de primeira linha.
Referências:
- Sinha C, et al. Core binding factor AML: New prognostic categories and therapeutic opportunities. Semin Hematol. 2015.
Menino, 13 anos, diagnosticado com leucemia linfoblástica de células B. Hb 8,4 g/dl, GB 5.000/mm³, Neu 400/mm³ e Plq 32 mil/mm³. Mielograma identificou a presença de 98% de blastos. Foi realizado FISH para pesquisa da t(12;21)/ETV6-RUNX1 (mostrado abaixo). Neste caso, qual a melhor classificação e estratificação de risco da doença?
A) LLA B com hiperdiploidia, risco standard
B) LLA com mutação germinativa do RUNX1, alto risco
C) LLA B com t(12;21)/ETV6-RUNX1, risco standard
D) LLA B com iAMP21, alto risco
D) LLAB COM iAMP21, ALTO RISCO
A leucemia linfoblástica de células B com iAMP21 (intrachromosomal Amplification of Chromosome 21) é uma leucemia linfoide caracterizada pela amplificação de uma porção do cromossomo 21 e geralmente é detectada inadvertidamente por meio do FISH realizado na intenção de pesquisar a t(12;21)/ETV6-RUNX1, que é muito mais frequente.
Nesse caso, a sonda para RUNX1 revela incidentalmente a presença de 5 ou mais cópias do gene na mesma CÉLULA ou 3 ou mais cópias do gene no mesmo CROMOSSOMO.
É importante observar que, apesar do RUNX1 estar envolvido na região crítica amplificada, ele NÃO contribui para a patogênese da doença.
Essa leucemia representa cerca de 2% dos casos de LLA B, é mais comum em criancas mais velhas e se manifesta com baixa contagem de glóbulos brancos ao diagnóstico.
Indivíduos com um tipo raro de translocação cromossômica constitucional (Robertsoniana), identificada como rob(15;21)(q10;q10), tem risco AUMENTADO de desenvolver esse tipo de leucemia.
Não há nenhuma especificidade morfológica ou imunofenotípica.
O prognóstico se assemelha a outras formas de LLA B de ALTO risco e o maior problema ocorre quando essa alteração molecular NÃO é identificada e o paciente é tratado inadequadamente como risco standard.
Key Points:
- A leucemia linfoblástica de células B com iAMP21 é uma variante rara típica de crianças mais velhas;
- A melhor forma de identificá-la na avaliação de rotina é através da pesquisa da t(12;21)/ETV6-RUNX1 por FISH, que é capaz de demonstrar amplificação do RUNX1 no cromossomo 21.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Homem, 72 anos, diagnosticado com leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas. Citogenética: cariótipo complexo. Foi submetido a citorredução com Hidroxiureia, seguida de tratamento com Venetoclax + Azacitidina. Ao final do primeiro ciclo, foi disponibilizado o resultado do painel de NGS para neoplasias mieloides: mutação R132 do gene IDH1 (VAF 32%). Neste momento, qual a conduta recomendada?
A) Modificar terapia para Enasidenib
B) Modificar terapia para Ivosidenib
C) Manter terapia com Venetoclax + Azacitidina
D) Modificar terapia para ARA-C em baixas doses
C) MANTER VENETO + AZACITIDINA
A mutação do IDH1 R132 pode ser identificada em até 7% dos pacientes com leucemia mieloide aguda.
O IDH1 codifica a enzima citoplasmática isocitrato desidrogenase, que faz parte do ciclo de Krebs e cuja mutação provoca bloqueio de maturação por acúmulo do ONCOMETABÓLITO alfa-cetoglutarato.
Em geral, a mutação do IDH1 está associada a alterações citogenéticas de risco intermediário, mas cerca de 20% dos casos apresentar cariótipo complexo.
Nesses casos, ainda que exista a possibilidade de tratamento com o inibidor específico de IDH1 (Ivosidenib), os resultados no subgrupo de pacientes com cariótipo complexo ainda são pouco conhecidos, foram menos representados nos estudos clínicos.
Em relação ao Venetoclax, sabemos que pacientes de altíssimo risco, incluindo deleção do TP53 ou cariótipo complexo, apresentam boas respostas.
Além disso, um dos subgrupos com melhor taxa de resposta com uso de Venetoclax em combinação com agente hipometilante é o subgrupo de pacientes com mutação do IDH1 ou IDH2.
No caso apresentado, portanto, o tratamento em curso com Venetoclax + Azacitidina pode ser mantido e, inclusive, tem maior suporte na literatura devido à identificação de cariótipo complexo.
O uso de inibidor de IDH1 (Ivosidenib) também é possível, mas não obrigatório, ficando a decisão a critério clínico.
Key Points:
- Em geral, pacientes com mutação do IDH1 apresentam alterações citogenéticas relacionadas a risco intermediário;
- O Ivosidenib é um inibidor de IDH1 e está disponível para uso clínico;
- O uso de Venetoclax em combinação com agente hipometilante também é uma ótima opção para pacientes com mutação do IDH1.
Referências:
- Kattih, B., Shirvani, A., Klement, P. et al. IDH1/2 mutations in acute myeloid leukemia patients and risk of coronary artery disease and cardiac dysfunction—a retrospective propensity score analysis. Leukemia 35, 1301–1316 (2021). https://doi.org/10.1038/s41375-020-01043-x
Mulher, 48 anos, sem comorbidades, diagnosticada com leucemia mieloide aguda. Estratificação de risco por biologia molecular identificou mutação do NPM1 e mutação do FLT3-ITD (razão alélica 0,4). Cariótipo de medula óssea: 46, XX [20]. Neste caso, qual o tratamento recomendado para indução de remissão?
A) Daunorrubincina + Citarabina (“3+7”)
B) Venetoclax + Azacitidina
C) Daunorrubincina + Citarabina (“3+7”) + Gilteritinib
D) Daunorrubincina + Citarabina (“3+7”) + Midostaurin
D) D3A7 + MIDOSTAURIN
Conforme a estratificação de risco recomendada pela European Leukemia Net 2017, a presença de mutação do NPM1 sem FLT3-ITD ou com FLT3-ITD com baixa carga alélica (ou razão alélica) define o paciente como risco FAVORÁVEL, o que dispensa a consolidação com transplante de medula óssea alogênico em primeira remissão.
O Midostaurin (Rydapt®) e o Gilteritinib (Xospata®) são inibidores de FLT3 utilizados no tratamento de leucemia mieloide aguda com mutação do FLT3 (tanto FLT3-ITD quanto FLT3-TKD) em primeira e segunda linha, respectivamente.
No caso de pacientes portadores de LMA com FLT3-ITD (independente da carga alélica) elegíveis a terapia de alta intensidade, recomenda-se indução de remissão com o tradicional esquema “3+7” (Daunorrubicina + Citarabina) com adição de Midostaurin a partir do oitavo dia. Essa combinação demonstrou melhor sobrevida livre de eventos e aumento da sobrevida global em relação ao tratamento padrão.
O Midostarin é disponível na apresentação de cápsula de 25 mg e deve ser administrado por via oral na dose de 50 mg duas vezes ao dia entre o 8º e 21º dia de cada ciclo.
Key Points:
- O uso de Midostaurin está indicado no tratamento de primeira linha dos pacientes com LMA elegíveis a terapia de alta intensidade que apresentem mutação do FLT3-ITD (independente da carga alélica) ou FLT3-TKD;
- O Gilteritinib está aprovado para o tratamento de segunda linha.
Referências:
- Stone, RM, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017.
Qual a alternativa CORRETA em relação à disfunção do TP53 na leucemia mieloide aguda?
A) Surge exclusivamente em fases avançadas da doenças
B) O mecanismo mais comum é deleção do TP53
C) O gene TP53 é haploinsuficiente
D) Está associada a cariótipo normal
C) O GENE TP53 É HAPLOINSUFICIENTE
O TP53 é um gene supressor de tumor essencial para a resposta de APOPTOSE após dano do DNA induzido por quimioterapia citotóxica.
A perda de função do TP53 pode ser identificada em cerca de 5 a 10% das leucemias mieloides agudas e síndromes mielodisplásicas de novo, ou seja, não relacionadas à quimioterapia ou radioterapia prévia.
Já no grupo de pacientes com LMA ou SMD relacionada à terapia, essa frequência sobe para 30 a 40%, o que explica em parte a baixa eficácia da quimioterapia convencional no tratamento desses casos.
Nessas neoplasias, o principal mecanismo de disfunção do TP53 é a ocorrência de MUTAÇÃO do tipo MISSENSE (perda de sentido) no domínio de ligação da molécula P53 ao DNA.
Essas mutações tem efeito DOMINANTE NEGATIVO, ou seja, além de prejudicar a função da proteína, impedem o funcionamento do gene normal localizado no outro cromossomo. Portanto, a haploinsuficiência já é suficiente para determinar mau prognóstico.
Clinicamente, as neoplasias mieloides com disfunção do TP53 apresentam comportamento clínico mais agressivo, com citopenias mais graves, maior contagem de blastos na medula óssea e maior prevalência de cariótipo complexo, incluindo maior frequência de cariótipo monossomal.
Previamente, acreditava-se que a exposição à quimioterapia induzia o surgimento de mutação do TP53. Estudos mais recentes, entretanto, identificaram que a disfunção do TP53 é um evento muito PRECOCE nas neoplasias mieloides e pode ser identificado em pequenos clones ao diagnóstico, desde que se utilizem métodos sensíveis o suficiente. Nesse cenário, compreende-se que o tratamento só teria papel em selecionar esse clone.
Key Points:
- O TP53 é um gene haploinsuficiente, ou seja, está relacionado a mau prognóstico mesmo quando sua disfunção ocorre em heterozigose.
Referências:
- Educational Updates in Hematology Book. 25th Congress of the European Hematology Association. 2020.
Mulher, 58 anos, previamente hígida, diagnosticada com leucemia mieloide aguda. Hb 7,1 g/dl, GB 45.000/mm³, Neu 100/mm³ e Plq 12 mil/mm³. Mielograma identificou a presença de 40% de blastos. Coloração especial para mieloperoxidase: positiva. Cariótipo: 46, XX, del(5q) [20/20] (mostrado abaixo). Painel de sequenciamento genético por NGS: ausência de alterações genéticas adicionais. Neste caso, qual a classificação e estratificação de risco mais adequada?
A) LMA relacionada a alterações mielodisplásicas, risco favorável
B) LMA relacionada a alterações mielodisplásicas, risco desfavorável
C) LMA sem outra especificação, risco intermediário
D) LMA associada a del(5q) isolada, risco favorável
B) LMA RELACIONADA A SMD, RISCO DESFAVORÁVEL
Conforme a 4ª edição da classificação da Organização Mundial da Saúde (WHO, 2016) para neoplasias hematológicas, o diagnóstico de leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas requer a presença de três critérios:
- Presença de 20% ou mais de blastos na medula óssea;
- Qualquer uma das seguintes situações:
- Histórico de síndrome mielodisplásica ou neoplasia mieloproliferativa/síndrome mielodisplásica;
- Anormalidade citogenética relacionada à síndrome mielodisplásica, como del(5q), del(7), isocromossomo 17q, del(13q), del(11q) e del(12p).
- Displasia de multilinhagem. - Ausência das seguintes situações:
- História prévia de quimioterapia ou radioterapia;
- Alteração genética recorrente classificada como entidade própria.
Conforme a estratificação de risco da European Leukemia Net (ELN, 2017), a presença de del(5q) ou monossomia do cromossomo 5 caracteriza risco adverso e indica consolidação do tratamento com transplante de medula óssea alogênico em primeira remissão para todos os pacientes elegíveis a terapia de alta intensidade.
É importante observar que, diferente da síndrome mielodisplásica com del(5q) isolada, cujo prognóstico é bastante favorável, a leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas com del(5q) tem prognóstico reservado.
Key Points:
- A leucemia mieloide aguda relacionada a alterações mielodisplásicas com del(5q) tem prognóstico ruim;
- Pacientes com risco desfavorável são candidatos a transplante de medula óssea alogênico em primeira remissão, mesmo com doadores alternativos.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Mulher, 21 anos, admitida devido febre e dispneia há 2 dias. Hb 6,4 g/dl, GB 180.000/mm³ e Plq 40 mil/mm³. Mielograma identificou a presença de 80% de blastos (morfologia mostrada abaixo). Coloração especial para mieloperoxidase: positiva. Imunofenotipagem de medula óssea por citometria de fluxo: CD45dim, cMPO positiva, CD13 positivo, CD33 positivo, CD11b positivo, CD34 negativo, HLA-DR negativo e CD117 negativo. Neste caso, qual a alteração genética mais provável?
A) Mutação do NPM1 e/ou FLT3-ITD
B) Mutação bialélica do CEBPa
C) RUNX1-RUN1T1
D) PML-RARa
A) MUTAÇÃO DO NPM1 E/OU FLT3
Alguns casos de leucemia mieloide aguda podem apresentar blastos com invaginações nucleares proeminentes conhecidos como “cup-like cells” (ou “fish mouth cells”).
As áreas nucleares invaginadas são ocupadas pelo citoplasma e adquirem coloração mais clara que o restante do núcleo. Na microscopia eletrônica, observa-se agrupamento de mitocôndrias nessas regiões.
Por definição, a área da invaginação deve ocupar pelo menos 25% do núcleo para caracterizar uma célula cup-like verdadeira.
Quando 10% ou mais dos blastos apresentam essa morfologia, denomina-se “cup-like cell leukemia”, que é uma nomenclatura exclusivamente descritiva.
Na imunofenotipagem, esses blastos frequentemente são CD34 negativos e HLA-DR negativos, motivo pelo qual a “cup-like cell leukemia” pode ser confundida com a leucemia promielocítica aguda.
Clinicamente, a “cup-like cell leukemia” apresenta leucocitose importante e infiltração proeminente da medula óssea, com morfologia compatível com LMA com maturação mínima ou LMA monocítica.
Na maioria dos casos, a citogenética é normal.
Em cerca de 60% dos pacientes é possível identificar mutação do NPM1 e/ou FLT3-IT.
Key Points:
- A “cup-like cell leukemia” está associada à mutação do NPM1 e/ou FLT3-IT;
- É comum o imunofenótipo CD34 negativo e HLA-DR negativo.
Referências:
- Jost E, et al. AJH Educational Material. Cup-like blasts in acute myeloid leukemia. Am. J. Hematol. 2015.
Mulher, 68 anos, portadora de síndrome mielodisplásica com displasia de múltiplas linhagens, IPSS-R risco intermediário, sem necessidade de tratamento prévio. Evoluiu com piora das citopenias e necessidade transfusional há 2 semanas. Hb 5,6 g/dl, Neu 900/mm³ e Plq 60 mil/mm³. Foi realizado novo mielograma (mostrado abaixo). Imunofenotipagem de medula óssea por citometria de fluxo identificou a seguinte população anômala: CD45 negativo, cMPO negativa, CD13 negativo, CD33 negativo, CD117 positivo, CD34 negativo, HLA-DR negativo, CD11c negativo, CD14 negativo, CD64 negativo, CD19 negativo e cCD3 negativo. Neste caso, quais marcadores devem ser pesquisados em sequência?
A) CD4, CD56, CD123
B) CD235a, CD235b, Hemoglobina A
C) CD38, CD138, CD56, Kappa e Lambda
D) Esterase não específica
B) CD235a, CD235b, Hemoglobina A
A leucemia eritroide pura é definida por infiltração da medula óssea por mais de 80% de células eritroides, sendo 30% ou mais representados por PROERITROBLASTOS.
É uma entidade rara, geralmente evoluída de síndrome mielodisplásica ou relacionada à terapia (neste caso, deve ser classificada como neoplasia mieloide relacionada à terapia).
Clinicamente, anemia é a citopenia mais proeminente.
A presença de sideroblastos em anel e dismegacariopoese são comuns, mas disgranulopoese é pouco frequente.
Habitualmente, os eritroblastos expressam glicoforina A e B (CD235a e CD235b), assim como hemoglobina A, CD71 e CD36.
É importante notar que as glicoforinas e a hemoglobina A podem ser negativas no caso de eritroblastos muito imaturos, situação em que a marcação para E-caderina é bastante útil.
Os blastos são positivos para CD117 e NEGATIVOS para CD34 e HLA-DR.
A presença de cariótipo complexo, com perda do cromossomo 5 e/ou 7, é frequente e a sobreviva mediana é de 3 meses.
Key Points:
- Define-se leucemia eritroide pura quando há mais de 80% de células eritroides na medula óssea com 30% ou mais do total de células constituído por proeritroblastos;
- O imunofenótipo clássico expressa glicoforina A e B (CD235a e CD235b), hemoglobina A e CD117. Estão ausentes o CD34 e o HLA-DR.
- Cariótipo complexo é comum.
Referências:
- The WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. 4th revised edition. 2016.
Menina, 2 anos, portadora de síndrome de Down. Encaminhada para avaliação devido pancitopenia. Tem histórico de mielopoese anormal transitória no período neonatal, resolvida espontaneamente. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Coloração especial para mieloperoxidase: negativa. Sobre a principal hipótese diagnóstica, qual a alternativa INCORRETA?
A) Os marcadores mieloides CD117, CD13 e CD33 devem ser negativos
B) É comum aspirado de medula óssea seco
C) Está associada à mutação do fator de transcrição GATA1
D) Marcadores como CD36, CD41, CD42, CD61 e/ou CD71 devem ser positivos
A) OS MARCADORES MIELOIDES CD117, CD13 E CD33 DEVEM SER NEGATIVOS
A leucemia megacarioblástica aguda é definida pela presença de 20% ou mais de blastos, sendo que 50% ou mais pertencem à linhagem megacariocítica.
Esse fenótipo corresponde à maioria dos casos classificados dentro do espectro das “neoplasias mieloides associadas à síndrome de Down” .
Outra característica incomum é o fato de que, em crianças com síndrome de Down, NÃO há diferença biológica entre a fase de síndrome mielodisplásica e a fase de leucemia mieloide aguda propriamente dita, sendo ambas classificadas como a mesma entidade.
Cerca de 1-2% das crianças com síndrome de Down desenvolve LMA nos primeiros 5 anos de vida.
No caso de crianças que possuem histórico de mielopoese anormal transitória no período neonatal, essa taxa sobre para 20-30%, a sendo a maioria dos casos no período entre 1 e 3 anos de idade.
Os blastos da leucemia megacarioblástica aguda tem tamanho intermediário a grande, são intensamente BASOFÍLICOS, apresentam protusões citoplasmáticas (conhecidas como “blebs”) e possuem grânulos basofílicos que não são corados pela mieloperoxidase (semelhantes aos grânulos plaquetários).
A medula óssea apresenta uma densa rede reacional de fibras reticulínicas, tornando a aspiração difícil e o mielograma frequentemente impróprio para análise.
Os blastos da leucemia megacariocítica aguda associada à síndrome de Down tem o mesmo imunofenótipo observado nos quadro de mielopoese anormal transitória:
- MPO: negativa ou fracamente positiva (com células positivas exclusivamente na citometria de fluxo, mas negativas na coloração citoquímica);
- Marcadores mieloides positivos: CD117, CD13 e/ou CD33;
- Presença de marcadores megacariocíticos: CD36, CD41, CD42, CD61, CD71 e/ou CD110 (receptor de trombopoetina);
- Presença dos marcadores anômalos: CD11b, CD7 e/ou CD4;
- Marcadores de imaturidade: CD34 pode ser positivo ou negativo, diferente da mielopoese anormal transitória onde é SEMPRE positivo;
- Marcadores negativos: CD15, CD14 e glicoforina A.
Além da trissomia do 21, a alteração genética mais comum identificada é a mutação do fator de transcrição GATA1, considerada patognomônica da mielopoese anormal transitória e da LMA associada à síndrome de Down.
O prognóstico é bom e devem ser utilizados protocolos de tratamento específicos para síndrome de Down, uma vez que existe hipersensibilidade à quimioterapia e necessidade de correção de dose para algumas medicações.
Key Points:
- A leucemia megacarioblástica aguda é o fenótipo mais comum dentre as “neoplasias mieloides associadas à síndrome de Down”;
- Os blastos da leucemia megacarioblástica aguda são basofílicos, possuem protusões citoplasmáticas e não são corados pela mieloperoxidase;
- O imunofenótipo típico consiste na presença de MPO negativa, marcadores mieloides positivos (CD117, CD13 e/ou CD33) e marcadores megacariocíticos positicos (CD41, CD42 e/ou CD61);
- A mutação do fator de transcrição GATA1 é típica das “neoplasias mieloides associadas à síndrome de Down”.
Homem, 45 anos, previamente hígido, encaminhado para avaliação de anemia macrocítica persistente por 3 meses. Hb 9,2 g/dl, VCM 104, Neu 4.500/mm³ e Plq 160 mil/mm³. Esfregaço de sangue periférico sem alterações. Investigação laboratorial de rotina dentro da normalidade. Foi realizado mielograma que mostrou medula óssea normocelular para a idade, sem sinais de displasia, com presença de 3% de blastos. Cariótipo de medula óssea: 46, XY, t(8;21)(q22;q22) [20/20]. Neste caso, qual o tratamento recomendado?
A) Monoterapia com agente hipometilante
B) Indução de remissão com daunorrubicina e citarabina “3+7”
C) Citarabina subcutânea em baixas doses
D) Observação clínica
B) INDUÇÃO DE REMISSÃO COM DAUNORRUBICINA E CITARABINA “3+7”
Existem três alterações genéticas recorrentes do tipo translocação (e suas variantes) que definem o diagnóstico de leucemia mieloide aguda INDEPENDENTE do número de blastos no sangue periférico e na medula óssea, mesmo que a contagem seja menor que 20%.
Abaixo estão listadas as translocações mais comuns desse grupo e seus respectivos genes de fusão:
- t(15;17)(q22;q21)/PML-RARa;
- t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1;
- inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11.
Caso qualquer uma dessas alterações citogenéticas seja identificada, o paciente recebe automaticamente o diagnóstico de LMA e deve ser tratado conforme protocolo de rotina.
A vantagem de se iniciar o tratamento precoce, na fase com menor infiltração medular por blastos leucêmicos, é a melhor tolerância à quimioterapia (maior reserva medular) e menor tempo de aplasia.
Key Points:
- O diagnóstico de leucemia mieloide aguda pode ser definido pela presença das seguintes alterações genéticas recorrentes, independente do número de blastos: t(15;17)/PML-RARa; t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1; e inv(16)/CBFB-MYH11.
- As leucemias mieloides agudas com t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 ou inv(16)/CBFB-MYH11 são reconhecidas como “Core Binding Factor Leukemias” e se beneficiam de consolidação com altas doses de Citarabina.
Referências:
- Christen F, et al. Genomic Landscape and Clonal Evolution of Acute Myeloid Leukemia With t(8;21): An International Study on 331 Patients. Blood. 2019.
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Qual diagnostico e classificação?
Leucemia Linfoide Aguda pró B
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Qual tratamento em primeira linha e consolidação mais adequado para o caso em questão?
Primeira linha: induçao com GRAALL e consolidaçao com TMO Alogenico,
(DASA PROVA 2023) Um paciente masculino, 42 anos, comparece ao Pronto Socorro com queixa de astenia e sangramento cutaneomucoso. Hemograma realizado na admissão com Hb 8,0g/dL, VCM 96, leucócitos 32.000/uL, neutrófilos 1.200/uL, linfócitos 3.900/uL, 80% de blastos e plaquetas 15.000/uL. Realizado citometria de fluxo e imunofenotipagem de medula óssea com presença de 85% de células de médio tamanho, com baixa complexidade interna, CD45+ com o seguinte perfil: CD19+, CD 22+, TdT+, HLA-DR+, CD38+, CD20+, CD3-, CD10-, Ig citop-, MPO-, CD13+. Caso paciente apresente refratariedade ao tratamento inicial , indique sua terapia de segunda linha e justifique?
Blina ou inotuzumabe como ponte pra TMO Alo / Cart
(DASA PROVA 2023) Homem, 37 anos, apresenta quadro de mialgia generalizada, palidez e manchas vermelhas na pele. Procurou o hospital, sendo solicitado os seguintes exames laboratoriais: Hb 10,2; Leucócitos 36860, Neutrófilos 4720, Linfócitos 1474, Monócitos 369;Blastos 29857 (81%);Plaquetas 9600;Creatinina 0,9;Ureia 30;Na 138;K 4,1;INR 1,58;TTPa 0,95;Fibrinogênio 113.N investigação desse paciente é realizado estudo medular com os seguintes achados:
Descreva os achados da lâmina:
Gabarito: Blastos (célula) de tamanho intermediário-grande, relação N?C intermediária, nucleo com cromatina frouxa, com 1-2 nucléolos evidentes, citoplasma basofílico, hipergranular, bastonete de Auer, Faggot Cell.
(DASA PROVA 2023) Homem, 37 anos, apresenta quadro de mialgia generalizada, palidez e manchas vermelhas na pele. Procurou o hospital, sendo solicitado os seguintes exames laboratoriais: Hb 10,2; Leucócitos 36860, Neutrófilos 4720, Linfócitos 1474, Monócitos 369;Blastos 29857 (81%);Plaquetas 9600;Creatinina 0,9;Ureia 30;Na 138;K 4,1;INR 1,58;TTPa 0,95;Fibrinogênio 113.N investigação desse paciente é realizado estudo medular com os seguintes achados:
Quais os achados de citogenética e biologia molecular mais prováveis de se encontrar neste caso?
Gabarito: t(15;17) e PML::RARa
(DASA PROVA 2023) Homem, 37 anos, apresenta quadro de mialgia generalizada, palidez e manchas vermelhas na pele. Procurou o hospital, sendo solicitado os seguintes exames laboratoriais: Hb 10,2; Leucócitos 36860, Neutrófilos 4720, Linfócitos 1474, Monócitos 369;Blastos 29857 (81%);Plaquetas 9600;Creatinina 0,9;Ureia 30;Na 138;K 4,1;INR 1,58;TTPa 0,95;Fibrinogênio 113.N investigação desse paciente é realizado estudo medular com os seguintes achados:
Baseado nesse caso clínico, qual o diagnóstico mais provável? Como você classificaria esse paciente?

Gabarito: LPA de alto risco
(DASA PROVA 2023) Homem, 37 anos, apresenta quadro de mialgia generalizada, palidez e manchas vermelhas na pele. Procurou o hospital, sendo solicitado os seguintes exames laboratoriais: Hb 10,2; Leucócitos 36860, Neutrófilos 4720, Linfócitos 1474, Monócitos 369;Blastos 29857 (81%);Plaquetas 9600;Creatinina 0,9;Ureia 30;Na 138;K 4,1;INR 1,58;TTPa 0,95;Fibrinogênio 113.N investigação desse paciente é realizado estudo medular com os seguintes achados:
Qual o tratamento mais apropriado para esse paciente?
Gabarito: Pethema / ATO+ATRA opção
- (DASA PROVA 2023) Homem, 37 anos, apresenta quadro de mialgia generalizada, palidez e manchas vermelhas na pele. Procurou o hospital, sendo solicitado os seguintes exames laboratoriais: Hb 10,2; Leucócitos 36860, Neutrófilos 4720, Linfócitos 1474, Monócitos 369;Blastos 29857 (81%);Plaquetas 9600;Creatinina 0,9;Ureia 30;Na 138;K 4,1;INR 1,58;TTPa 0,95;Fibrinogênio 113.N investigação desse paciente é realizado estudo medular com os seguintes achados:
Caso o paciente apresente recaída após o tratamento inicial, descreva o tratamento de segunda linha e possível consolidação.
Gabarito: Esquemas baseado em ato e consolidacao com tmo autologo se pml rara negativa e/ou alogenico se positivo
(DASA PROVA 2023) Homem, 20 anos, hígido, apresenta astenia e petéquias há 1 mês. Hemograma de entrada com Hb 7; Leuco 57 mil, com 70% de blastos, Plaq 15 mil. Mielograma hipercelular às custas de 80% de blastos mielóides, presença de eosinófilos em número aumentado com dupla granulação. Imunofenotipagem com população de blastos mielóides com CD13+, CD33+, CD34+, HLA-DR+. CD2+. Citogenética inv(16)(p13.1q22) [20]. Biologia molecular CBFB-MYH11 positivo , tp53 com VAF de 20% e Runx 1 . Irmã doadorafull match.Qual o diagnóstico desse paciente e classificação?
Gabarito: LMA com alteraçao citogenetica recorrente
(DASA PROVA 2023) Homem, 20 anos, hígido, apresenta astenia e petéquias há 1 mês. Hemograma de entrada com Hb 7; Leuco 57 mil, com 70% de blastos, Plaq 15 mil. Mielograma hipercelular às custas de 80% de blastos mielóides, presença de eosinófilos em número aumentado com dupla granulação. Imunofenotipagem com população de blastos mielóides com CD13+, CD33+, CD34+, HLA-DR+. CD2+. Citogenética inv(16)(p13.1q22) [20]. Biologia molecular CBFB-MYH11 positivo , tp53 com VAF de 20% e Runx 1. Irmã doadorafull match.Qual o risco dessa paciente?
Gabarito: Alto risco
(DASA 2022) Mulher, 69 anos, procura hematologista devido a pancitopenia, realizado avaliação medular com os seguintes achados:
Melograma com Blastos 13% sem alterações morfológicas, cariótipo normal, FISH normal, painel de mutações mieloides:
- TP53 (VAF 30%)
- ASLX1 (VAF 20%).
De acordo com ELN o diagnóstico desse paciente é:
(A) SMD/LMA com TP53 mutado
(B) SMD com aumento de Blastos 2
(C) SMD com aumento de Blastos 1
(D) SMD/LMA com genes relacionados a mielodisplaia
(E) LMA sem outras especificações
(A) SMD/LMA com TP53 mutado
De acordo com a nova classificação da ELN publicada em 2022 a classificação das LMA são feitas através de um fluxograma. Nesse fluxograma, os pacientes são classificados de acordo com achados moleculares e citogeneticos, além de classificados de acordo com o número de blastos, de modo que entre 10-20% são SMD/LMA e LMA se maios que 20% de blastos. Como essa paciente não possui as alterações genéticas recorrentes definidoras de LMA e tem TP53 mutado com 13%, é classificada como SMD/LMA com TP53 mutado.
De acordo com a nova classificação de LMA pela ELN 2022, quais são as alterações genéticas recorrentes definidoras de LMA?
- LMA com t(9;22) - BCR::ABL1
- LMA com mutação CEBPA
- LMA com t(9;11) - MLL3::KMT2A
- LMA com mutação NPM1
- LMA com t(6;9) - DEK::NUP214
- LMA com t(8;21) - RUNX1::RUNX1T1
- LPA com t(15;17) - PML::RARA
- LMA com inv(3) ou t(3;3) - GATA2/MECOM(EVI1)
- LMA com inv(16) ou t(16;16) CBFB::MYH11
(HIAE 2018) Paciente de 25 anos, previamente hígida, tem diagnóstico de LLA B Ph+. Foi tratada com Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato e citarabina) associado a imatnib. Teve como complicações neutropenia febril sem foco determinado e diabetes induzido pelo uso de corticoesteróide. Atingiu remissão molecular após término do tratamento. Dispõe de um irmão HLA-compatível.
A melhor conduta a partir de então é:
(A) Manutenção com dasatinib.
(B) Manutenção com metotrexate, 6-mercaptopurina, prednisona e imatnib.
(C) TMO autólogo.
(D) TMO alogênico mieloablativo.
(E) Manutenção com imatinib e TMO alogênico mieloablativo somente em caso de recidiva.
(D) TMO alogênico mieloablativo.
Trata-se de um paciente jovem com diagnóstico recente de LLA Ph+. Esse subgrupo de pacientes com LLA é historicamente associado a pior prognóstico (alto risco), com incidencia maior proporcional com a idade (> 50% dos pacientes com mais de 60 anos). No entanto, a introdução dos ITK ao esquema de tratamento mudou o desfecho desse tipo de leucemia, pelo menos a curto prazo. A presença do BCR::ABL1 permite tratamento com drogas alvo (ITK) e esquemas de indução que contenham essa medicação são recomendados baseados em maiores taxas de resposta e OS com pouco acréscimo de toxicidade (taxas de CR > 90%). Não existem estudos randomizamos comparando essas abordagens, mas comparando com controles históricos a taxa de CR é maior (antes de ITK 60-70%). No entanto, apesar de ser um componente chave dos esquemas de indução, não é suficiente isoladamente para atingir respostas profundas, sendo necessário associar a algum esqueleto de QT para indução.
O tratamento com ITK deve ser iniciado após o diagnóstico e mantido durante a indução e manejo pós indução, inclusive sendo indicada manutenção de longo prazo.
No entanto, apesar de boas respostas e taxas de remissão com ITK em primeira linha, eventualmente esses pacientes vão apresentar recaída. Dessa forma, o indicado é realização de tratamento consolidativo/manutenção para manter respostas profundas e remissões duradouras.
No caso de pacientes candidatos a TMO com RC molecular (>MR 4.5; BCR::ABL1 < 0,0032 IS) e candidatos a TMO, o mais indicado (apesar de não haver estudos randomizados), é proceder para TMO na primeira CR1. Considera-se que o risco de recaída (cerca de 25% se não realizado TMO) supera o risco de toxicidade e TRM nesses pacientes. Esse seria o caso da paciente em questão, portanto LETRA D CORRETA.
Durante o período de TMO até enxertia geralmente o paciente é mantido sem ITK.
O TMO autologo tem um papel limitado no tratamento consolidativo de LLA Ph+, podendo ser considerado em pacientes com DRM negativa que não são considerados para TMO alo (LETRA C INCORRETA)
A terapia de manutenção consiste em tratamento prolongado com ITK, com ou sem quimioterapia e é indicado para pacientes que permanecem em remissão após TERMINAR A CONSOLIDAÇÃO. LETRAS A, B e E INCORRETAS
(HIAE 2018) Paciente de 34 anos, com diagnóstico de LMA. Atingiu remissão completa após indução com esquema 7+3. Por apresentar marcador anômalo, foi possível determinar remissão imunofenotípica. O cariótipo e a análise molecular ao diagnóstico mostrou t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11. Tem 3 irmãos HLA-idênticos e ausência de comorbidades.
A melhor conduta para a paciente é:
(A) Agente hipometilante.
(B) Consolidar com novo ciclo de 7+3 e 1 ciclo de HiDAC (alta dose de citarabina) e TMO alogenico somente na recidiva.
(C) Consolidar com 3 ciclos de HiDAC (alta dose de citarabina).
(D) TMO alogênico após 1 ciclo de HiDAC (alta dose de citarabina).
(E) TMO alogênico em seguida sem consolidação.
(C) Consolidar com 3 ciclos de HiDAC (alta dose de citarabina).
Trata-se de uma questão abordando a melhor conduta referente a um paciente com LMA pós remissão.
Cerca de 60-80% dos pacientes adultos tratados com esquema de indução de LMA com 3+7 apresentam CR. No entanto, sem terapia adicional, virtualmente todos os pacientes vão recair com mediana entre 4-8 meses. Ao contrário, pacientes que recebem terapia pos remissão podem superar 40% de OS em 4 anos.
A terapia pós remissão tem como objetivo destruir células de LMA que sobreviveram a terapia de indução mas que são indetectáveis por estudos convencionais, numa tentativa de aprofundar ainda mais a resposta. Existem 3 opções de consolidação nesses pacientes: TMO autólogo, TMO alogênico e QT consolitativa. A escolha entre esses 3 tratamentos vai depender de:
- Aspectos da doença: Características citogenéticas e moleculares que definem o comportamento da doença e o risco de recaídas
- Aspectos do paciente: Idade e PS que poderiam contraindicar TMO nessa população.
Dentre as características citogenéticas e moleculares que traduzem maior risco do comportamento da doença, existem alguns critérios estabelecidos, sendo o mais utilizado o do ELN. Dentre os critérios da ELN, a t(16;16)/CBFB-MYH é caracterizado como de RISCO FAVORÁVEL (conforme a imagem).
Os critérios de gravidade do ELN são importantes para definir o tratamento pós indução. Para pacientes com risco favorável, consolidação com HiDAC parece favorecer o maior benefício com menor toxicidade. A taxa de recaída pós consolidação com HiDAC é de apenas 35% ou menos e as taxas de TRM do TMO nessa população é de 20%. A HiDAC usa doses entre 1,5-3g/m2, por pelo menos 3 ciclos.
(ASCO 2020) Uma mulher de 72 anos se apresenta ao PS com febre, confusão e desidratação. Ela tem o seguinte hemograma:
- Hb 6,8
- Leuco 38.000
- Plaq 33.000
Um ESP mostra o seguinte achado (olhar imagem)
Existem também alguns esquizocitos raros.
Aguarda resultado de estudo medular, citogenética e FISH.
Durante o exame físico, voce percebe hematomas nos braços, pernas e tronco. O local de punção do acesso periférico também mostra sinais de sangramento. Qual dos seguintes é o diagnóstico mais provavel?
(A) SHU
(B) PTI
(C) LPA
(D) LMA megacariocítica
(E) LMA secundária a SMD
(C) LPA
Essa apresentação é clássica de LPA. Em contraste a outros tipos de leucemia, o tratamento de LPA deve ser iniciado imediatamente a partir da suspeita, sem ser necessário aguardar outros exames como estudo medular, citogenética e painel molecular. Isso acontece pois é uma emergencia oncológica, pelo alto risco de CIVD e complicações ameaçadoras a vida. Sangramento é uma das principais causas de morte precoce nesses pacientes.
Uma vez que seja suspeitado o diagnóstico com base em achados clínicos, laboratoriais e ESP, deve ser iniciado tratamento com ATRA, com benefício na resolução da coagulopatia e inicio precoce de terapia de indução
REFERENCIA
Pagnano KB, Rego EM, Rohr §S, et al. Guidelines on the diagnosis and treatment for acute promyelocytic leukemia: Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular Guidelines Project: Associação Médica Brasileira - 2013. Rev Bras Hematol Hemoter. 2014;36(1):71-92.
(UNIFESP TMO 2024) Mulher, 66 anos, procura PS devido a febre e astenia. Solicitado exames iniciais, incluindo hemograma que demonstrou: Hb 6,8; Leuco 25000 (Neutro 1000, Linfo 4000, Blastos 15000 - 60%), Plaq 52000. Solicitado imunofenotipagem de SP: CD13+, CD33+, CD34+, CD38++, CD71+, CD81+, CD117+, CD123+, HLA-DR+.
- Cariótipo: 46 XX,+8.
- FISH: sem alterações.
- Painel de mutações mieloides ASXL1, IDH2, DMT3A, TET2.
De acordo com a atual classificação da ELN 2022. Qual é o diagnóstico dessa paciente?
(A) LMA com alterações genéticas associadas a SMD
(B) LMA com alterações citogenéticas recorrentes
(C) É necessária avaliação medular para correta classificação
(D) LMA sem outras especificação
(A) LMA com alterações genéticas associadas a SMD
Trata-se de uma paciente de 66 anos com bicitopenia e leucocitose com presença de 60% de blastos em SP. A presença dessa porcentagem de blastos circulantes nos leva a considerar a hipótese de leucemia aguda. Quando realizamos a IF de SP, conseguimos perceber que esses blastos são fenotipicamente mieloides, pela presença de CD13+, CD33+, CD34+, CD117+ e HLA-DR+.
Recentemente, a ELN mudou os critérios de diagnóstico e classificação de pacientes com LMA. Essas mudanças incluem mudança no corte de blastos para o diagnóstico de LMA em alguns contextos. No caso da paciente em questão, pela grande quantidade de blastos o diagnóstico j’;a estaria estabelecido. Mas o fluxograma para classificação desses pacientes depende de achados citogenéticos e moleculares.
1) EXISTEM ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS RECORRENTES?
Caso o paciente apresente alterações citogenéticas recorrentes, o diagnóstico pode ser estabelecido independente da contagem de blastos.
As alterações recorrentes são:
- t(8;21) - RUNX1::RUNX1T1
- t(16;16) inv(16) - CBFB::MYH11
- NPM1 mutado
- CEBPA com mutação bialélica de bZip
- t(15;17) - PML::RARa
- t(9;22) - BCR::ABL1
- t(9;11) - MLL::KMT2A
- t(6;9) - DEK::NUP214
- t(3;3) inv(3) - GATA2, MECOM(EVI1)
2) EXISTE MUTAÇÃO TP53?
A segunda pergunta depende do status mutacional do TP53.
Caso exista mutação:
- 10-20% blastos: SMD/LMA com TP53 mutado
- >20% blastos: LMA com TP53 mutado
3) EXISTEM ALTERAÇÕES MOLECULARES DE SMD?
A terceira pergunta busca alterações relacionadas a SMD:
- ASXL1
- BCOR
- EZH2
- RUNX1
- SF3B1
- SRSF2
- STAG2
- U2AF1
- ZRSR2
Quando existem alguma dessas alterações, a classificação depende da quantidade de blastos:
- 10-20% blastos: SMD/LMA com alterações genéticas relacionadas a SMD
- > 20% blastos: LMA com alterações genéticas relacionadas a SMD
4) EXISTEM ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS RELACIONADAS A SMD?
Além de alterações genéticas moleculares, devemos questionar também se existem alterações citogenéticas:
- Cariótipo complexo
- Del(5q)
- Del(7q) ou -7
- +8
- Del(12p)
- inv(17) ou -17
- Del(17p)
- Del(20q)
A classificação também depende da quantidade de blastos:
- 10-20% blastos: SMD/LMA com alterações citogenéticas relacionadas a SMD
- > 20% blastos: LMA com alterações citogenéticas relacionadas a SMD
5) LMA NÃO ESPECIFICADA.
Se todas as perguntas forem negativas, a LMA é classificada como não especificada:
- 10-20% blastos: SMD/LMA NOS
- >20% blastos: LMA NOS
Levando em consideração a paciente em questão, ela possui 60% de blastos e na pesquisa de mutações genéticas moleculares ou citogenéticas, percebemos:
- +8
- ASXL1 mutado
A presença de alteração genética molecular e ausência de alterações recorrentes classifica o diagnóstico como LMA com alterações genéticas relacionadas a SMD (e não alterações citogenéticas relacionadas a SMD pelo +8) - LETRA A CORRETA.
Qual subtipo de LMA tem uma certa resistencia intrínseca ao venetoclax?
Leucemia monicítica aguda (antiga FAB M5).
Terapia baseada em venetoclax pode induzir taxas de resposta em aproximadamente 70% dos pacientes idosos virgens de tratamento para LMA.
No entanto, resistencia e recaída após resposta inicial com venetoclax mostra necessidade de maior entendimento dos mecanismos de resistencia.
Estudos mostram que subtipos morfológicos monocíticos são mais resistentes. Isso porque essas células costumam perder expressão do BCL2 e necessita de maior expressão de MCL1para mediar fosforilação oxidativa e sobrevida.
