Genética III Flashcards
Qual a diferença de cânceres somáticos e germinativos
CÂ Somático
* Esporádicos (Pouca hereditáriedade)
* Precisam de mutações cumulativas (~7)
CÂ Germinativo
* 1 ou 2 mutações
* 2 mutações quando recessivo (RB1)
* 1 quanto dominante (Ex. HBOC (BRCA))
Qual a fisiologia envolvida no retinoblastoma?
Mutação no gene RB1 (Gene supressor de tumor), que perde função de formar um complexo com a e2f, assim aumentando a transcrição
O que é a hhipótese de Knudson
Segundo a hipótese, o desenvolvimento de certos tipos de câncer requer duas mutações genéticas (ou “hits”). Em tumores hereditários, a primeira mutação está presente em todas as células do corpo desde o nascimento (herdada de um dos pais), enquanto a segunda mutação ocorre em uma célula somática específica ao longo da vida. Para que o câncer se desenvolva, ambas as cópias de um gene supressor de tumor, como o gene RB1 no caso do retinoblastoma, devem ser inativadas.
Qual funções os oncogenes possuem?
- Fosforilação de proteinas
- Potencializa a transmissão de sinais
- Regulação de GDP/GTP
*Lembrar que proto-oncogenes são genes normais, e que oncogeneses são os mutados *
Qual o cromossomo responsável pela mutação do Kras? Qual a fisiopatologia envolvida?
Cromossomo 12, ocorre devido a uma mutação de ponto (Ganho de função)
Normalmente, deveria ser ativa por sinal externo, porém quando oncogene, ele se torna ativa permanentemente
Qual a diferença de:
1. Mutação codificante
2. Reguladora
3. Translocação
4. Amplificação
5. Rearranjo cromossômico
1. Mutação codificante
Produz uma proteina anormal
2. Reguladora
Aumenta a quantidade
3. Translocação
Forma uma proteina nova
4. Amplificação
Aumenta a quantidade
5. Rearranjo cromossômico
Forma uma proteina nova
O que é a Sd do câncer hereditário, qual a diferença dele para o familiar?
Mutações monogênica autossômico dominantes
A síndrome de câncer hereditário se refere a um grupo de condições genéticas que aumentam o risco de uma pessoa desenvolver câncer devido à herança de mutações em genes específicos, como genes supressores de tumor ou genes reparadores do DNA. Essas mutações são transmitidas de uma geração para a outra, o que eleva significativamente o risco de câncer em portadores.
Refere-se a famílias que têm uma maior incidência de câncer do que o esperado, mas sem mutações genéticas claras conhecidas ou identificáveis que justifiquem esse risco aumentado
Quando suspeitar da Sd do câncer hereditário?
- Múltiplos tumores 1aos no mesmo orgão ou diferentes orgãos
- Foge a anormalidade epidemiológica
- Parente 1º grau com mesmo tumor
- 2+ com câncer no mesmo orgão
Quais são os principais cânceres hereditários? Onde estão mutados?
São mutações autossômica dominantes
- Câncer de mama e ovário hereditário (BRCA1 e 2, cromossomo 17 e 13)
- Câncer de colón (Sd de lynch) (MSH2, 6, MLH1 e PMS2) Cromossomo 2,3,7
- Sd de Li-froumeni (TP53, cromossomo 17)
Câncer de mama e ovário hereditário, qual origem do câncer?
Carcinoma epitelial de ovário
adenocarcinoma ductal ou lobular de mama
Quais mutações geram o Câncer de mama e ovário hereditário, qual a incidência de outros cânceres?
BRCA1 - Cromossomo 17
Mulher - Ovário e pancreas
Homem - Pâncreas e testicular
BRCA2 - Cromossomo 13
Mulher - Estômago, ducto biliar
Homem - Pâncreas e testicular
Como fazer o diagnóstico de Câncer de mama e ovário hereditário?
História pessoal + 1:
1. < 40 anos
2. < 50 anos com 1 parente com câ de mama ou ovário
3. 2 parentes com câ de mama ou ovário
Quais ás recomdações familiar em casos de Câncer de mama e ovário hereditário
- Mamografia partir dos 25 anos anual
- Exame médico 6/6meses partir dos 20 anos
- Rastreamento Câ de ovário após 30 anos
- Rastreamoento precoce de câ de próstata
Quais testes são usados para câncer de mama e ovário hereditário?
- Sequênciamento completo
- Painel multigênico
Verdadeiro ou falso
O câncer de colôn apresenta 80% de penetrância (80% manifestam), sendo de origem autossômica
Verdadeiro
Como é feito o diagnóstico do câncer de cólon (Sd de Lynch)?
Critérios de amsterdam 2
1. 3 ou + membros da familia com sd de lynch
2. 2 gerações acometidas
3. 1 parente com +50 anos acometido
No caso da Sd de lynch, qual exame pode ser utilizado para diagnóstico?
Painel gênico
Quais ás recomendações familiares em casos de Sd de Lynch?
- Colono 1 a 2 anos partir dos 20 anos
- USG transvaginal anual (Após 25 anos)
- EDA 1 a 3 anos (Após os 25 anos)
- Dosagem CA125 anual (Após os 25 anos)
Nos casos de Sd de Li-Fraumeni, como é feito o diagnóstico?
- Tumor < 46 anos + 1 parente 1 ou 2 grau antes dos 56 anos
- Múltiplos tumores (Exceto mama) (antes dos 46 anos)
- Carcinoma adrenocortical ou tumor de plexo coróide
Nos casos de Sd de Li-fraumeni, quais são os principais locais afetados?
Criança
1. Encefálica
2. Suprarrenal
3. Ósseo
4. Sarcoma
Adulto
1. Mama
2. Leucemia
3. Melanoma
4. Encefálico
5. Pulmonar
O que significa a expressão liga-desliga referente a hemoglobina?
Genes que promovem a síntese da HBf desligam genes da HBa e vice-versa
Qual etnia é mais acometida por anemia falciforme?
Afrodescendentes
Qual mutação gera a anemia falciforme?
Autossômica recessiva
Mutação de ponto, que substitui o acido glutâmico pela valina ou lisina (GAG -> GTG)
AA -> Normal
As -> Traço falciforme
SS -> Anemia Falciforme
Lembrar que os sintomas incluem, redução da imunidade e a hemácia tem vida ~20 dias
Qual a correlação entre malaria e a anemia falciforme?
Falcêmicos apresentam certa resistência a malária
O que é a anemia Hammersmith?
Ocorre devido a uma mutação de ponto (Fenilanina por serina)
Ocorre a precpitação da hg, levando a sua desnaturação (Hemolise)
O que é a Oxiemoglobina?
Conhecida como meta-hemoglobina, trata-se de um defeito na afinidade e não estrutural
Defeito na enzima ferro redutase, que devia manter o ferro ferroso, sem ela o ferro é instável e se torna ferrico, formando a HB de Kempsey (Menor afinidade)
ÁS doenças da primeira aula, são em sua grande maioria, autossomica ________, quanto ás da segunda, são na maioria autossômica __________-
Dominantes, recessivas, recessivas
Quantos genes codificam a A-talassemia
4 genes
AA/AA Normal
AA/A- Traço talassêmico
AA/– - Minor
–/-A - HBh
–/– - Hb Bart (Hidropsia fetal)
O que leva á diferença de fenótipos da A talassemia e da B?
A a tem seu fenôtipo relacionado a quantidade de mutações, enquanto a B tem relacionado a mutação
Quais são os fenótipos da B-talassemia?
Minor
Heterozigotos (B/B0)
Intermédia
Homozigotos (B0/B-) Produzem pouco
Major
Homozigotos (B0/B0)
Quais são ás alterações faciais da B talassemia?
- Maxilar superior
- Maças do rosto protuberantes
Verdadeiro ou falso
Doenças decorrentes de erros inatos do metabolisno ocorrem por mutações enzimáticas, com apresentação inespecifica, geralmente tendo distúrbios heáticos, podendo nascer bons e sádios
Verdadeiro
Quais mutações estão envolvidas com erros inatos do metabolismo?
- Mutações de gene
- Mutações do regulador
- Mutações do cofator
- Mutações que elevam a degradação proteica
Quais ás consequências dos erros inatos do metabolismo?
- Aumento do substrato
- Excesso de metabólitos
- Redução do produto final
Qual a classificação dos erros inatos do metabolismo?
Dividido em categoria 1 e 2, onde a 1 afeta 1 único sistema, enquanto a 2 afeta múltiplos sistemas
Qual mutação gera a fenilcetonúria?
Defeito do gene PAH (Codifica a fenilanina Hidroxilase)
- Reduz a conversão de fenilanina (Aumenta Ác fenilpirúvico) ambos tóxicos, principalmente a mielina
- Reduz melanina, nora-adrenalina e 5ht
A mutação ocorre no cromossomo 12 (Geralmente por deleção, substituição ou inserção de bases)
Quais os sintomas da fenilcetonúria?
SNC
1. Irritabilidade
2. Convulsão e vômito
3. Deficiência intelectual
Cutâneo
1. Palidez (Falta de melanina)
2. Pele seca
3. Cabelo branco
Qual o tratamento para fenilcetonúria?
Redução de fenilanina na dieta e uso de formulas especiais
Quais ás consequência de gestantes com fenilcetonúria (PKU)
Feto é exposto a altas () de fenilalanina
1. Deficiência mental
2. Microcefalia
3. CArdiopatia congênita
Tratamento é a restrição de fenilalanina no último semestre
Quais fenótipos da fenilcetonúria?
PKU variante / branda
* Mutação que ainda produz pouca enzima
* Tratamento, é uma restrição menos severa
Hiperfenilalanina não PKU
* () de fenilalanina elevadas, porém assintómatico
* Sem necessidade de tratamento
BH4 e PKU
* Mutação no gene BH4 (Cofator)
* Tratamento é altas doses de BH4 oral
Qual o problema da galactosemia?
Não converte galactose em glicose (Defeito nas enzimas)
Galactose é tóxica ao fígado, cerebro e olhos em altas ()
Quais são os fenotipos da galactosemia?
Tipo 1 -> (Pior), cromossomo 9
Tipo 2 -> Cromossomo 17
Tipo 3 -> Cromossomo 1 (Assintomatica)
Quais são os sintomas mais especificos da galactosemia?
- Cefaleia
- Aumento de pressão intracraniana
- Falência renal e hepática
- Infecções recorrentes
Qual mutação leva a Alcaptonúria?
Mutação no gene HGD
- Defeito no catabolismo da tirosina (Ocorre acumulo do ácido homogentísico e tirosina, principalmente nas articulações)
Quais os sinais da alcaptonúria
- Teste da frauda
- Manchas marrons ou azuis na esclera, orelha e pele
- Dor lombar crônica
- Artrite de quadril e joelho
- Cálculos renais e de próstata
- Mais evidente após os 40 anos
Qual mutação leva a mucopolissacaridoses?
Mutação recessiva ligada ao X.
Leva a um defeito nas hidrolases, que gera acumulo nos lisossomos (Leva a apoptose celular)
Diagnóstico precisa de dosagem enzimática
Quais sintomas das mucopolissacaridoses?
- Mãos em garra
- Deambula na ponta dos pés
- Lábios grossos e macroglossia
Qual o tratamento das mucopolissacaridoses?
- Repor EV ás enzimas deficientes
- Transplante de MO (MPS 1 e 2)
Qual a classificação das mucopolissacaridoses?
MPS 1 (Sd de hurler)
* Baixa estatura
* Hirsurtismo
* Mais grave (6 aos 18 anos)
* Arqueamento das sombrancelhas
* retardo mental
MPS 2 (Sd de Hunter)
* - Grave (2 aos 4 anos)
* Hérnia umbilical
* Macrocefalia
* Perda auditiva (Começa com infecção de ouvido)
Qual alteração gera a fibrose cística?
Mutações no gene CFTR (Canais de cloreto)
Quais os sinais e sintomas da fibrose cistica?
- Baquetemaneot digital
- Suor salgado
- Infertilidade
- Infecções pulmonares
- Ausência dos canais deferentes
Qual o diagnóstico e tratamento da fibrose cística?
Diagnóstico
* Achados pulmonares
* () de cloreto no suor
* Análise molecular
Tratamento
* Modulador CFTR
* Suplementação da enzima
Qual defeito gera a doença de Tay-Sachs?
Mutação na enzima HEXa (3 genes), leva a incapacidade de degradar o esfingolipideo gangliosídeo GM2
Quais os sintomas de Tay-sachs?
- Começa entre 3-6 anos
- Deterioração neurológica progressiva
- Convulsão e estado vegetativo
- Progressvia perda visual
- Mancha vermelha-cereja
Quais são os testes pré-implantacionais?
Biópsia do blastocisto
Retira-se 5 células do trofoblasto
Solicitado
1. Idade materna > 35 anos
2. Idade paterna > 50 anos
3. Falhas na implantação
4. Abortos recorrentes
5. Busca individuo doador de orgão
4 testes
PGT-a - Anaeuploidias (ALterações númericas no cromossomo)
PGT-Sr - Rearranjo estrutural ou doença monogênica
PGT-P - Doença poligênica
Quais são os testes não invasivos de triagem pré-natal?
Dosagem da Alfa-feto proteina
1. Síntetizada pelo fígado fetal, TGU
2. Atravessa o líquido amniótico p/ urina fetal
3. Dosado pelo soro materno ou líquido amniótico
4. Aumenta em casos de espinha bifida ou anaencefalia (Pouco especifico)
5. Pode aumentar em morte fetal, ameaça de aborto, superestimação da idade gestacional)
Exame morfológico USG
1. Avalia a morfologia (Transnúcencia nucal)
2. Quando aumentada indica Sd. down
Análise do DNA Fetal livre
1. Após 7 semanas
2. Sequênciamento de milhoes de moléculas de DNA
3. Aneuploidias cromossômicas comúns
4. Microdeleções
5. Rh fetal
6. Sexo fetal
Quais são os testes invasivos? Quando são indicados?
Indicados quando,
1. Mãe, c/ > 35 anos
2. Nascimento de criança anterior com doença
3. Histórico familia de distúrbios
4. Gestação com triagem +
5. Gestante com suspeita de: Toxoplasmose, rubeola ou citomegalovirus
Punção de vilosidades coriônicas
1. 10-13ª semana
2. Biópsia de tecido da área vilosa do córion
3. Avalia distúrbios monogênicos (Fibrose cistica e Tay-sachs)
Amniocentese
1. Líquido amniótico é retirado por punção de agulha via transabdominal
2. 16-20 semanas
Cordocentese
1. Coleta de sangue fetal p/ punção de V. do cordão umbilical
2. Após a 16ª semana
3. Maior risco de mortalidade fetal
4. Usado para distinção entre mosaicismos
Quais são os testes neonatais?
Teste do pézinho
1. Até 3 dias após o nascimento
2. Avalia: (Precisa ser confirmado)
1. Fenilcetonúria
2. Anemia falciforme
3. Fibrose cistica
4. Hipotireoidismo congênito
5. Hiperplasia adrenal congênita
6. Deficiência de biotinidase
Teste da bochechinha
1. + de 390 doenças
2. Teste diagnóstico
3. Não tem SUS
4. SWAB oral, até 1 ano
Quais são os testes genéticos pós natais?
Cariótipo
Teste de susceptibildiade
Confirma diagnóstico
Teste do portador
Individuo saúdavel c/ risco superior a 25% para doença ligada ao X
Anamia falciforme, talassemia, tay sachs
Autoteste
Avalia 3 mutações no BRCA1 e 2
Teste do painel genético
Vários genes sequênciados
Somáticos (Análisa tumor)
Germinativo (Análise do DNA)
Teste do exoma
Avalia os exons
Muito usado para TDAH e TEA
Teste do genoma
Avalia exóns e introns
