Domiciliation Flashcards
domiciliation
processus régissant le retour d’une cellule vers son tissu d’origine = niche
ex: CSH vers moelle osseuse
mobilisation
processus inverse de la domiciliation
permet aux CSH de quitter la moelle et de passer dans le sang
grâce à ce phénomène le prélèvement des CS est possible au niveau périphérique (dans le sang)
caractéristiques de la domiciliation
processus rapide (qqs heures - 2j)
- injection des cellules
- passage des cellules dans le sang
- traversée de l’endothélium vasculaire
- réintégration dans la moelle: adhésion puis prolifération
mécanisme principal d’attraction pour recrutement vers moelle
- molécules d’adhésion E-sélectine, P-sélectine, VCAM1, ICAM-1
- au nv CSH: CXCR4 récepteur de chimiokine SDF-1
- SDF-1: ∑ par CSM de la moelle et libéré sous forme de gradient d’attraction
org moelle osseuse en conditions physio
2 grandes composantes niche vasculaire (proche vaisseaux) et niche endostéale
niche endostéale (interne): CSM, fibroblastes, adipocytes, ostéoblastes, ostéoclastes,
niche en hypoxie
maintenance des cellules dans la moelle par ≠ acteur qui créent environnement favorable
facteurs solubles: chimiokines, cytokines, FdC
intéractions entre cellules via molécules d’adhésion
intéractions c-MEC
adhésion des CS à la niche
nombreuses molécules - couples L-R: SDF1/ CXCR4 (couple principal) VCAM1-VLA4 SCF et son ligand
facteurs impliqués dans l’équilibre hématopoiétique
- facteurs externes:
cytokines/ chimiokines/ molécules d’adhésion/ protéases (MMP, cathépsines)/ hm/ O/ Ca - facteurs internes
- molécules impliquées dans la signalisation: cytoplasmique, nucléaire, FdT
- régulation épigénétique: µARN, modif ADN
couples impliqués quiescence/expansion
Ang1/ Tie2
SCF/ C-kit
Wnt/ Frizzled
Jadded/ Notch
couples impliqués adhésion/migration
Cadhérines
VCAM/LFA
CXCL12/CXCR4
HA/CD44
SDF1
- ∑ par CSM = cell stromales de la moelle
- rôle important dans maintenance cell dans la moelle
- régulé par FdT HF1 alpha ( prod stimulé dans tissus en hypoxie comme moelle ou w/ blessure)
- ∑ induite par lésion de l’endothélium
- impliqué dans création gradient chimiotactique perçu par CSH qui se dirigent vers C la + forte grâce au R CXCR4
SDF-1/ CXCR4
impliqué phénomènes touchant CSH: rétention, migration, mobilisation
CXCR4
- expression modulable par certaine molécules cô IL6 ou SCF
- augmentation expression induit: meilleur réponse migratoire au SDF-1, meilleure prolif, meilleure capacité de repeuplement médullaire
structure CXCR4
7TM: ext NH2 (EC) ext COOH (IC)
formation canal grâce aux domaines TM dans lequel se loge SDF-1
conséquences fixation SDF-1 sur récepteur CXCR4
activation de prot G: ≠ voies de signalisation:
- par une PLC: stimulation du chimiotactisme
- par une PI3K: stimulation survie cellulaire, prolifération et transcription de gènes
couple CXCR4/ SDF1 essentiel mais pas indispensable pour la domiciliation
existe une voie de domiciliation indépendante de l’axe CXCR4/ SDF1
autre facteurs impliqué dans domiciliation CSH = S1-P
sphingosine 1 phosphate (phosphorylation par kinase)
- S1-P peut soit rester dans la cell et ê dégradé par lysase soit sortir via transporteurs
- S1-P extracell peut agir par voie autocrine/ paracrine/ passer dans la circulation sanguine et créer gradient d’attraction
domiciliation CSH après chimio/ irradiation
conditionnement détruit moelle/ libération protéase par cell lysée → environnement protéolytique → enzymes coupent SDF-1
CS greffées peuvent retourner dans moelle malgré cet environnement par intermédiaire petits lipides bioactifs résistants à la protéolyse qui vont créer gradient d’attraction: S1-P et C1-P
agents mobilisateurs/ médicaments
production de protéases qui inactivent ou dégradent ttes les ln qui retiennent les CS dans la moelle: FdC récepteurs de surface prot de la MEC molécules d'adhésion
2 types de med pour faire sortir les CS de la moelle
- G-CSF (granulocyte stimulating factor)
- Mozobil = Plerixafor: antagoniste du CXCR4 et bloque intéraction w/ SDF1
G-CSF injecté
stimule des polynucléaires neutrophiles qui libèrent des protéases: cathépsines, métalloprotéases, élastases // ciseaux → clivage intéractions entre les CSH et leur environnement dans la moelle (SDF1/CXCR4 et VCAM1/VLA4) → mobilisation
Mozobil = Plerixafor
se fixe sur le CXCR4 → ne peut plus interagir w/ SDF-1 → libération CS de la moelle vers sang
mauvais mobilisateur, chère (pour les donneurs qui ne répondent pas bien au G-CSF)
mobilisation des CSH
1- injections 2- mobilisation 3- collection 4- stockage 5- congélation 6- chimio et irradiation (thérapeutique) 7- autogreffe: réduit periode d'aplasie médullaire (pas thérapeutique) 8- prise et sorte d'aplasie
balance domiciliation/ mobilisation
concentration de SDF-1, S1P et C1P sup dans le sang
→ mobilisation
concentration de SDF-1, S1P et C1P inf dans le sang
→ domiciliation
med expérimentaux domiciliation
molécules qui bloquant dégradation S1P dans la moelle
augmentation S1P dans la moelle → CSH sont attirés dans la moelle du receveur
med expérimentaux mobilisation
inhibiteurs d’enzymes qui empêchent dégradation de S1P dans le sang
augmentation C en S1P dans le sang → faciliter sortie des CSH dans le sang chez le donneur
facteurs importants impliqués dans la domiciliation des tissus lésés
HIF, SDF-1, NO, MCP1/CCR2 (chimiokine et son récepteur), FdC: VEGF, G-CSF
G-CSF
cellules mobilisées?
type de domiciliation/ effets?
cell mobilisées: CSM, CSH, EPC (progéniteurs endothéliaux)
domiciliation dans ≠ organes: cerveau, foie, artère
Mozobil = Plerixafor
cellules mobilisées?
type de domiciliation/ effets?
cell mobilisées: CSH
domiciliation dans le sang périph, le foie
Cilostazol pour traiter l’artérite des mbr inf
cellules mobilisées?
type de domiciliation/ effets?
cell mobilisées: EPC
domiciliation au niveau des artères
facteurs attractants
HIF1 alpha: faciliter la sortie des cellules médullaires vers coeur
SDF1: attirer EPC CSH dans le coeur ou µ squelettique
IFG-1: recrutement CSH vers coeur
suivre les CS après administration
bioluminescence
fluorescence (GFP)
marquage radioactif (11 ln-oxine ou 51 Cr)
particules magnétiques (nanoparticules d’oxyde de fer)
