Farmakodynamik Flashcards
Definition på läkemedel
- Kemisk substans
- ger biologisk effekt i levande organism
- känd struktur
- specifikt mål
- ej livsmedel eller näringsämne
Varför accepteras inte svåra biverkningar vid vaccin, men vid cytostatika?
Nyttan ska alltid väga tyngre än risken med läkemedel. Ingen biverkan accepteras vid vaccin eftersom det är förebyggande och att man är frisk.
Cytostatika - biverkningar accepteras pga nyttan är större än risken. Livsräddande behandling
Vilka är dem 4 nivåerna ett läkemedel har effekt på?
- Molekylär nivå - första omedelbara steget till efffekt (receptor ex)
- Cellulär - stimulera/blockera endogen signalering
- Vävnad - organ
- System - ett helt system, t.ex. hela cirkulationen
Vilka receptorer finns som läkemedelsmål? Och andra proteiner?
Receptorer
- Ligandstyrd jonkanal (snabbt svar)
- GPCR (metabotrop) (långsammare svar)
- Enzym- kinas kopplade receptorer
- Intracellulär receptor (hormon)
Anda mål
- spänningsstyrda jonkanaler
- enzymer
- transportörer
Beskriv satureringsförsök.
Vilka värden kan fås utifrån plottad kurva?
- för att se om en substans har affinitet för en receptor
- Cellmembran från vävnad med receptorn. + liganden som är radioaktiv
- Ligand tillsätts i ökande koncentration
- Inkubation i 37 grader
- Filtrering - RL-komplexet kvar i filtret –> mäta radioaktivitet mängd
Värden
- B max - maximal bindningskapacitet
- Kd - dissociationskonstant. Konc där 50 % receptorer är bundna. Mptt på ligandens affinitet.
- ju lägre Kd = högre affinitet
Beskriv kompetetionsförsök
- när görs detta?
- vilka värden kan fås ut?
Kompetetitionsförsök görs när man gjort satureringsförsök
- vi vet Kd och B max
- för att ta reda på om liganden binder till samma receptor som kompetitor
- Omärkt kompetitor tillsätts i ökande koncentrationer flera gånger
- Filtrerar radioaktivitet av RL-komplex som vid satureringsförsök
- Mäter konc av RL i filtret
Bilden
- substans till vänster - kompetitior har högre affinitet än “våran” ligand.
IC50 värde
- den konc av kompetitor som inhiberar 50 % av radioligandens bindning
Definition av
a) partiell agonist
b) antagonist
c) receptorreserv
d) invers agnoist
a) ger ej full effekt som en full agonist
b) blockerar agonist. Binder receptor men ger ingen effekt.
c) många celler har för många receptorer. Det är ofta liganden som är begränande faktor för effekten i en cell
d) binder till en receptor som är konstitutivt aktiv, och SÄNKER denna aktivitet.
Beskriv en bioassay
- vilken kurva fås ut av detta försök?
- vilket värde kan man få ut av denna kurva?
- vad kan man få reda på om substansen förutom Effekt?
- en vävnad i ett provrör med en fysiollogisk näringslösning. Bubblas med syre och koldioxid.
- vävnaden upphängd i en tråd
- Man tillsätter substans i ökande konc. Substans binder receptor i vävnaden.
- Kontraktion av t.ex. tarm fås.
- Snöret är kopplad till en transducer som är kopplad till en registreringsapparat.
- Kurvan som registreras mäter EFFEKT vid olika koncentrationer av lkm.
Koncentrations-effektkurva
- EC50 = konc av substans där 50 % effekt uppnås.
- EC50 jämförs med andra liganders effektivitet
- Här vet man också om läkemedlet är en ANTAGONIST (ingen effekt) eller AGONIST
Definition
a) Efficacy
b) Intrinsic activity
c) Potens
a) förmåga av ligand att stimulera receptor - hur stor effekten kan bli (partiell agonist har lägre efficacy än fulll agonist)
b) en ligands förmåga att stimulera receptor jämfört med ligand som har högst efficacy
c) koncentration som behövs för att ge en viss effekt. Hög potens = låg koncentration av läkemedlet behövs för att uppnå effekt.
Bilden
- a och b har samma efficacy. Men A har högst potens. (lägre EC50)
Definition antagonist
a) Kompetetiv reversibel/irreversibel
b) icke kompetetiv - allosterisk, funktionell
Kompetetiv
- tävlar om samma bindningsställe som agonist
- reversibel - kan dissociera
- irreversibel - kan inte släppa
Icke kompetetiv - binder inte samma ställe som liganden
- alloserisk - konformationsändring –> agonist kan inte binda lika lätt
- funktionell - binder ej receptor. Blockerar nedströms signalväg.
Hur stor kan den möjliga effekten bli med agonist +
a) irreversibel antagonist
b) reversibel antagonist
a) 100 % effekt kan fås med högre tillsats av agonist
b) 100 % effekt kan inte uppnås, oavsett ökande koncentration av agonist
Vad är dos ratio?
A2 / A1 = dos ratio
A1 är agonist, A2 är antagonist
- används för att bestämma en reversibel antagonists affinitet på receptor.
- hög A2-konc = svag antagonist
Förutom klassisk antagonism på receptor finns 4 andra sätt att motverka en agonist. Vilka?
- Kemisk interaktion. Binda upp agonisten med ett läkemdel. T.ex. kol
- förhindra inbindning av agonist - Farmakokinetisk - påverka ADME. Här ingår också klassisk kompetetiv antagonism.
- Fysiologisk - två substanser som ger motsatt effekt. Ex två agonister som binder olika receptorer, med motsatt effekt
- Allosterisk modulering (icke kompetetiv antagonism)- ändrar den ortosteriska interaktionen av en ligand. Kan påverka efficacy och affinitet, eller direkt inhibera effektorerna nedströms
Definition av misnkad effekt vid behandling
a) tachyphylax
b) tolerans
a) Desentitisering av receptor med tiden vid lkm-användning. Snabb effekt, t.ex. ta minuter (förändrade receptorer ex med fosforylering)
b) Tolerans - gradvis försvagad effekt av läkemedel.
- dagar-veckor
- t.ex. minskat antal receptorer, förändrade receptorer, fysiologisk anpassning i kroppen (kompensation), ökad nedbrytning av läkemedel etc
