chp21 Αντιυπερλιπιδαιμικά φάρμακα Flashcards
what are αντιυπερλιπιδαιμικά φάρμακα
Drugs that:
- ελαττώνουν την συγκέντρωση λιποπρωτεϊνών στο αίμα
- Μείωση παραγωγής λιποπρωτεϊνης
- Αύξηση της αποδόμησης της λιποπρωτεϊνης
- Αύξηση απομάκρυνσης της χοληστερόλης από τον οργανισμό
what is the goal of αντιυπερλιπιδαιμικά φάρμακα
- Μείωση λιπιδίων (LDL) –> linked to atherosclerosis
- reduce καρδιαγγειακών επεισοδίων
when are they used
- Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης
- Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου
- Σε οικογενείς υπερχοληστερολαιμίες
which λιποπρωτεΐνες are targeted
- LDL
- VLDL
- IDL
- Chylomicron
—> the low density refers to the ποσοστό πρωτεΐνης
—> the more proteins the bigger the πυκνότητα
what are the components of lipoproteins
- εστέρες χοληστερόλης
- τριγλυκερίδια
- φωσφολιπίδια
- χοληστερόλη
- αποπρωτεΐνες
What are the 2 cycles of lipoprotein production
- Ενδογενής κύκλος
—> responsible for 80% παραγωγής χοληστερόλης από το ήπαρ
—> Παραγωγή LDL - Εξωγενής κύκλος
—> 20% από την τροφή
—> Δεν παράγει άμεσα LDL
—> Απομεινάρια καταλήγουν στο ήπαρ
Describe the endogenous vs exogeneous cycle
Endogenous:
- Ξεκινάει από το ήπαρ —> παράγει VLDL
- Το VLDL διαπερνάει τα αγγεία
- Το VLDL μετατρέπεται σε LDL
- Το LDL κυκλοφορεί ξανά στο σώμα
Exogenous:
- Προκαλείται από τη διατροφή μας
- Ξεκινάει από την απορρόφηση του χυλομικρόνιου από το έντερο
- Ό,τι απομένει καταλήγει στον σωματικό ιστό για την απορρόφηση της χοληστερόλης
How are the levels of LDL controlled in the body
- Πρόσδεση LDL χοληστερόλης στον υποδοχέα LDL
- Ενδοκυττάρωση (of both LDL and the receptor)
- Καταστροφή LDL- χοληστερόλης
- Ανακύκλωση υποδοχέα LDL στην κυτταρική μεμβράνη
which disease is LDL linked to of the heart
στεφανιαία νόσο
Γιατί ο στόχος είναι η LDL;
Παρέχει χοληστερόλη στους περιφερειακούς ιστούς
—> Η χοληστερόλη χρειάζεται γιατί συμβάλει στην σύνθεση χολικών οξέων σημαντικών για την πέψη
Describe the cycle of LDL (from production to destruction)
- made from IDL which are the απομεινάρια της VLDL after it lost triglycerides
- Απομακρύνεται από το πλάσμα μέσω ενδοκυττάρωσης από το συκώτι (μέσω υποδοχέων LDL)
- becomes χολικά οξέα —> excreted in the GI tract
explain how LDL leads to atherosclerosis
- LDL καταλήγει κάτω από τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρτηριών.
- Μακροφάγα μεταφέρονται στο σημείο και απορροφούν oxLDL
- Γίνονται αφρώδη κύτταρα
- Δημιουργία fatty streak (λιπώδους γράμμωσης)
- Με το χρόνο σχηματίζεται αθηρωματική πλάκα όσο τα μακροφάγα απορροφούν oxLDL
- It can either be stable or unstable
compare stable vs unstable atherosclerosis
- Σταθερή
—> προστατευτικό κάλυμμα
—> Μείωση αιματικής ροής - Ασταθής πλάκα (more dangerous)
—> πιθανότητα ρήξης και δημιουργία θρόμβωσης
—> Καρδιακό επεισόδιο
what are the 2 sources of cholesterol + what happens to it in the body
- from our food
- from our οργανισμό συκώτι (75-90%)
—> Καταλήγει στο συκώτι για αποικοδόμηση
what are the Φυσιολογικές τιμές λιπιδίων
- LDL < 100mg/dl
- LDL <70mg/dl —> σε ασθενείς υψηλού κινδύνου
- HDL > 60 mg/dl
List the categories of old Αντι-υπερλιπιδαιμικά φάρμακα
- Στατίνες
- Αναστολείς απορρόφησης (εζετιμίβη)
- Ριτίνες
- Φιβράτες
what are the new anti-hyper lipidemic drugs
- Αναστολείς PCSK9
- Bempedoic acid
what are στατίνες
= Αντιλιπιδαιμικά φάρμακα
Χρησιμοποιούνται σε άτομα:
- με υπερχοληστερολαίμια
- υψηλό κίνδυνο εμφραγμάτων/ καρδιακών επεισοδίων
what do statins do + result
- Μειώνουν την LDL-χοληστερόλη
- και έτσι την ολική χοληστερόλη ( = HDL+LDL+20% τριγλυκεριδίων)
Αποτέλεσμα —> μειώνεται ο κίνδυνος καρδιακού επεισοδίου
explain the mechanism of action of statins
- Αναστέλλουν τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης
- Αναστέλλουν την αναγωγάση 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme
A (ΗMG-COA) (ένζυμο) —> το οποίο είναι το στάδιο περιορισμού του ρυθμού στην βιοσύνθεση χοληστερόλης
which mechanisms linked to cholesterol do statins target
- Το μεγαλύτερο ποσοστό στο αίμα οφείλεται στη βιοσύνθεση και όχι στην διατροφή
- Η LDL χοληστερόλη απομακρύνεται απο το ΑΙΜΑ μέσω LDL υποδοχέων
- Ο αριθμός των LDL υποδοχέων καθορίζει τα επίπεδα LDL χοληστερόλης στο αίμα —> Μεγάλος αριθμός υποδοχέων =χαμηλή χοληστερόλη
Those are the 3 areas targeted by statins to result in lower LDL
what are the results of αναστολής HMG-CoA αναγωγάσης (statins)
- Η βιοσύνθεση χοληστερόλης μειώνεται
- Η ενδοκυτταρική χοληστερόλη μειώνεται (ηπατοκύτταρα)
- Η έκφραση υποδοχέων LDL στα κύτταρα αυξάνεται για να απορροφήσει LDL-χοληστερόλη (ρυθμιστικός μηχανισμός)
- Τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης που κυκλοφορούν στο αίμα μειώνονται
- Ολική χοληστερόλη μειώνεται
what are the primary and the secondary results of statins
Κύριο αποτέλεσμα:
- Με την μείωση της χοληστερόλης μειώνεται ο κίνδυνος καρδιακού επεισοδίου
- Μειώνεται η εξέλιξη της αθηρομάτωσης και πιθανού εμφράγματος.
Δευτερεύον αποτέλεσμα:
- Οι προστατευτικές τους ιδιότητες δεν μπορούν να εξηγηθούν μόνο με την μείωση των λιπιδίων
- Οι επιδράσεις είναι πολύ γρήγορες, μείωση της αθηρωματικής πλάκας - δεν εξηγούν πιθανή εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων
- Πολύ μεγάλες για να εξηγηθούν με την σχετικά μικρή επίδραση στην μείωση της αθηρωματικής πλάκας.
—> Οι στατίνες έχουν και άλλες ιδιότητες που δεν σχετίζονται με την μείωση των λιπιδίων.
what are other characteristics of statins
- Αντιφλεγμονώδεις
- αντιθρομβωτικές ιδιότητες
- Προστατεύουν το ενδοθήλιο
—> έτσι συμβάλλουν στην καλή λειτουργία των αρτηριών - Αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων
—> έτσι την αναδιάρθρωση των αρτηριών - Επηρεάζουν μονοπάτια σηματοδότησης
Name some of the main statins
- Λοβαστατίνη
- σιμβαστατίνη
—> είναι ανάλογα του 3- υδρόξυ-3 μεθυλογλουταρικού οξέος
—> προφάρμακα
—> Αποβάλλονται απο την χολή και κόπρανα
All the categories + effect on LDL / HDL / triglycerides
slide 29
List side effects of statins + contraindications
- Συκώτι
—> ανωμαλίες στην λειτουργία του
—> Αύξηση τρανσαμινάσων - Μύες
—> μυοπάθεια
—> ραβδομυόλυση (αποσύνθεση ή διάλυση του μυός)
Αντενδείξεις:
- δεν χορηγούνται σε εγκύους
- θηλάζουσες
- παιδιά
when are statins not used and found inadequate
- Intolerance
—> main reason είναι οι μυαλγίες
—> φαίνεται να λειτουργούν και στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης και στους σκελετικούς μυς, παρά στα ηπατικά κύτταρα
—> με αποτέλεσμα να μπλοκάρουν την παραγωγή ενδιάμεσων θρεπτικών συστατικών που είναι απαραίτητα για την επιβίωση του κυττάρου
—> οδηγώντας το μυϊκό κύτταρο σε λύση, ή ακόμα και ραβδομυόλυση - Αναποτελεσματικότητα
—> Δεν είναι ικανές να μειώσουν την LDL σε επιθυμητά επίπεδα
—> είτε σε φυσιολογικούς ασθενείς είτε σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία
—> Υπάρχει επιτακτική ανάγκη για καινούργια φάρμακα τα οποία να πετυχαίνουν αυτό που οι στατίνες δεν μπορούν.
Describe how Niacin works
- Μειώνει την LDL και αυξάνει την HDL.
- Μειώνει την λιπόλυση στο λιπώδη ιστό και έτσι την παραγωγή λιπαρών οξέων.
- Το συκώτι χρησιμοποιεί τα κυκλοφορούντα λιπαρά οξέα για την σύνθεση τριακυλογλυκερόλης (TAG)
- TAG είναι απαραίτητη για την σύνθεση VLDL στο συκώτι
- ↓ TAG —> ↓ VLDL —> ↓ LDL (παράγεται από VLDL στο πλάσμα)
Name the uses of niacin
- Μειώνει την χοληστερόλη και τα τριακυλογλυκερόλια στο πλάσμα
- θεραπεία οικογενών υπερλιποπρωτεϊναιμιών
—> όπου η LDL και η VLDL είναι αυξημένες - strongest drug for αύξηση της HDL στο πλάσμα
Name 2 Φιβράτες + explain how they work
- φαινοφιβράτη (προφάρμακο + most effective)
- γεμφιβροζίλη
- Ενεργοποιούν τους υποδοχείς PPAR
- Έκφραση γονιδίων
—> Αύξηση λιποπρωτεϊνικής λιπάσης.
—> Μείωση τριακυλογλυκερόλων.
—> Μείωση LDL.
—> Αυξάνουν την HDL αυξάνοντας την έκφραση A-I και A-II
List the uses of φιβρατες
- θεραπεία υπερτριγλυκεριδαιμιών
—> γιατί μειώνουν την τριαγλυκερόλη στο πλάσμα - θεραπεία υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ όπου η IDL συσσωρεύεται
- Τύπου IV —> ↑VLDL
- Type V —> ↑ VLDL και χυλομικρά
ADME pathway of φαινοφιβράτη
A –> Απορροφούνται πλήρως
M —> βιομετατρέπονται εκτεταμένα
E —> απεκκρίνονται απο τα ούρα
List side effects Φιβράτες
- Γαστρεντερικές διαταραχές –> παροδικές
- Λιθίαση
—> λόγω αυξημένης απέκκρισης χοληστερόλης στην χολή
—> προδιάθεση δημιουργίας χολολιθών - Μύες —> μυοσίτιδα (φλεγμονή του μυός)
- Ραβδομυόλυση (γεμφιβροζίλη και λοβαστατίνη μαζί)
List contraindications of Φιβράτες
- ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργεία
- νόσο της χολιδόχου κύστης
Name the Ρητίνες που δεσμεύουν το χολικό οξύ
- Χολεστυραμίνη
- χολεστιπόλη
- χολεσεβελάμη
How do ρητίνες cause lower LDL
- δεσμεύουν τα χολικά οξέα + άλατα
—> Η επαναρρόφηση αποκλείεται - Το συκώτι αναγκάζεται να αυξήσει την μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικά οξέα για αναπλήρωση
- Ενδοκυττάρια συγκέντρωση χοληστερόλης μειώνεται
- Υποδοχείς LDL αυξάνονται
—> LDL - cholesterol μεταφέρετε από το αιμα στο συκωτι
—> LDL levels reduce
List the uses and ADME of ριτινες
Uses —> για υπερλιπιδαιμίες τύπου ΙΙα, ΙΙβ
ADME:
- Από το στόμα
- δεν μεταβολίζονται
- απεκκρίνονται από στα κόπρανα
List the side effects and interactions of ριτινες
Side effects
—> Γαστρεντερικές επιδράσεις
—> -δυσκοιλιότητα
—> ναυτία
Αλληλεπιδράσεις —> παρεμβαίνουν στην απορρόφηση από το έντερο πολλών φαρμάκων όπως:
- τετρακυκλινη
- πραβαστατίνης
- φλουβαστατίνης
- ασπιρίνης
- θειαζιδικών διουριτικών
Name a drug that does Αναστολείς απορρόφησης χοληστερόλης + describe
Εζετιμίβη:
- Αναστέλλει την απορρόφηση διαιτητικής χοληστερόλης από το λεπτό έντερο
—> Η διάθεση χοληστερόλης στο συκώτι μειώνεται
—> Ηπατικά αποθέματα χοληστερόλης μειώνονται
—> Αυξημένη κάθαρση χοληστερόλης από το αίμα (~17% μείωση)
ADME:
- Μεταβολίζεται από το έντερο και ήπαρ
- Απεκκρίνεται από την χολή και το συκώτι
—> Δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.
Describe the enzyme PCSK9
PCSK9 = Πρωτεΐνη που ρυθμίζει την ανακύκλωση των υποδοχέων LDL
—> Σύνθεση στο ήπαρ
—> κυκλοφορεί στο αίμα
how does PCSK9 work normally
Normally the LDL receptors get renewed often, which is a mechanism that allows σε κάθε LDLR να ενδοκυτταρωθεί εκαντοντάδες φορές κατά την διάρκεια της ζωής του
—> Όταν PCSΚ9 είναι συνδεδεμένο με τον υποδοχέα LDL, ο υποδοχέας καταστρέφεται
—> When PCSK9 binds with the receptor, the receptor doesn’t go back into the membrane, so it isn’t recycled and therefore the number of LDLR is reduced.
—> so the number of LDL isn’t taken away from the blood
What kind of mutations can occur in the body on PCSK9
- Some have a mutation that causes μείωση της δράσης του
—> low level of LDL
—> μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακών από τον γενικό πληθυσμό - Some αυξάνουν τη δράση της
—> έχουν ως αποτέλεσμα φαινότυπο οικογενούς υπερχολεστερολαιμίας (FH- Famillial hypercholesterolemia)
—> Το PCSK9 είναι το τρίτο γονίδιο υπεύθυνο για οικογενή υπερχοληστερολαιμία
Explain the mechanism of PCSK9 inhibitors
- They stop the enzyme from binding on LDLR
- LDLR isn’t destroyed (higher concentration of LDLR)
- Αυξάνονται σε αριθμό στην επιφάνεια των κυττάρων
- Απορροφούν LDL from the blood
- overall the LDL concentration in the blood is reduced
List the uses of PCSK9 receptors
Υπερχοληστερολαιμία
—> προκαλείται από τη μείωση της ανακύκλωσης του υποδοχέα LDL και την προώθηση της αποδόμησης του LDLR
—> Κατά συνέπεια, ο αριθμός των LDLRs στη επιφάνεια των ηπατοκυττάρων μειώνεται
—> LDL συσσωρεύεται στο αίμα
—> οδηγώντας σε υπερχοληστερολαιμία
How are PSCK9 different than statins
- Στην αποτελεσματικότητα
- Στο Κόστος
- Στις (μειωμένες ) ανεπιθύμητες ενέργειες
- Τρόπο χορήγησης
- Χρήση
When are PSCK9 used instead of the other therapies?
- Πρόσθετα στη διατροφή και τη μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνες για τη θεραπεία:
- ενηλίκων με ομόζυγη ή κλινική ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) —> Ομόζυγη υπερχοληστερολαιμία (Evolocumab)
- αθηροσκληρωτική καρδιοαγγειακή νόσο (ASCVD) που απαιτούν επιπλέον μείωση της LDL-C
- Όταν τα επίπεδα δεν μειώνονται από τις στατίνες (μέγιστη δόση) + εζετιμίβη
- Όταν οι στατίνες δεν είναι ανεκτές (statin intolerance)
—> Οι αναστολείς PCSK9 παρέχουν εναλλακτική λύση σε αυτούς τους ασθενείς για να πετύχουν τον επιθυμητό στόχο στα επίπεδα LDL-C
in which form are PSCK9 inhibitors given
- Αντισώματα (ακριβά)
- Υποδόριες ενέσεις
name 2 PSCK9 inhibitors
- Alirocumab —> επίπεδα LDL-C μειώνονται
- Evolocumab —> επίπεδα LDL-C μειώνονται
- both together —> lowers triglycerides + increases HDL
What’s a therapy still being worked on? Describe it
Βembedoic acid (p.o) = μη στατίνη = προφαρμακο
- μειώνει σημαντικά τα επίπεδα LDL-C όταν προστίθεται σε άλλες θεραπείες μείωσης λιπιδίων
- δρα κυρίως στο ήπαρ για να αναστέλλει τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης
—> σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία που χρειάζονται επιπλέον μείωση LDL-C
Explain the mechanism of bembedoic acid in the liver
- Μετατρέπεται στο ενεργό του τμήμα
- αναστέλλει το ένζυμο της adenosine triphosphate citrate lyase (ACL)
—> δύο στάδια πριν από την αναγωγάση HMG-CoA
—> κατά μήκος της οδού βιοσύνθεσης χοληστερόλης - Αναστέλλοντας το ACL
- μειώνει τη σύνθεση της χοληστερόλης
- με αποτέλεσμα την αύξηση υποδοχέων LDL + την αυξημένη κάθαρση της LDL χοληστερόλης από την κυκλοφορία του αίματος
What is a benefit of bembedoic acid
Μειωμένη μυοτοξικότητα
- ACSVL1 is needed to turn the drug into its active form and its not found in the skeletal muscles
- which means the drug stays inactive in the skeletal muscles
For now which diseases is μπεμπεδοϊκό οξύ potentially useful for
- ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία
—> κληρονομική κατάσταση - αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο
—> μπορεί να προκαλέσει καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια λόγω της αυξημένης LDL χοληστερόλης
