HC 29 cel signaling – principe en nieuwe inzichten

Question 1

groeifactoren rode, witte bloedcellen en trombocyten

Answer 1

• EPO: rode bloedcellen
• G-CSF: witte bloedcellen
• TPO: bloedplaatjes

Question 2

Enzym gelinkte receptoren

Answer 2

• een dimeer/trimeer/multimeren vormen tussen
  receptoren voordat er een signaal komt
• Ze hebben een kinase domein en dus kinase activiteit
• Sommige hebben geen kinase-domein JAK bindt aan deze receptor en dient als kinase activiteit
• FLT3: receptor op hele vroege hematopoëtische cellen en erg belangrijk voor bloedcelvorming
• 30% van AML patiënten hebben FLT3 mutatie

Question 3

Receptoren voor bloedcel factoren

Answer 3

• Geen intrinsieke tyrosine kinase activiteit → hebben JAK
• Activatie van JAK vindt plaats na dimeer vorming in trans (“cross”) na receptor-dimeer vorming en conformatie verandering
• JAKS fosforyleren tyrosines en receptor dit leidt tot respons
• Afwijkingen in JAKs zorgen voor bloedziekten

Question 4

Hematologische maligniteiten door receptor storingen

Answer 4

• ALL: IL-7 receptor en JAK 2
• myeloproliferatieve aandoeningen: JAK2 en TPO-R (MPL)
• Chronische myeloïde Leukemie (CML): BCR-ABL
• Chronische neutrofiele leukemie (CNL): G-CSF receptor

Question 5

Signaaltransductie C-CSF

Answer 5

• Werking signaal trasnductie
  1. JAK zit aan de receptor maar is inactief
  2. Doordat groeifactor G-CSF aan de receptor bindt →
  fosforylatie JAK door JAK2 en andersom
• Cross-activering: de twee JAKs activeren elkaar
  kruislings
  3. Hierdoor worden andere domeinen ook actief → leidt
  uiteindelijk tot de activatie van RAS
  4. RAS zal dan een signaal naar de kern sturen
• SH2 domein komt veel in eiwitten voor en past precies op gefosforyeeleerd thyrosien en de drie opeenvolgende aminozuren
• Tyrosine: belangrijk voor receptor activatie
• De signalen van receptoren zijn niet lineair maar vormen een netwerk

Question 6

CSF3R mutatie bij CNL

Answer 6

• Chronische neutrofiele leukemie: receptoren gaan aan elkaar zitten en hebben geen groeifactor G-CSF nodig
• Hierdoor zijn de JAKs actief zonder binding en kunnen ze onafhankelijk proliferatie signalen afgeven

Question 7

Efect van oncogene RAS

Answer 7

• Bij alle mutaties van het eiwit RAS zal GAP niet meer kunnen binden
• HIerdoor kan RAS niet meer geactiveerd worden

Question 8

RAS

Answer 8

• Signaal molecuul en oncogeen eiwit aan de binnenkant van het membraan
• Wanneer GDP → inactief RAS
• RAS activating protein → GTP aan RAS → actief RAS
• Activatie van RAS door enzym-gekoppelde groeifactor
  receptor → RES/SOS factor
• Als RAS gemuteerd is kan er geen signaal naar de kern

Question 9

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN)

Answer 9

• Myeloproliferatieve aandoeningen: een enorme aanmaak van rijpe bloedcellen
• Receptoren die daar een rol in spelen → EPO-R, TPO-R en MPL
• Polycythemia Vera (PV): heel veel rode bloedcellen
• JAK2 heeft geen activiteit signaal meer nodig en kan oneindig signaal af gaan geven
• Overproductie van rode bloedcellen leidt tot een verlaging van hormoon EPO
• Essentiële trombocytose (ET): heel veel trombocyten
• Een mutatie van de receptor zelf waardoor de receptor geen TPO meer nodig heeft en oneindig signaal af gaat geven
• Primaire myelofibrose (PMF): littekenweefsel in beenmerg
• Heeft dezelfde oorzaak als essentiële trombocytose