La communication à distance Flashcards
ex ligands hydrophiles
- aa et leurs dérivés: Nt, neuropeptides
- polypeptides et prot diverses: FdC, Cytokines
ex ligands hydrophobes
- hormones lipophiles: stéroïdes, retinoïdes, hormones thyroïdiennes (récepteurs intracell/ nucléaires)
- Eicosanoïdes (récepteurs à prot G)
Eicosanoïdes
- molécules non polaires à 20 C
- sont des dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes)
- action paracrine
- responsable des symptômes apparents de l’inflammation (COX: ∑ prostaglandines)
Insuline (1er messager)
hm de régulation du métabolsime glucidique, agit également comme FdC
Thrombine (1er messager)
facteur de coagulation, joue aussi rôle de FdC
TGF β (1er messager)
stimule la transformation tumorale, peut inhiber la prolifération cellulaire, puissant facteur chimiotactique, contribue à la différenciation des lignées myéloïdes (leucocytes)
récepteur nicotinique à l’acétylcholine (R. Achn)
au niveau du µ strié: N2
au niveau du SN: N1
2 s-u α et 3 s-u: β,γ,δ
chaque s-u = prot mb qui s’assemble pour former canal perméable au Na+ et K+
- à l’état fermé → passage des ions empêchés par résidus leucine à l’entrée
- fixation molécule d’acétylcholine sur chacune des 2 s-u α → déplacement des leucines ouvrant le canal
- Na+ passe grâce à son gradient de concentration et du potentiel mb = début du PA → dépolarisation cellule
K+ sort
antagoniste R. Achn
curare (anesthésie)
récepteurs couplés à un canal ionique
- transmission rapide des signaux au travers de la synapse entre 2 cellules électriquement excitables
- Nt ouvrent ou ferment transitoirement canaux sur lesquels ils se fixent → changement de potentiel intracell
= récepteurs inotropes (modifient contractions)
Nt dans transmission via récepteurs couplés à canal ionique
ATP, glutamate, glycine, acétylcholine, sérotonine
récepteurs membranaires
- récepteurs couplés à une prot G
- récepteurs couplés à un canal ionique
- récepteurs couplés à une activité enzymatique (RTK)
voie de signalisation
= cascade complexe d’évènements
existe intéractions entre voix de signalisation
agoniste
= molécule qui active récepteur membranaire
peut être + ou - sélectif pour un type de récepteur
ex: muscarine et nicotine → 2 types de récepteurs cholinergiques
antagoniste
= molécule qui agit sur récepteur mb ou nucléaire en diminuant ou bloquant l’effet d’une autre molécule
communication juxtacrine
par contact direct
canaux btw 2 cell qui se touchent
échanges ions et métabolites
communication paracrine
libération à proximité d’une autre cell
cytokines
FdC
communication endocrine
libération dans circulation sanguine: hm agissent à distance
communication neurocrine/ synaptiques
libération dans un espace à proximité d’une autre cell nerveuse de Nt
médiateurs gazeux
NO, CO, H2S
= molécules liposolubles qui diffusent à travers MP
NO aka monoxyde d’azote
messager cellulaire
active enzyme guanylate cyclase qui produit en réponse un second messager: GMPc
Nt, vasodilatateur
durée de vie très courte + effet paracrine (courte distance)
nitroglycérine métabolisée en NO: prévention de pathologies cardiovasculaires bc vasodilatation
ex intéraction ligand- récepteur forte
FdC EGF/ récepteur EGF
faible quantité d’EGF dans le milieu environnant active récepteur de façon durable et importante
ex intéraction ligand-récepteur faible
acétylcholine/ récepteur nicotinique à l’acétylcholine
forte concentration nécessaire
réponse rapide et transitoire
marquage immunohistochimique du récepteur mb épidermique HER2
surexpression de HER2 dans K du sein entraine activation de la prolifération des ces cell
stratégies de formation de complexes de signalisation
phosphorylation (catalysée par prot kinase)
échange de GDP par GTP (catalysé par facteur d’échange de guanine nucléotide)
RCPG
- intéragissent w/ prot G
- principaux ligands = hormones (glucagon, adrénaline, vasopressine, hm hypophysaires)
- classification RCPG en fonctions ligands
- 1000 ≠ chez l’hô → une des + grande fam de prot
+ moitié des agents pharmaco agissent sur les RCPG → classe de prot d’importance thérapeutique majeure
RCPG grp 1
lient des Hm, Nt, prostaglandines, leucotriènes
RCPG grp 2
lient Hm comme Calcitonine, Parathormone
RCPG grp 3
lient glutamate et calcium
RCPG structure
7 hélices TM reliées par 3 boucles extracell et 3 boucles intracell
RCPG = 3 acteurs
- récepteur mb
- prot G= GTPase hétérotrimérique → élaboration signaux intracell
- effecteurs (reçoivent signaux): adénylate cyclase, guanylate cyclase, Phospholipase C, canaux ioniques
prot G
3 s-u alpha, beta, gamma
s-u alpha lie GDP
RCPG seconds messagers (activés par effecteurs)
petites molécules de faible poids moléculaire
diffusion rapide dans cytoplasme: AMPc (effecteur interne = PKA), GMPc (PKG), IP3 (Ca2+), DAG (PKC)
seconds messagers et amplification du signal
faible présence ligand en extracell = 10^-10 M
sites additionnels de régulation avant que signal arrive sur effecteur final
cascades à 4 composants transmettent + rapidement à l’intérieur
récepteurs muscariniques à l’acétylcholine (R. Achm) = RCPG
fam de 5 récepteurs métabotropes M1-M5
agoniste = muscarine/ antagoniste = atropine
largement distribués dans org
active une PLC qui transforme PIP2 → IP3 et DAG
IP3 → libération Ca2+ du RE
DAG → active une PKC
→ contaction µ lisses/ relaxation vaisseaux (NO)
contraction muscles lisses relaxation vaisseaux
récepteurs M3
= excitateur
muscles lisses des bronches, de l’intestin, endothélium
récepteurs M2
coeurs, muscles lisses
- inhibe l’adénylate cyclase via l’activation de la s-u alpha d’une prot G → relaxation du myocarde (effet inverse du récepteur β2 adrénergique
- responsables de l’ouverture des canaux potassium créant une hyperpolarisation de la mb postsynaptique au niveau du noeud sinusal → diminution rythme cardiaque
désensibilisation des RCPG
- phosphorylation des RCPG par la prot GRK (G prot receptor kinase) entraine son inactivation
- recrutement de la β-arrestine (prot cytosolique) qui prend la place de la prot G sous le récepteur
- endocytose par formation de puits recouverts de clathrine (internalisation du récepteur)
- dégradation ou recyclage des RCPG
récepteurs couplés à une activité enzymatique RTK
fam des récepteurs-enzymes
récepteurs transmb monomériques (sauf R à l’insuline)
R spé à des ligands du type FdC
possèdent act tyrosine-kinase
dimérisation et activation des RTK
ln du ligand → dimérisation des récepteurs
autophosphorylation des récepteurs
sites phosphotyrosine: sites de ln pour des prot cibles avec des domaines SH2 (src-homology 2) ou PTB (phosphotyrosine binding)
RTK: cascade de signalisation
voie ERK1/2 (MAP Kinase)
MAP Kinases (mitogen activated protein kinase) = principales voix de signalisation permettant la prolifération cellulaire → thérapie ciblée dans le traitement des K (Ac monoclonaux ou ITK)
RTK: cas particuliers de la voie JAK/STAT
STAT = signal transducers and activators of transcription
régulation de ≠ processus cellulaires tels la croissance, la différenciation, la survie, l’apoptose
ligands = érythropoitéine, hormones de croissance, thrombopoiétine, prolactine, interferons, interleukines
→ rôle facteur de transcription
3 types de récepteurs nucléaires
= protéines de 40-100 kDa
- récepteurs aux hormones stéroïdiennes (cytoplasme)
- récepteurs non stéroïdiens (noyau)
- récepteurs orphelins
ligands récepteurs nucléaires
lipophiles
- hormones endogènes, stéroïdiennes et thyroïdiennes
- vit A (rétinoïdes) et D
structure récepteurs nucléaires
5 domaines A/B, C, D, E, F
surfaces d’intéraction avec des régulateurs transcriptionnels au niveau des domaines B et E
structure des récepteurs nucléaires
A/B
longueur variable, facteurs de régulation (co-activateur, co-répresseur)
structure des récepteurs nucléaires
C
domaine en doigt de Zinc, domaine de fixation sur séquence HRE de l’ADN → DBD
structure des récepteurs nucléaires
D
charnière, permet le changement de confo du récepteur et sa dimérisation
structure des récepteurs nucléaires
E
domaine de fixation au ligand (hormone…)
LBD
structure des récepteurs nucléaires
F
signalisation de la localisation nucléaire (SLN)
effets des perturbateurs endocriniens (Bisphénol A, Phtalate…)
au niveau des récepteurs nucléaires
effet sur fertilité, différenciation sexuelle, dev et K
récepteurs nucléaires
récepteurs aux hormones stéroïdiennes
- récepteurs stéroïdiens homodimèriques
- récepteurs liés aux prot HSP90en absence du ligand dans cytosol
- une fois activé par ligand → noyau sur la séquence HRE
- fixation de coactivateurs → induction de l’expression génique
récepteurs nucléaires
récepteurs non stéroïdiens hétérodimériques
- les + connus = ceux qui fixent les hormones thyroïdiennes
- hétérodimères localisés dans le noyaux (2 R ≠)
- hormone thyroïdienne se lie au R parallèlement à l’acide rétinoïque (vit A) qui se fixe sur son R spé
→ dissociation du corépresseur ainsi que le recrutement d’un coactivateur
