Leki przeciwkrzepliwe Flashcards
Jak działają antagoniści witaminy K?
Hamują powstawanie w wątrobie czynników
II, VII, IX, X
białka S i C
ingerują w proces potransalcyjnej gamma-karboksylacji glutaminianu w tych białkach
Dlaczego gamma-karboksylacja jest ważna?
Kwas gamma-karboksylowy ma dwie grupy karboksylowe COO- —>wiąże jony wapnia
Zdolność ta pozwala na utworzenie odwracalnego połączenia pomiędzy czynnikami krzepnięcia a powierzchnią płytek.
Kwas łączy się Ca++ a Ca++ reaguje z ujemnie naładowaną powierzchnią aktywowanych płytek
—> CZASOWE PRZYLEGANIE CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA DO POWIERZCHNI PŁYTEK
tylko na powierzchni płytek zachodzi kaskada
Czy antagoniści witaminy K działają in vitro?
NIE, tylko in vivo
Antagoniści witaminy K - wskazania
- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
- migotanie przedsionków
- protezy zastawek
Dlaczego terapię antagonistami witaminy K prowadzimy na zakładkę z heparyną?
Ich działanie rozpoczyna siędopiero po kilku dniach
w pierwszych dniach ryzyko zatorów jest nawet zwiększone!!!!
Jak monitorujemy leczenie DA?
INR
chcemy uzyskać INR 2-4
Wymienić antagonistów K
ACENOKUMAROL
WARFARYNA
FENPROKUMON
TEKARFARYNA
ACENOKUMAROL
czym jest?
- antagonista witaminy K
- syntetyczna pochodna hydroksykumaryny
- mniej stabilny niż WARFARYNA
WARFARYNA
- racemat: enancjomer słaby R(-) i silny S(-)
- stereoselektywny metabolizm przez P450
S-WARFARYNA metabolizm
CYP2C9
R-WARFARYNA metabolizm
CYP1A2
CYP3A4
Co jest odpowiedzialne za zmienność w odpowiedzi pecjentów na WARFARYNĘ?
Polimorfizm CYP2C9
ACENOKUMAROL vs WARFARYNA
ACENOKUMAROL osiąga max stężenie po 2-3h
WARFARYNA osiąga max stężenie po 1,5h
ACENOKUMAROL t1/2 —>8-10h
WARFARYNA t1/2 —>36-42h
Nowotwory, stany zapalne, choroby nerek, tyreotoksykoza zmniejszają wiążanie ACENOKUMAROLU z białkami osocza w WIĘKSZYM stopniu niż WARFARYNY
(ryzyko powstania wolnej frakcji ACENOKUMRALU w osoczu)
Kiedy zastąpić ACENOKUMAROL WARFARYNĄ?
Podczas tego kiedy niemożliwe jest uzyskanie stabilnego parametru iNR podczas terapii ACENOKUMAROLEM
FENPROKUMON
antagonista witaminy K
-głównie Niemcy
TEKARFARYNA
czym jest, metabolizm, porównanie z WARFARYNĄ
- metabolizm przez esterazy!!!!!!
- –>uniezależnia działanie leku od diety/innych leków
- TEKARFARYNA w odróżnieniu od WARFARYNY nie jest metabolizowana w wątrobie
- —-> BARDZO DŁUGIE T1/2
TEKARFARYNA - wskazania
Migotanie przedsionków
Czym uwarunkowana jest zmienność działania na pacjentów antagonistów witaminy K?
- Leki
- Czynniki genetyczne - 50%!!!!!
1) Polimorfizm genu CYP2C9
2) Mutacjami genu podjednostki I kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K
3) Mutacjami genów czynnika IX, VII i protrombiny
4) Mutacjami gamma-karboksylazy
Antagoniści wit K a mutacje genu podjednostki I kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K
VKORC1*1 –> zwiększone zapotrzebowanie na lek
VKORC1*2–> zmniejszone zapotrzebowanie na lek
Antagoniści wit K a mutacje genów czynnika IX, VII i protrombiny
Mutacja czynnika IX wiąże się z NADWRAŻLIWOŚCIĄ na antagonistów wit K
—>upośledzona zdolność do potransalcyjnej modyfikacji tego czynnika w TRAKCIE STOSOWANIA LEKU
trzeba wincyj
Antagoniści K - dnp
- krwawienia
- martwica skóry
- reakcje uczuleniowe
- zespół purpurowych nóg
- reakcje uczuleniowe
- TERATOGENNOŚĆ
DA - wystąpienie krwawienia. Co robić?
Przerwać podawanie leku
Podać dożylnie witaminę K (ale działa po kilkunastu godzinach)
Przetoczyć osocze
HEPARYNA
czym jest, gdzie wytwarzana, skąd pozyskiwana?
- bezpośredni, ENDOGENNY antykoagulant
- syntezowana i gromadzona w ziarnistościach mastocytów
- do celów leczniczych pozyskiwana z błony śluzowej świńskich jelit
Jak działa HEPARYNA
-tworzy kompleks z cząsteczką ANTYTROMBINY
(za pomocą reszt lizynowych)
-zmiany konformacyjne ANTYTROMBINY
(pętla zawierająca ARGININĘ)
—> ANTYTROMBINA z wolnego inhibitora przekształca się w inhibitor działający w chuj szybko.
Kompleks HEPARYNA-ANTYTROMBINA
- hamuje wiele proteaz serynowych kaskady krzepnięcia
- za pośrednictwem ARGININOWEGO centrum aktywnego antytrombina wiąże się z
- —>TROMBINĄ
- —>Xa
- —>IXa
- —>Xia
- —>XIIa
1) Neutralizuje aktywność trombiny
2) Niweluje powstawanie trombiny
Stosunek HEPARYNY do ANTYTROMBINY
W wyniku kolejnych zmian konformacyjncyh HEPARYNA odłącza się od ANTRYTROMBINY i wiąże się z kolejną cząsteczką ANTYTROMBINY.
1 cząsteczka HEPARYNY —> wiele cząsteczek ANTYTROMBINY
HEPARYNA NIE ZUŻYWA SIĘ W REAKCJI
Sekwencja HEPARYNY odpowiedzialna za łączenie z ANTRYTROMBINĄ?
PENTASACHARYD
obecny tylko w 30% łańcuchów heparyny.
Łańcuchy bez PENTASACHARYDU - znikoma aktywność
HEPARYNA in vitro/in vivo?
Działa zarówno in vitro jak i in vivo
HEPARYNA - podaż
podskórnie
dożylnie
NIGDY DOMIĘŚNIOWO - krwawienie
Jak monitorować działanie HEPARYNY?
APTT
chcemy uzskać 1,5-2,5
HEPARYNY - wskazania
- profilaktyka/leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
- niestabilna choroba wieńcowa/OZW bez uniesienia ST
- OZW z uniesieniem ST
- PCI
- protezy zastawek
- zator tętniczy
- udar mózgu
HEPARYNA - dnp
- krwawienia
- małopłytkowść heparynowa I/II
- osteroporoza
- martwica skóry
- alergie
- łysienie
HEPARYNA - krwawienia. Co podać?
SIARCZAN PROTAMINY
Małopłytkowość poheparynowa I
=nieimmunologiczna
niewilekie zmniejszenie liczby płytek 2-4 dni po stosowaniu leku. Brak następst
Małopłytkowość poheparynowa II
=immunologiczna
zmniejszenie liczby płytek o >50%
- 4-10 dni po zastosowaniu HEPARYNY
- zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej/tętniczej
- bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania leku
- antygen: połączenie heparyny z czynnikiem płytkowym 4 PF4
HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE
- mieszanina niejednorodna pod względem długości łańcuchów
- cząsteczka: mniej niż 18 jednostek cukrowych
- w kompleksie z antytrombiną są zdolne do neutralizacji Xa,
- NIE INAKTYWUJĄ TROMBINY
HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE - wymienic
ENOKSAPARYNA NADROPARYNA DALTEPARYNA BEMIPARNA CERTOPARYNA PANAPARYNA REWIPARYNA TYNZAPARYNA
HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE - cechy
- działają na czynnik Xa
- nie działają na TROMBIĘ
- NIE WYDŁUŻAJĄ APTT
- możemy podawać bez konieczności testów krzepliwości i korekty dawkowan
czy HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE są inaktywowane przez PROTAMINĘ?
NIE
SEMULOPARYNA
Ultradrobnocząsteczkowa heparyna
- kontrolowana depolimeryzacja HEPARYNA NIEFRAKCJONOWANA
- stosunek aktywności wobec Xa do trombiny: 80:1
