Herpes Flashcards
Welche Viren zählen zur Familie der Herpesviren?
Herpes simplex 1 und 2
Varizella Zoster Virus
Cytomegalievirus
Epstein-Barr-Virus
Humanes Herpes Virus Typ 6,7,8
Wie werden die Herpesviren eingeteilt?
- alpha Herpesviren:
Herpes simplex Virus Typ 1 = HSV-1 = HHV 1
Herpes simplex virus Typ 2 = HSV 2 = HHV 2
Varizella Zoster Virus = VZV = HHV 3
- beta Herpesviren:
Cytomegalievirus = CMV = HHV-5
Humanes Herpesvirus 6 = HHV-6
Humanes Herpesvirus 7 = HHV-7
- gamma Herpesviren:
Epstein-Barr-Virus = EBV = HHV-4
Humanes Herpes Virus 8 = HHV-8
Merkmale/Charakteristika der Herpesviren
180-200nm groß
haben eine Kapsid-Hülle -> Ether-empfindlich
2-DNA mit 120-230kbp
Replikationsort: Nukleolus
Welche Virostatika setzten bei den CMV Viren wo an?
- Ganciclovir, Cidofovir, Foscarnet = hemmen die DNA Synthese = sind DNA-Polymerase inhibitoren
Nenne die immunologisch wichtigen CMV Proteine
- Hüllproteine:
pp65 = wichtiger Ansatz bei der Vakzinierung
p150 = BCR oder CLL
- Envelope:
gP, gH, gL
- Non Structural:
DNApol
CMV Seroprävalenz wie hoch ist die in DE und wo in der Welt am höchsten?
DE:
Erwachsene 50% // Neugeborene 1%
am höchsten mit 90%: in Russland, Afrika, Mexiko …
Targetzellen von CMV
Lunge
Blutgefäße
Leber
Intestinaltrakt
Niere
Wie wird CMV übertragen
Erwachsene:
- Sex, Speichel, Schmierinfektion
- Blutprodukte (Leukos)
- latent infizierte Transplantate
Kinder:
- Pränatal (Diaplazentar) 0,5%
- Perinatal (Zervikalsekret) 5%
- Postnatal (Muttermilch bei Frühchen) 37%
Wie häufig ist eine CMV Infektion bei Immunsupprimierten
50-70% in den ersten 3 MOnaten nach Organtransplantation (häufigstes bei Lnuge doer Herz)
bis zu 75% nach Knochenmark und Stammzelltransplantation
20-40% bei AIDS Patienten
37% Frühchen von CMV-IgG+ Müttern
Welche Krankheiten können sich bei Immunsupprimierten auf basis einer CMV Infektoin entwickeln?
- bei Transplantatempfängern:
interstitielle Pneumonie
Hepatitis
Transplantat Abstoßung
- AIDS
Retinitis
Ösophagitis
Colitis
Enzephalitis
CMV Routinediagnostik
Goldstandard = quant. real-time CMV-DNA PCR
-> hochsensitiv und zeigt Replikation an
EDTA Vollblut sensitiver als Plasma
- CMV Serologie:
IgM und IgG Levels zu ungenau aber gut für Risikostratifizierung
- Histologie: Zusatzmethode bei gewebsinvasiver Endorganerkrankung
- Zeit verkürzte Kulturmethode = gut in Broncho alveolärer Lavarge
CMV Vakzinierungsstrategien
Prophylaktisch = konnotale CMV Infektion
Therapeutisch = Reaktivierung
DNA oder Peptid-basiert
Ermutigende Vorgängerarbeiten
Phase-III rekrutiert auch in Köln
Epstein Barr Virus
Nenne die Klinik einer Primärinfektoin und die allgeinen Möglichkeiten der Ausprägung
Epstein Barr Virus
-> macht Primärinfektion, Reaktivierung, Tumorerkrankung
Klinik der Primärinfektion:
unter 4 Jahren selten klnische apparent
bei jüngeren Erwachsenen 50% Manifstation als Infektiöse Mononukleose = Pfeifferisches Drüsenfieber
Symptome:
Fieber
Pharyngitis
Lymphadenopathie
Splenomegalie
Hepatomegalie
Exantheme (Ampicillin oder Amoxicillin-Gabe)
In welchem Tumor wurde EBV als erstes Tumorvirus entdeckt
EBV war das erste Tumorvirus im Menschen in einem Burkitt-Lymphom
-> endemisch bei Kindern in Afrika im Malariagürtel
Prävalenz von EBV in DE
EBV positiv im Alter von 60 Jahren fast 100%
vor allem Prävalenzanstieg im Jugendalter (Kissing Disease)
Nenne die Kriterien für die Kausale Rolle von EBV bei Tumoren
- ANteil EBV positiver Fälle einer Tumorentität
- Anteil EBV positiver Tumorzellen
- Monoklonalität von EBV im Tumor. Hinweis auf etablierung der latenten Infektion vor Expansion des malignen Klons
Expression von EBV Proteinen
Nenne die wichtigsten EBV-assoziierten Tumore
- Burkitts Lymphom (Virus positiv sind über 95%)
- Immunoblastische B-Zell-Lymphome = 100%
- Morbus Hodgkin = 40%
- T-Zell Lymphome
- Nasopharynxkarzinome = 100%
Pathogenese der EBV assoziierten Tummorentstehung
- > EBV kann B-Zellen und Epithelzellen latent infizieren
- > Alle latent infizierten Zellen exprimieren virale Gene
- > Die Expressionsprofile unterscheiden sich
- > Latenz Typ 3 - findet man in in vitro transformierten, immortalisierten lymphoblastischen Zelllinien und in immunoblastischen B-Zell Lymphomen immunkompromittierter Patienten
welche vralen Proteine und RNA exprimieren Latenz Typ 3 (EBV) infizierte Zellen?
neben den viralen Proteinen vor allem wichtig:
Onkogene/immortalisierende Aktivität unstrittig bei LMP1 (Hauptonkogen), LMP2A, EBNA1, 2, 3C, LP
+
EBER1/2 RNA = anti-apoptotische Effekte
BARTs, miRNAs: zielen auf Regulatoren der Zellproliferation und Apoptose
Was ist die Posttransplantation Lymphoproliferative Disease (PTLD)
Definiert als: Poly, Oligo oder monoklonale Lymphoproliferation nach Transplantation
Auswachsen EBV-transformierter Lymphozyten bei fehlender effektiver T-Zell Überwachung
Mortalität bei 50-90%
Symptome: Lymphadenopathie - Zervikal, Tonsillen, Darm
Charakteristika der PTLD:
90% EBV positiv
95% B Zellen
allgemein Ähnlich zu AIDS-Lymphomen
Welche Diagnostik des EBV ist wann anzuwenden?
Hängt vom Status des Patienten ab:
bei Immungesunden:
eher Antikörpertestung
Krankheiten die ausgelöst werden: Mononukleose, oder Tumore (Burkitt, Nasopharynxkarzinom …)
bei Immunsupprimierten:
eher PCR Testung
Krankheiten die entstehen: Hämophagozytensyndrom, Chronische EBV Infektion, Orale Haarleukoplakie, Lymphome (PTLD, AIDS)
Therapeutische Strategien bei Posttransplantionaler lymphoproiferativer Erkrankung (PTLD)
- > Reduktion der Immunsuppression (Problem der Abstoßung)
- > Anti B-Zell Antikörper (Rituximab)
- > Chirurgische Entfernung (wenn lokal)
- > Adoptiver T-Zell Transfer
- > Kassische Chemo nach CHOP
Mit welchem Tumor ist das Humane herpesvirus 8 = HHV-8 oder gamma 2- Herpesvirus assoziiert
mit dem Kaposi-Sarkom
-> geht aus von lymphatischen Endothelzellen (Spindelzellen)
Makroskopisch: Fleckige oder Knotige Erhebungen mit Hämosiderineinlagerungen
Haut, Schleimhaut, Lymphknoten, Viszerale Dissemination (Lunge, GI)
Nenne die Klinischen Formen des Kaposi-Sarkoms
ALLE eher bei Männern!!!
1. Klassisches KS = mediterrane Form
- ältere (über 50) Männer aus Mittelmeerländern
- > untere Extremitäten, langsam
2. Afrikanisches KS = endemische Form
- > alle Altersgruppen vermutlich bei Malaria bedingter Immunsuppression
- > untere Extremitäten, auch aggressive Formen
3. HIV-assoziiertes KS = endemische Form
ursprünglich häufigster Krebs bei HIV+
-> disseminiert, oft viszerale manifestation, aggressiv
4. Iatrogenes KS = sporadische Form
nach Transplantation
-> untere Extremitäten, oft aggressiv
Welche Gene des HHV-8 sind wihtig für die Onkogenese
- Stimulation der Zellproliferation: vIL-8R = exprimiert von lytisch infizierten Zellen -> VEGF-Sekretion = paraendokrine Wirkung auf umliegende Zellen
- Inhibition der Apoptose (vbcl-2, vFLIP)
- Schutz der Wirtszelle vr dem Angriff des Immunsystems (vIRF-1 und 3)
- Stimulation der Angiogenese (vIL-8R macht VEGF-Sekretion)
ist das HHV 8 ausreichend für eine Entwicklung eines Kaposi-Sarkoms?
NEIN
Kofaktoren sind nötog
vor allem eine bestehende Immunsuppression, iatrogen oder HIV bedingt
wenn die iatrogene Immunsuppression beendet wird bildet sich meist das Kaposi_Sarkom zurück
unter HAART-Therapie bei HIV Patienten bildet sich das Kaposi_Sarkom auch zurück im Regelfall
-> Rückgang der Inzidenz des Kaposi-Sarkoms bei HIV Patienten seit HAART einführung = 95%
Herpes simplex Virus
nenne Verbreitung, Übertragung, Durchseuchung
Weltweite Verbreitung
mensch ist einziger Wirt
Übertragung: enger Kontakt, orale Sekrete = HSV-1
genitale Sekrete = HSV-2
Durchseuchung:
HSV-1 = 90%
HSV-2 10-20%
Wie zeigt sich eine HSV Primärinfektion
Orale Primärinfektion:
meist asymptomatisch
Gingivostomatitis (selten)
Pharyngitis
Augenbeteiligung
Genitale Primärinfektion:
Spektrum von asyptomatischen bis zu schmerzhaften Erosionen im Genital und Perinanalbereich
Wo persistiert HSV
in Ganglien
Nenne Rekurrierende HSV-Infektionen
Herpes labialis
Herpes genitalis
Keratitis
Keratokonjunktivitis
Blepharitis (Lidrandentzündung)
Was machen HSV-1 und HSV-2 bei Immunsuppression?
häufig hat der Immunsupprimierte eine asymptomatische Virusausscheidung
- zunächst harmlos erscheinende, lokalisierte HSV-Infektionen zeigen eine ausgeprägte Tendenz zur progressiven Ausweitung zu tiefen, nekrotisierenden Ulzerationen (orofazial oder anogenital)
viszerale Beteiligung der Trachea, Ösophagus, selten Lunge
- Enzephalitits mit hoher Mortalität
- hämatogene Aussaat eher selten, Mortalität der HSV-bedingten Hepatitis > 80%
Blickdiagnose
Herpes Labialis
Blickdiagnose
Hämorrhagischer Herpes labialis bei Neutropenie (Chemo, AML)
rechts nach 2 Wochen Acyclovir und Normalisierung der neutropenie
wichtigste Komplikationen der HSV-Infektion
- Enzephalitis:
Inzidenz: 1:200.000-1:500.000 in allen Lebensaltern ist Letalität bei über 50% unbehandelt
- Herpes neonatorum:
1-5000(10.000) Geburten
Letalität: 60% bei disseminierten Verläufen
- generalisierte schwere Verläufe bei Verbrennungsopfern oder Immunsupprimierten
Varizella Zoster Virus
Primärinfektin
Komplikationen
Primärinfektion:
Windpocken, Letalität bei 1:50.000 bei immunkompetenten Kindern
bei Erwachsenen bis zu 15 fach höher
Komplikationen (eher selten)
- > cerebelläre Ataxie, Enzephalitis, Pneumoniem perinatale Infektion
- > bei Aspiringabe Gefahr eines Reye Sydroms (Enzephalopathie aufgrund schwerer Leberfunktionsstörung)
= Aspirin bei Varizellen kontraindiziert!!!
Pathogenese Windpocken
Infektion mit VZV
- > Schleimhaut des Oropharynx
- > lymphohämatogene Ausbreitung in RES
- > Virusanreicherung (Inkubation) im RES (14d)
- > Virämie, an T-Lymphozyten gebunden - Schubweise
- > ZV in haut = Exanthembildung
Erkläre die Symptomatik bei Windpocken
1-2d uncharakteristisches Geschehen
-> juckendes Exanthem zuerst Stamm/Gesicht
Fieber (aber selten über 39°) für 3-5d
auch behaarter Kopf und Schleimhäute betroffen
hömorrhagischer Verlauf möglich
Komplikationen bei VZV Infektion
Bakterielle Superinfektion
Varizellen-Pneumonie (Erwachsene bis 20%)
ZNS-Manifestation bei 0,1%
in Einzelfällen:
Myokarditis, Arthritis, Thrombozytopenie, Hepatitis, Otitis media …
Komplikationen steigen im Alter an
Letalität bei 1:50.000 nei immunkompetenten Kindern
Nenne die ZNS-Komplikationen bei VZV-Infektion
Bei 0,1%
-> Cerebelläre Ataxie
-> Meningeale Reizung
-> ….
Wie kommt es zu VZV Latenz und Reaktivierung
VZV persistiert vom Varizellen-Exanthem ausgehend über sensible neurone in den Spinalganglien
- > persistiert dann in den Satelitenzellen, Neuronen aber nur mit wenigen Kopien des Virus
- > Reaktivierung dann bei Schwäche deer zellvermittelten Immunität (Alter, Tumore, Immunsuppression)
- > Dann wandern die Viren zentrifugal vom Ganglion auf neuronalem Wege in die Haut = Zoster
was mach VZV bei Immunsupprimierten?
Primärinfekt verläuft nur selten schlimmer als bei Immunkompetenten
Gefahr einer disseminierten Infektoin mit bakteriellen Superinfektionen (Pneumonie, Enzephalitis)
gehäuftes Auftreten von Herpes Zoster mit langen Exanthemen, viszeraler Beteiligung, ZNS
häufiger chronische Verläufe oder SUperinfektoinen
VZV Prophylaxe
attenuierter Lebendimpfstoff für seronegative Kinder mit Leukämie (o.ä.)
+ für seronegative Mitarbeiter in medizinischen Berufen und Frauen mit Kinderwunsch
passive Immunisierung mit Zoster-Immunglobulin bei drohenden konnatalen Varizellen (Erkrankung der Mutter an Varizellen 7d vor bos 2d nach Geburt)
Diagnostik bei HZV oder VZV
bei klinisch atypsichen Verläufen/Komplikationen/Gravidität
Labor:
- direkter nachweis mit PCR: Abstrich, Blässcheninhalt, Liquor, BAL, EDTA, Biopsie, Chorionzotten …
- Indirekter Virusnachweis mit ELISA
akute Infekoint: IgG vor IgM eventuell
Immunität: IgG
Reaktivierung: IgA
Nenne die Therapeutika für CMV und HSV/VSV und deren Mechanismus
CMV:
Ganciclovir -> hemmung der viralen DNA-Synthese
Cidofovir = Hemmung der viralen DNA-Polymerase, Foscarnet, Fomivirsen
Hemmung der viralen Polymerasen: Forscarnet
HSV, VZV:
Nukleosid Analoga: Aciclovirm Valaciclovir, Brivudin
Pyrophosphat-Analoga: Foscarnet (bei Enzephalitis, schweren Hautläsionen)
