développement et production du médicament: aspects précliniques Flashcards
pour obtenir une AMM, il faut
que le bénéfice soit supérieur au risque
L’AMM évalue sur 3 parties
- partie qualité
- partie non clinique sur les animaux pour évaluer la sécurité de la molécule
- la partie clinique sur les humains pour évaluer l’efficacité et la tolérance
pour le bénéfice, on effectue des expériences uniquement chez
l’Homme
pour le risque, on effectue à travers des études toxicologiques chez
l’animal
définition des études non cliniques
études animales mais aussi les études in vitro et in silico
au sein des études animales, on considère 2 grandes parties
- les études pré-cliniques qui assurent la sécurité des premiers hommes qui testent la nouvelle molécule
- les autres études non cliniques parallèlement aux essais cliniques
développer un vaccin est beaucoup plus simple que développer un médicament anticancéreux
VRAI
Objectif principal des études non-cliniques
évaluer la sécurité de la nouvelle molécule
le niveau de sécurité à atteindre est variable, en fonction de la population que l’on souhaite traiter
- volontaires sains, enfants, femmes enceintes ou le niveau de sécurité doit être maximal
- patients à espérance de vie faible: niveau de sécurité un peu plus faible
les études pharmaceutiques sur l’animal doivent décrire: (3)
- propriétés pharmacologiques chez l’animal et sur les modèles cellulaires
- la toxicologie chez l’animal
- la pharmacocinétique chez l’animal
définition de la pharmacodynamie primaire
description des effets pharmacodynamiques en rapport avec l’indication revendiquée
définition de la pharmacodynamie secondaire
description des effets pharmacodynamiques qui ne sont pas directement en rapport avec l’indication revendiquée
les 4 grands processus de la pharmacocinétique animale
- absorption
- distribution
- métabolisme
- élimination
définition pharmacologie de sécurité
elle doit permettre de mettre en évidence des effets pharmacologiques non souhaités et responsables d’effets adverses
100 mg administrés par voie orale se retrouvent à 100mg dans le sang
FAUX
le but de l’absorption est de décrire: (2)
- la quantité de principe actif qui va passer dans la circulation générale
- la vitesse d’absorption, donc la vitesse de passage du médicament dans la circulation
la vitesse d’absorption du médicament doit être rapide lors de
céphalée
la vitesse d’absorption du médicament doit être lente lors de
maladie chronique
définition de biodisponibilité
pourcentage de la dose administrée par voie orale qui atteint la circulation générale
2 objectifs du métabolisme
- comparer différentes espèces et trouver celle dont le métabolisme est le plus proche de celui de l’homme
- identifier les enzymes impliquées dans le métabolisme
lors de l’élimination du médicament, il est nécessaire d’identifier(3)
- par quelle voie la molécule est éliminée
- l’intensité de l’excrétion et donc la durée de son action
- si l’excrétion se fait dans le lait
si l’élimination d’un médicament est longue, alors elle est
efficace mais sujette à la toxicité
On peut administrer une molécule radio marquée à l’Homme
FAUX, car la radioactivité est trop importante
quelles sont les études à réaliser pour vérifier la toxicité d’une substance ?
- études de toxicité aiguë
- études de toxicité par administration réitérée
- études de génotoxicité
- études de cancérogenèse
- études de la toxicité vis à vis des fonctions de reproduction
- autres: allergies…
quels espèces (2 types) nous permettent de réaliser des test de toxicité
- les rongeurs
- les non- rongeurs
la plupart des études se font chez des animaux comme
le rat ou la souris
quel type d’expérimentation reste obligatoire pour développer de nouveaux médicaments même si des modèles complémentaires sont de + en + utilisés ?
l’expérimentation animale
en complément de l’expérimentation animale ont utilise des modèles
in vitro
quel est le modèle qui utilise des programmes informatiques ?
in silico
L’étude de la toxicité aiguë consiste
en l’administration unique d’une dose élevée
l’étude de la toxicité aiguë la rend peu informative car
on ne peut pas l’utiliser en thérapie car on utilise seulement des faibles doses
l’étude de la toxicité aiguë est utile pour (2)
- classer le produit sur une échelle de toxicité
- choisir les doses des études ultérieures
protocole d’étude de la toxicité aiguë
on surveille pendant 14jours les animaux après administration de la dose puis on vérifie
- la mortalité
- l’évolution pondérale= poids, taille
- le système nerveux central: comportements, mouvements, réactions aux stimulis
- le système nerveux végétatif
- les fonctions respiratoire et cardiaque
quelles sont les études les + importantes, qui se rapprochent le + des conditions expérimentales thérapeutiques ?
les études de la toxicité par administration réitérée =toxicité chronique
protocole des études de toxicité chronique
- réaliser un examen clinique régulier de l’animal
- variations de doses
- euthanasie des animaux
- étude histologique de l’ensemble des 31 tissus
l’objectif de l’évaluation de la génotoxicité est
de détecter le risque de mutation du génome
la grande majorité des médicaments sur le marché ne sont pas génotoxiques mais il y a des exceptions comme
les anticancéreux qui sont cancérogènes
75 à 90% des génotoxiques sont cancérogènes et inversement
VRAI
Les mutations de toxicité et donc de cancer peuvent être transmises de génération en génération, pour + de sécurité on peut réaliser au moins 3 tests différents dont 2 qui sont
in vivo et in vitro
les test in vitro ont plus de poids dans les résultats que les test in vivo
FAUX, c’est l’inverse
le Test d’Ames est réalise in vivo ou in vitro ?
in vitro
le Test d’Ames est réalisé sur la batérie
Salmonella typhimurium
dans le test d’Ames, les souches utilisées sont mutées pour être
histidine dépendante
3 adjectifs qui caractérisent le test d’Ames
simple, facile à faire, pas cher
le test du micronucleus est réalisé in vivo ou in vitro ?
in vivo
lors du test du micronucleus, si le médicament candidat est génotoxique, on observe
une augmentation du nombre de micronucleus
mécanisme de formation des micronucleus
lors de la maturation des cellules sanguines, on part d’une cellule souche pour arriver à un erythrocyte qui n’a pas de noyau: il y a expulsion du noyau. L’action d’un agent génotoxique= clastrogène entraine la casse de la chromatine qui va migrer à l’extérieur du noyau, formant des micronucleus. Lors de la perte du noyau, les fragments de chromatine restent.
un médicament ne doit pas entrainer (3)
- effets sur la fertilité
- effets sur le développement embryo-foetal
- effets sur le développement post-natal à risque tératogène
études de la fertilité
on traite les animaux séparément et avant l’accouplement. on recherche un défaut d’accouplement et un défaut de fécondation. Après euthanasie, on examine les organes du système reproduction recherchant des anomalies
études du développement embryo-foetal
seules les femelles sont traitées. On examine les femelles enceintes afin de détecter des signes d’avortement puis une fois qu’elle a accouché on vérifie:
- nombre de morts ou vivants, sexe, taille, poids
- examen détaillé du squelette et des organes pour détecter des anomalies
sur combien d’espèce(s) sont réalisées les études du développement embryo-foetal ?
Sur 2 espèces: un rongeur et un non-rongeur
sur combien d’espèce(s) sont réalisées les études de fertilité ?
sur 1 seule espèce
sur combien d’espèce(s) sont réalisées les études du développement post et pré-natal ?
sur 1 seule espèce
études du développement pré et post natal
on administre une substance de la FIN de l’organogenèse jusqu’à la FIN de la lactation et on observe:
- anomalies de développement
- anomalies de comportement
les études de cancérogenèse sont systématiquement obligatoires si (3)
le traitement doit être administré pendant une longue période, fréquemment ou si il est suspecté cancérogène
2 adjectifs qualifiant l’ensemble des études nécessaires pour évaluer la sécurité d’un médicament
- longues
- coûteuses
Une réglementation internationale harmonisée aide à
éviter des pertes financières significatives.
le développement d’un médicament coute environ
100 millions d’euros
Pour le traitement des cellules cancéreuses, il est indispensable que le médicament soit absorbé rapidement.
FAUX, car la rapidité avec laquelle le médicament est absorbé peut affecter sa toxicité.
définition pharmacologie
effet sur l’organisme
definition pharmacocinétique
étude du devenir du mdc dans l’organisme
nom d’une catégorie qui nécessite un complément de l’expérimentation animale in vitro
les cosmétiques
Lors des études de toxicité aiguë, la recherche d’une dose létale n’est pas obligatoire.
VRAI
Tous les génotoxiques sont cancérogènes et inversement
FAUX, 70 à 95%
la pharmacologie c’est l’effet du médicament sur l’organisme
VRAI
la dose létale 50 n’est plus obligatoire
VRAI
dans les études de fertilité les animaux sont traités …l’accouplement
avant
une absorption rapide peut être une contrainte
VRAI
lors de la toxicité chronique on administre les doses de façon répétées pendant 14 semaines à 52 semaines
FAUX, 14 jours à 52 semaines
tous les cancérogènes sont génotoxiques
FAUX, 75% à 90%
