Farmacodinamia Flashcards
Concepto de receptor (agonistas, antagonistas) y Mecanismo de señalización (ionotropo, metabotropo, proteína G, actv catalítica intrínseca, intracelular)
Farmacodinamia
Lo que el fármaco le hace al organismo
- Efectos bioquímicos y físicos
- Mecanismo de acción
Efecto de fármacos (porqué se da)
Interacción fármaco - macromolécula (receptor)
Receptor (3 funciones)
- Determina relación cuantitativa entre dosis (cp) - efecto farmacológico
- Responsable (explica) la selectividad de la acción
- Mediar las acciones de f. agonistas y antagonistas
Cuál es el efecto general de los fármacos
- Altera actv biológica/fisiológica
- Altera intensidad de cualquier función del org
- Modula las funciones existentes (no crea efectos)
Cuáles son los 4 blancos farmacológicos (receptores de fármacos)
- Proteínas reguladoras
- Proteínas estructurales
- Proteínas transportadoras
- Enzimas
Proteínas reguladoras (receptoras)
- Membrana / citosol
- Sustancias endógenas
- Producen un efecto fisiológico
Fármacos que imitan efectos fisiológicos
Agonistas
Fármacos que bloquean efectos fisiológicos
Antagonistas
Ejemplos de sustancias endógenas que se unen a proteínas reguladoras
NT, Autacoides y Hormonas
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina
- Serotonina
- Acetilcolina
- Histamina
- Hormonas
- Endorfinas
Ejemplos de proteínas reguladoras (receptores)
- Receptores a y B
- Nicotínicos
- Muscarínicos
Enzimas (receptoras)
- Pueden inhibirse (mayoría) o activarse
Ejemplos de enzimas receptoras
- Acetilcolinesterasa (donepezil) -
- Dehidrofolato reductasa (antineoplásico metotrexato) -
- HMG-CoA reductasa (estatinas) -
- ECA (IECA) -
- Lipasa de lipoproteínas (clofibrato) +
- Guanilciclasa GMPc (NO) +
- COX1 Y COX2 (AINES) -
- MAO (Antidepresivos) -
- Xantinooxidasa (alopurinol) -
Proteínas estructurales (receptoras) ejemplo
- Tubulina
Fármaco que actúa sobre la tubulina
Colchicina (antiinflamatorio)
Ejemplos de proteínas transportadoras
- Bomba Na K ATPasa (digitálico cardioactivo) -
- Bomba de protones (omeprazol) -
- P. transportadoras de Nor y Ser (antidepresivos) -
- P. transportadora de Dopa (cocaína) -
- Canales de Na (anestésicos locales) -
Tipos de fijación en los fármacos con el receptor
- Ionicos
- Puentes H
- Fuerzas de Vanderwaals
- Covalente
Fijación más potente entre fármaco y receptor. Hasta que momento se acaba esa unión
Covalente
Acaba cuando se metabolice todo el fármaco (ej omeprazol 24 hrs)
Qué es una curva dosis-respuesta gradual
- Gráfica de la respuesta (efecto) en relación a la concentración (dosis)
- Se mide la respuesta de un sistema receptor-efector respecto a la concentración creciente de un fármaco
Fórmula de la relación concentración-efecto
E = (Emáx X D) / (D+E50%)
E= respuesta (efecto) observado en la []
Emáx = Efecto o respuesta máxima
D = Concentración o dosis
EC50% = La C que produce el 50% del efecto máximo
Qué es Kd
- Constante de disociación
- = EC50%
- [] de fármaco libre en el que se observa la mitad de unión máxima
- caracteriza la afinidad (Kd alto=afinidad baja)
Agonista
- Activa en forma completa al sistema (activa receptores al máx nivel posible –> respuesta biológica completa) cuando este satura al receptor (todos los receptores ocupados)
- Específico, eficaz, actv intrínseca
Tipos de agonistas
Parcial
Completo
Agonista parcial
- Produce un efecto menor aun cuando ya saturó todos los receptores
- Específico, menos eficaz, actv intrínseca
Agonista completo
- Activa el sistema receptor hasta su máx capacidad
- Respuesta biológica completa
Qué pasa con un agonista parcial en presencia de un agonista completo
- El parcial actúa como inhibidor competitivo de las respuestas del agonista completo
Agonista inverso
Lo contrario al completo
Inhibe la actividad
Se une al receptor –> disminuye función fisiológica
El nivel de respuesta o efecto es inverso al del agonista completo
Antagonistas
Se unen al receptor –> no desencadenan efecto fisiológico lo impiden
A diferencia de los agonistas que no tienen los antagonistas
Actividad intrínseca
Tipos de antagonistas
- Antagonistas de receptores
- Antagonistas no receptores
Antagonistas de receptores
- Unión en sitio activo
- Reversibles competitivos
- Irreversibles no competitivos
- Unión en sitio alostérico
- Reversible
- No reversible
Antagonistas no receptores
- Químico (protamina-heparina)
- Fisiológico (adrenalina-histamina)
Antagonistas de receptores de unión en el sitio activo: Reversibles competitivos
- El antagonista competitivo ante una [] fija de agonista lo supera
- Obliga al agonista a aumentar su [] para tener efecto –> curva hacia la derecha
- Sin embargo si la [] del agonista es mayor a la del antagonista, este lo supera –> se mantiene su Emáx
Antagonistas de receptores de unión en el sitio activo: Irreversibles no competitivos
- Si el receptor ya se unió al antagonista, el agonista independientemente de su [] no lo podrá superar = efecto inhibidor
- El antagonista después de ocupar la mayoría de receptores, deja muy pocos para que el agonista tenga efecto –> curva baja
- Receptores de reserva*
- Ej fenoxibenzamina en feocromocitoma (agonistas=catecolaminas)
Cómo es la curva del antagonismo competitivo (reversible)
Hacia la derecha –>
El agonista requiere mayor C
Cómo es la curva del antagonista no competitivo (irreversible)
Hacia abajo se aplana
El efecto del agonista es mucho menor
Alostérico negativo (antagonistas no competitivos)
- Se unen a un sitio diferente del agonista (no compite)
- Modifica la actv del receptor sin bloquear la unión del agonista
- Son reversibles
- Reducen la actv del receptor (curva se aplana)
Curva del alostérico negativo
Se va aplanando (no hay efecto del agonista)
Hacia la derecha (si sube su [])
Alostérico positivo (potenciadores)
- Potencian actv del receptor efecto crece
- Al no competir no hay aumento de los agonistas sobre los otros curva a la izquierda
Curva del alostérico positivo
- Hacia la izquierda (no se ocupa mucha [agonista])
- Hacia arriba (potencian actv del receptor –> efecto crece)
Antagonista fisiológico
- Se fijan a un receptor diferente (vía endógena)
- Efecto opuesto al que produce el medicamento
- Histamina-adrenalina
Eficacia y como se ve en la curva un fármaco altamente eficaz
Efecto máx del agonista a la dosis máx
Curva: muy alta (efecto máximo)
Potencia y como se ve en la curva un fármaco altamente potente
Cant necesaria para producir un efecto dado (EC50%)
Curva: hacia la izquierda (requiere poca C para producir efecto)
Relación dosis-respuestas cuantales
- Determina dosis necesaria para producir una respuesta en cada miembro de la población
- Calcula dosis efectivas
- Indica la variabilidad potencial de sensibilidad entre individuos
- Gráfica: distribución de frecuencia acumulada
Qué valores se determinan en la relación dosis-respuesta cuantal
DE50 = Dosis efectiva media
DT50 = Dosis tóxica media
DL50 = Dosis letal media
índice terapéutico
- Proporción de la DT50 ó DL50 con DE50
- A partir de la curva dosis-respuesta cuantal
- Inocuidad de fármaco
Fórmula del índice terapéutico
DL50 / DE50
ó
DT50 / DE50
Ventana (intervalo) terapéutica
Diferencia entre
- Efecto eficaz mínimo
- Efecto tóxico mínimo
Fármaco ej con estrecho índice terapéutico
Digoxina
Qué usos tiene una curva dosis-respuesta cuantal
- Info sobre el margen de seguridad esperado
- Compara potencias en situaciones experimentales y clínicas
- Determina el índice terapéutico
Similitud y diferencias entre las gráficas dosis-respuesta gradual y cuantal
Ambas: nos da info sobre
- Potencia
- Selectividad
Diferencias
- Gradual: Indica la Eficacia máx
- Cuantal: Indica variabilidad de sensibilidad entre individuos
Mecanismos de señalización que son activados por el receptor una vez que el agonista se unió
- Intracelular (metabotropo)
- Actv catalítica (metabotropo) - membrana
- Canal iónico dependiente de ligando (ionotropo) - membrana
- Acoplado a proteína G (metabotropo) - membrana
- Gq
- Gs
- Gi
Acción mecanismo de señalización intracelular y ejemplo
- Fármaco-receptor
- Receptor en núcleo
- Favorece transcripción –> proteínas
- Tardío (días)
Ej glucocorticoides (antiinflamatorios)
Actv enzimática intrínseca ejemplo
Tirosin cinasa (receptor) + Insulina
Ejemplos de receptores asociados a canal iónico
- Nicotínico
- GABA
- Glicina
- 5HT3
- NMDA
Receptor acoplado a proteína Gq
- Activa fosfolipasa C beta
- Hidroliza el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2)
- DAG + IP3 (2dos mensajeros)
- Libera Ca del RE / Activa PKC
- Secreción, activación plaquetaria, regula expresión genética, crecimiento y diferenciación celular, metabolismo, sinapsis, contracción M liso
Receptor acoplado a proteína Gs-Gi
Ambas tienen efecto sobre la Adenilciclasa (AC)
- Proteína Gs: la activa
- Proteína Gi: la inactiva
AC: ATP –> AMPc (2do msjero)
Fosfodiesterasa: AMPc –> 5-AMP
AMPC –> PKA:
- Canales iónicos
- Proteínas de síntesis de NT
- Proteínas en expresión génica
- Proteínas de regulación y efectos de Ca
- Enzimas de metabolismo
Receptor que activa la proteína Gs para que esta provoque efectos de señalización
Receptores adrenérgicos B2
Ejemplos de receptores acoplados a proteínas Gq
- Muscarínicos M3 (Mliso bronquial)
- Muscarínicos M3 (M. liso intestinal)
- Muscarínicos M1 (glándulas)
- Adrenérgicos A1 (M. liso vascular)
- Vasopresina V2 (M liso vascular)
- Receptor de angiotensina (M liso vascular)
- Seratoninérgico 5HT2 (M liso vasos extracraneales)
Ejemplos de receptores acoplados a proteína Gs
- B1 (miocardio)
- B2 (M bronquial)
- H2 (epitelio gástrico)
- V2 (T. colector)
- R de FSH (granulosa y teca)
Ejemplos de receptores acoplados a proteína Gi
- M2
- A2
- Mu
4, Dopa2
Mecanismos de tolerancia y taquifilaxia
- Cambios [] del fármaco en la biofase
- Varia [] del ligando endógeno
- Cambia el no y función del receptor
- Cambio en respuesta a 2do msjero
Ejemplo de fármaco que puede producir un efecto tóxico ó benéfico
Antihipertensivos (distintas dosis)
Hipoglucemiantes
Ejemplo de fármaco que puede generar una respuesta tóxica y una benéfica al mismo tiempo, en el mismo receptor
Parasimpaticomiméticos
Antidiarreicos
Ejemplo de fármaco que puede generar una respuesta tóxica y una eficaz pero con receptores distintos
Antibióticos
Quimioterapia
Ejemplo de fármaco que tenga una acción NO MEDIADA por receptores
- Neutralización del ác gástrico por una base o EDTA (neutraliza cationes)
- Similares a sustancias biológicas incorporados a células (análogos de purinas y pirimidinas)
- Los que actúan con efectos físicos (manitol, anestésicos inhalatorios)
