HC08 - Signaaltransductie paden Flashcards
1
Q
Hoe wordt de homeostase geregeld?
A
- Meten van actuele situatie, waarden of parameters d.m.v. sensoren/zintuigen
- Vergelijken van actuele waarden met normale waarden
- Activeren of remmen van processen, zodat de normale waarde (weer) bereikt wordt
2
Q
Wat zijn de vier aspecten van signaaltransductie en cel communicatie?
A
signaalmolecuul, ontvangen, transductie en response
3
Q
Wat zijn de 4 chemische groepen van hormonen?
A
- Hormonen gemaakt uit vetzuren
- Hormonen gemaakt uit aminozuren
- Eiwit/peptide hormonen
- Steroïde hormonen
4
Q
Wat zijn voorbeelden van de biologische functies van hormonen gemaakt uit vetzuren?
A
- Ontstekingsreacties
- Maagzuur secretie
- Gladde spiercel contractie
5
Q
Noem een aantal voorbeelden van hormonen gemaakt uit aminozuren
A
Thyroïde hormoon, epinefrine/adrenaline, en nerepinefrine/noradrenaline
6
Q
Noem een aantal voorbeelden van eiwit/peptide hormonen
A
voorbeelden van peptide hormonen (klein eiwit) zijn oxytocine en ADH
voorbeelden van eiwit hormonen (groot eiwit) zijn groeihormoon en insuline
7
Q
Noem een aantal voorbeelden van steroïde hormonen. Waar worden ze van gemaakt?
A
Steroïde hormonen worden gemaakt uit cholesterol, bijv testosteron, oestradiol en cortisol
8
Q
Wat zijn de twee soorten receptoren en hun onderverdelingen?
A
Intracellulaire receptoren
- Nucleaire receptoren
- Stikstofmonoxide (NO) receptor
Membraanreceptoren
- Ionkanaal-gekoppelde receptoren
- G-protein-gekoppelde receptoren
- (tyrosine) kinase-gekoppelde receptoren
9
Q
Wat doen nucleaire receptoren?
A
Het zijn transcriptie factor-gekoppelde receptoren
10
Q
Wat zijn de 3 belangrijkste klassen membraanreceptoren?
A
- 7 transmembraan receptoren die geassocieerd zijn met heterotrimere G-eiwitten G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR’s)
- Dimere membraanreceptoren die eiwitkinases rekruteren
- Dimere membraanreceptoren die proteïne kinasen zijn
11
Q
Wat is het nut van signaalroutes?
A
- Versterking van een signaal
- Convergentie
- Fine-tuning
- Divergentie (naar meerdere doeleiwitten)
12
Q
Wat zijn G-protein-gekoppelde receptoren?
A
13
Q
Wat zie je hier?
A
De actievering van het G-eiwit
14
Q
A
15
Q
Hoezo is calcium een universeel cytoplasmische messenger?
A
- Ca2+ speelt een rol in de fosfoinositide cascade
- Ca2+ is een belangrijke tweede boodschapper in eukaryote signaaltransductiepaden.
- Het eiwit calmoduline is een veel voorkomende Ca2+-sensor.
- Calmoduline, met vier Ca2+-bindingsplaatsen die EF-handen worden genoemd, wordt geactiveerd bij het binden van Ca2+.
- Het Ca2+-calmodulinecomplex activeert een verscheidenheid aan biochemische doelen, waaronder pompen, zoals het plasmamembraan Ca2+ ATPase, en het calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaM-kinase).
16
Q
Wat doen de kinase-gekoppelde receptoren en waaruit bestaan ze?
A
Ze reageren veelal op groei- en differentiatie hormonen. Ze bestaan uit dimeren met elk 1 transmembraandomein.
17
Q
De meeste enzym gekoppelde receptoren hebben…?
A
(tyrosine) kinase activiteit. Stimuli zijn EGF, FGF, PDGF (groeifactoren) en insuline
18
Q
Wat zijn de twee basis principes om een eiwit van conformatie te laten veranderen.
A
- Fosforylering (het aanplakken van een fosfaat groep door kinase)
- Binding van een klein molecuul op allostere site (hormoon, GTP of second messengers)
19
Q
Wat zijn 2 belangrijke eisen voor een zinvol signaal?
A
Je moet het aan kunnen zetten, maar ook weer uit
20
Q
Hoe wordt het uitzetten van een receptor ook wel genoemd, en hoe gebeurt dat?
A
Het wordt ook wel dissociation genoemd, en het gebeurt door het loslaten van het hormoon
21
Q
Voorbeeld ‘uitzetten’ G-protein door hydrolyse GTP tot GDP
A
Voorbeeld afbreken van cyclisch AMP door fosfo-diesterase
22
Q
A
Voorbeeld
23
Q
Wat is het verschil tussen endocriene, paracriene en autocriene signalering?
A
Signalen kunnen in het lichaam over grote afstand werken, we spreken dan van endocriene signalering, maar ook lokaal, de zogenaamde paracriene signalen. Hormonen kunnen soms ook de cel, die ze uitscheidt, beïnvloeden via autocriene signalering.
24
Q
Wat zijn de 4 voorwaarden van signaalstof S?
A
- Veel verschillende verbindingen kunnen als S gebruikt worden in de natuur. Zo onderscheiden we bijvoorbeeld peptidehormonen en hormonen die gemaakt worden uit een aminozuur, uit cholesterol of uit een vetzuur.
- Er moet voldoende reserve van S zijn (gemaakt) of S moet snel uit universeel aanwezige substraten kunnen worden aangemaakt of geïmporteerd.
- S heeft een markante chemische configuratie. Belangrijk voor een effectieve en specifieke herkenning door een passend receptor(eiwit) en dus voor de signaaltransductie.
- S wordt na de signalering snel en kwantitatief geëlimineerd. Even belangrijk als het AANzetten van een signaal is het UITzetten.
25
Waardoor kan een signaal worden aan of uitgezet?
- Afbraak van S (acetylcholine -> acetaat + choline onder invloed van acetylcholine-esterase)
- Afvoer van S (neurotransmitter re-uptake door het presynaptische neuron of Ca2+ uit de cel pompen)
- Korte levensduur van het signaal (chemisch instabiel; NO, prostaglandines)
26
Leg de specificiteit en affiniteit van een ontvanger/receptor uit
De receptor bepaalt welke concentratie van bepaalde signaalstoffen een reactie veroorzaakt, maar ook welke celtypen reageren op een signaalstof (niet alle cellen hebben dezelfde ontvangers/receptoren).
27
Wat heeft conformatieverandering te maken met een receptor (binnen SOTR)
Om een signaal door te kunnen geven moet er wel een verandering in de vorm van de receptor optreden. Remmers/blokkers zijn vaak stoffen die wel binden aan een receptor maar niet de goede conformatieverandering teweegbrengen
28
Wat is desensitisering van een receptor?
Ook voor een receptor geldt dat het UITzetten even belangrijk is als het AANzetten. Dit uitzetten gebeurt soms al als de signaalstof nog aanwezig is. We spreken dan van desensitisering van de receptor.
29
Wat is het 'domino-effect' van de transductie?
Het signaal wordt dan steeds doorgegeven, vaak d.m.v. een G-eiwit cyclus, second-messenger vorming en/of eiwitfosforylering
30
Wat is een ligand?
Een extracellulair signaalmolecuul dat te groot is om door het celmembraan te gaan, en dus aan een proteïne (receptor) bindt. Het een specifieke structuurverandering initieert. Het wordt ook wel een primary messenger genoemd.
31
Wat is een secondary messenger?
Een intracellulair signaalmolecuul dat signalen verstuurt van receptoren naar doelen. Een secondary messenger ontstaat door een kettingreactie met een primary messenger
32
Wat zijn 2 mogelijke gevolgen van secondary messengers?
- Secondary messengers kunnen diffunderen naar andere delen van de cel, zoals bijvoorbeeld de nucleus, waar ze de genexpressie kunnen beïnvloeden
- Elk geactiveerd receptor-ligand complex kan leiden tot de generatie van vele secondary messengers, die het signaal erg kunnen versterken
33
Wat is het ultieme effect van de signaalweg?
Het activeren of inhiberen van pompen, enzymen en gen-transcript factoren die direct controle hebben over metabole paden, gen activatie en processen zoals zenuw transmissie.
34
Wat zou er gebeuren als de terminatie van een signaal niet plaats zou vinden?
Dan verliezen cellen hun reactiviteit voor new signalen
35
Noem wat vaak voorkomende second messengers
36
Wat zijn de principes van signaal transductie?
SOTR
37
Wat is arachidonaat? En wat zijn eicosanoïdes?
Een 20:4 vetzuur dat afkomstig is van linolzuur. Het is de voorloper van meerdere klasse signaalmoleculen, waaronder prostaglandines, prostacyclines, tromboxaan, en leukotrieen. Prostaglandines en gerelateerde signaalmoleculen heten eicosanoïden omdat ze 20 koolstof atomen bevatten.
38
Wat zijn lokale hormonen?
Lokale hormonen, zoals prostaglandines en andere eicosanoïdes, zijn kortlevend en passen activiteiten aan in cellen waar ze gesynthetiseerd zijn of cellen die in de buurt liggen. Prostaglandines stimuleren bijvoorbeeld inflammatie, reguleren de bloedstroming naar verschillende organen, etc.
39
Wat is een steroïde hormoon?
Een hormoon, zoals een androgeen of oestrogeen, die afkomstig is van cholesterol
40
Noem een aantal voorbeelden van steroïde hormonen
- Progesteron - maakt de binnenkant van de baarmoeder klaar voor de implantatie van een ovum
- Androgeen - zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van mannelijke secundaire geslachtskenmerken (bijv. testosteron)
- Oestrogeen - zijn verantwoordelijk voor de ontwikkeling van vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken (bijv. oestradiol)
- Glucocorticoïden - promoten gluconeogenese en de formatie van glycogeen, verbeteren de afbraak van vet en proteïnen, en remmen de ontstekingsreactie (bijv. cortisol)
41
Wat zijn nucleaire hormoon receptoren?
Een lid van een grote familie van transcriptiefactoren die, bij binding van een signaalmolecuul zoals een steroïdhormoon, de expressie van specifieke genen wijzigen door binding aan controle-elementen in het DNA.
42
Wat zijn de liganden van de nucleaire receptoren vooral?
De liganden zijn vooral hydrofobe hormonen zoals steroïde hormonen
43
Waar vind je ionkanaal-gekoppelde receptoren?
Vooral in het zenuwstelsel en cellen die daardoor aangestuurd worden. Ze spelen een grote rol bij de signaaloverdracht in de synapsen tussen neuronen.
44
De meeste membraanreceptoreiwitten die omgevingsinformatie naar het inwendige van de cel overbrengen, vallen in drie klassen uiteen. Welke klassen?
Zeven-transmembraan-helixreceptoren, dimere receptoren die eiwitkinases werven, en dimere receptoren die eiwitkinases zijn.
45
Wat zijn zeven-transmembraan-helixreceptoren (7TM)?
Het zijn integrale membraan proteïnen waarvan het intramembrane gedeelte bestaat uit 7 helix gedeeltes; deze gedeeltes zijn altijd gekoppeld aan G proteïnen. De binding van een ligand aan de buitenkant van de cell zorgt voor een conformatieverandering in de 7TM receptor wat wordt gedetecteerd in de cel. Ze worden ook wel G-proteïne-gekoppelde receptoren genoemd.
46
Wat is een G proteïne?
Een guanyl-nucleotide-bindend eiwit dat deel uitmaakt van intracellulaire signaalwegen. In de inactieve toestand is het G-eiwit (soms een heterotrimeer G-eiwit genoemd) een trimerisch eiwit dat bestaat uit αβγ-subeenheden, waarbij het BBP gebonden is aan de α-subeenheid. In de actieve toestand wisselt het α-eiwit GDP voor GTP en scheidt het zich af van de βγ-subeenheden. De GTP-gebonden α-subeenheid verspreidt het signaal. De signaalvoortplanting wordt beëindigd wanneer de α-subeenheid GTP hydrolyseert tot GDP en zich opnieuw verbindt met de βγ-subeenheden.
47
Wat heeft de conformatieverandering van een 7TM receptor (bijv. β-adrenergic receptor) voor gevolg in de cel?
Het activeert een GTP-bindende proteïne. De geactiveerde proteïne stimuleert de activiteit van de adenylaat cyclase, een enzym dat de concentratie van de second messenger cAMP verhoogt door het te vormen uit ATP.
48
Wat zie je hier?
Een heterotrimeer G proteïne
49
Wat is adenylaat cyclase?
Een enzym dat cyclische adenosine monofosfaat, een second messenger, uit ATP genereert. Het bestaat uit 12 membraan spannende helixen en wordt geactiveerd door de β-adrenergic signaalweg.
50
Wat is protein kinase A (PKA)?
Een eiwitkinase die bestaat uit twee katalytische subeenheden en twee regulerende subeenheden die de katalytische subeenheden remmen; bij binding van cyclisch AMP dissociëren de regulerende subeenheden van de katalytische subeenheden, die dan actief worden.
51
Hoe wordt de cAMP cascade door PKA uitgezet?
De cAMP-cascade wordt uitgeschakeld door cAMP-fosfodiësterase, een enzym dat cAMP omzet in AMP, dat PKA niet activeert. De C- en R-subeenheid worden vervolgens weer samengevoegd tot het inactieve enzym.
52
Hoe wordt de signaalroute die door geactiveerde 7TM-receptoren wordt geïnitieerd, uitgeschakeld?
Gα-subeenheden hebben intrinsieke GTPase-activiteit, waarbij ze gebonden GTP hydrolyseren tot GDP en Pi (anorganisch orthofosfaat) en zo zichzelf deactiveren. de hydrolyse van gebonden GTP door Gα werkt als een ingebouwde klok die de Gα-subeenheid spontaan reset na een korte periode. Na GTP-hydrolyse en het vrijkomen van Pi, associeert de BBP-gebonden vorm van Gα opnieuw met Gβγ om het heterotrimere eiwit opnieuw te vormen.
53
Hoe wordt de signaaltransductie van een 7TM receptor beëindigt?
Door de dissociatie van de ligand van de receptor, waardoor de receptor terugkeert in zijn niet actieve staat.
54
Noem de middelen waarmee de β-adrenergenic route wordt beëindigd.
- Ontkoppeling van epinefrine van de receptor.
- Omzetting van cAMP in AMP door fosfodiesterase en de daaropvolgende remming van PKA.
- Omzetting van GTP in GDP door Gα en de daaropvolgende reformatie van het inactieve heterotrimere G-eiwit.
55
Wat is de fosfolipase C reactie?
De eerste stap in de fosfoinositide cascade. Het omvat de splitsing van het fosfolipide fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PIP2) in twee tweede boodschappers: inositol 1,4,5-trisfosfaat (IP3, oplosbaar molecuul dat uit het membraan kan diffunderen) en diacylglycerol (DAG, dat in het membraan blijft). Het wordt gekatalyseerd door fosfolipase C.
56
Wat doen IP3 en DAG?
IP3 veroorzaakt direct de snelle afgifte van Ca2+ uit intracellulaire voorraden (het endoplasmatisch reticulum en, in spiercellen, het sarcoplasmatisch reticulum) d.m.v. een IP3receptor.
DAG activeert protein kinase C (PKC), een proteïnekinase die serine- en threonineresten in vele doeleiwitten fosforyleert.
57
Wat zijn de twee meest belangrijke doelwit enzymen voor G-eiwitten?
- Adenylaat cyclase (katalyseert de omzetting van ATP naar cyclisch AMP (cAMP))
- Fosfolipase C (splitst fosfatidylinositolbisfosfaat (PIP2) in
inositol trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG).
58
Wat is CaM?
Calmoduline. In gewervelden is het een proteïne dat, wanneer het gebonden is aan calcium, vele enzymen en transporters stimuleert. Calmoduline wordt geactiveerd door de binding van Ca2+ wanneer het cytoplasmatische calciumniveau wordt verhoogd.
59
Wat is de EF hand?
Een helix-lus-helix motief dat een bindingsplaats vormt voor calcium; gevonden in veel calciumgevoelige eiwitten.
60
Wat activeert de binding van Ca2+-calmoduline aan calmoduline-afhankelijke protein kinase (CaM kinase)
De binding activeert de kinase en stelt het in staat een groot aantal doeleiwitten te fosforyleren. CaM-kinasen regelen het brandstofmetabolisme, de ionische doorlaatbaarheid, de neurotransmittersynthese en de afgifte van neurotransmitters door de werking van het Ca2+-calmodulinecomplex. De plasma-membraan Ca2+-ATPase pomp is een ander belangrijk doelwit van Ca2+-calmoduline. Stimulatie van de pomp door Ca2+-calmoduline drijft het calciumniveau omlaag om een basale laagcalciumtoestand in de cel te herstellen, en helpt zo het signaal te beëindigen.
61
Wat gebeurt er als een groei hormoon aan een groei hormoon receptor bindt?
62
Wat heeft de dimerisatie van de groeihormoon receptoren tot gevolg?
63
Wat is een RTK?
Een receptor tyrosine kinase. Het is een transmembraan receptor proteïne die, wanneer gebonden aan het juiste signaalmolecuul, intracellulaire proteïne kinase activiteit laat zien, waarbij eiwitten op tyrosineresten worden gefosforyleerd.
64
Wat is Ras?
Een kleine G-proteïne die celgroei en differentatie stimuleert en het bevat intrinsieke GTPase activiteit.
65
Wat gebeurt er wanneer EGF aan een EGF receptor bindt?
66
Wat zijn de functies van deze subfamilies van Ras?
67
Hoe activeert Sos Ras?
Sos bindt zich aan Ras, reikt naar de nucleotide-bindende zak en opent deze, waardoor GDP kan ontsnappen en GTP in de plaats kan komen. Sos wordt een guanine-nucleotide wisselfactor (GEF) genoemd.
68
Wat is insuline?
Een peptide hormoon dat bestaat uit 2 ketens die aan elkaar gelinkt zijn d.m.v. een disulfidebrug. Insuline zorgt dat de bloedsuikerspiegel niet te hoog wordt.
69
Waaruit bestaat een insuline receptor?
70
Wat gebeurt er als insuline bindt aan een insuline receptor?
Door een geactiveerde Akt neemt de glucose transporter op het celoppervlak toe.
71
Wat zijn de belangrijke stappen in de insuline signaalweg?
72
Hoe stopt de insuline signalering?
Specifieke enzymen, genaamd eiwitfosfatases, zijn nodig om de gefosforyleerde eiwitten te hydrolyseren en weer om te zetten in de toestand waarin ze zich bevonden vóór het begin van de signalering.
73
Wat gebeurt er als er mutaties ontstaan in de Ras-route?
Dan kunnen er bijv. kanker cellen ontstaan
74
Waardoor wordt de eiwitkinase PK-A geactiveerd?
Door cyclisch AMP
75
Waardoor wordt de eiwitkinase PK-C geactiveerd?
Door DAG en Ca2+-ionen
76
Waardoor wordt de eiwitkinase Akt/PK-B geactiveerd?
Door RTK's via de PI3-route
77
Waardoor wordt de eiwitkinase Cam-kinase geactiveerd?
Door Ca2+/calmoduline
78
Waardoor wordt de eiwitkinase Tyrosine-kinase geactiveerd?
Door groeifactor receptoren
79
Hoe wordt het cyclische nucleotide cAMP afgebroken?
Door fosfodiësterase
80
Hoe worden fosforyleringen uitgezet?
Door eiwit/lipide-fosfatases, die de fosfaatgroep verwijderen.
81
Overzicht
82
Wat is het verschil tussen oncogenen en proto-oncogenen?
De normale, niet gemuteerde varianten van genen die celgroei reguleren worden proto-oncogenen genoemd. Als een proto-oncogeen een mutatie ondergaat waardoor er ongeremde groei van de cel ontstaan, heet het een oncogeen. Een oncogeen zorgt voor de ontwikkeling van kanker.
