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P2 UE 5 - Cardio > Cholesterol > Flashcards

Cholesterol Flashcards

1
Q

% cholestérol plaque d’athérome

A

5 a 10 %

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2
Q

Relation cholestérol et athérosclérose

A

Données anatomo-pathologiques et histologiques: 🐁 🐇

Données épidémiologiques: principal facteur de risque: relation exponentielle et sans seuil limite

Données épidémiologiques génétiques: ApoB, ABC G5-ABC G8, PCSK9, LDLR, ApoE, Lipase lysosomale acide

Études d’association: corrélation mortalité coronaire et taux de cholestérol plasmatique

Études prospectives: analyse des facteurs a un instant T et analyse dans années suivantes. Ex: Framingham Heart Study: événements cardiovasculaires propor. aux LDL Chol.; inversement propor. aux HDL Chol.

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3
Q

Molécule de Cholestérol

A

Base molécules stéroïdes
Tétra-cyclique
27 C
Fonction alcool sur cycle A (qui peut être estérifié par AG)

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4
Q

Formes du cholestérol

A

Libre: constituant indispensable des mb çaires. Très peu soluble

Estérifié: stocké au sein de gouttelettes lipidiques. Comportement ~TG

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5
Q

Fonctions du cholestérol

A

Structure des mb
Régule fluidité mbaire
Précurseur de nombreux composés biologiques indispensables: hormones stéroïdiennes, acides biliaires, m de signalisation çaire.

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6
Q

Si excès de cholestérol

A

Formation de microcristaux (tuent ç par effet mécanique + réaction inflammatoire)

S’oxyde pour donner oxystérols (toxiques)

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7
Q

Sources de Cholestérol libre

A

$ de manière endogène

Apporté par l’extérieur (via lipoprotéines)

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8
Q

Utilisation du Chol.E et CL

A

CE: esters de cholestérol (très hydrophobe) : stockés dans gouttelettes lipidiques : réserves de Chol. (Homéostasie)

CL: mb cellulaires (MP, mb du RE, mb Golgi)

NE PEUT PAS ÊTRE DÉGRADÉ ! PAS DE VOIES POUR L’OXYDER.

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9
Q

Métabolisation du cholestérol

A

Foie: acides biliaires

Tissus stéroïdogènes (corticosurrénale, gonades): hormones

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10
Q

Bio$ Cholestérol

A

Ubiquitaire mais surtout FOIE et INTESTIN

Ez clé de la $ (limitante et régulée +++): HMG CoA réductase

Étape limitante: HMG CoA synthase cytosolique

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11
Q

Voies majeures pour capter Cholestérol

A

Récepteurs aux LDL: LDLr

Récepteurs Scavengers: surtout macrophages

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12
Q

Récepteurs aux LDL

A

Reco des apolipoprotéines: ApoB100; ApoE

Régulé au niveau transcriptionnel et post traductionnel

Statines: inhibent HMG CoA réductase, répercussions: création de LDLr

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13
Q

Structure LDLr

A

Intracytoplasmique (faible)

Transmbaire

Zone glycosylée (O-glycosylée): stabilité du récepteur et dégradation par protéases

Domaine intermédiaire: homologue au précurseur de l’EGF

Domaine de liaison aux LDL: domaines spécifiques, de manières répétés maintenus par ponts disulfures

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14
Q

Étapes endocytose Cholestérol

A

1) liaisons récepteurs-ligand
Puits de clathrine: favorise la formation de vésicule endocytose

2) Fusion Vésicule d’endocytose - lysosome

3) fusion lysosome - endosome
↘️pH : dissociation complexe LDL-LDLr

Récepteurs recyclés
LDL dégradés par Ez: lipases acides lysosomales (dégradent CE)

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15
Q

Mutation LDLr

A

Cause la plus fréquente d’hypercholestérolémie familiale.
Hétérozygote (le + répandu)

Détection clinique par ↗️ du taux de chol. plasmatique

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16
Q

LDLr et régulation

A

Transcriptionnel: SREBP lié au taux de chol. intracell.

Post-traductionnel: dégradation du récepteur par protéases spécifiques:
• PCSK9 (Protein convertase subtilisin/kexin type 9): Régule dégradation des LDLr.
Mutation -> protéine hyperactive

• IDOL (Inducible degrader of the LDLr): dégradation intracell. de LDLr par le protéasome via ubiquitination

17
Q

Récepteurs éboueurs

A

Groupe hétérogène de récepteurs (plusieurs familles, classe A,B,E,F,G)

Captation non rétro-régulée: captation sans limite, jusqu’à ç spumeuse

Reco surtout lipoprotéines modifiées par oxydation

18
Q

Transporteurs NPC1 et NPC2

A

Trafic intra-cellulaire du cholestérol (transport d’un organite à un autre)

DANS le lysosome: coopération NPC1 et NPC2: poche pour CL pour transport

19
Q

Nieman Pick

A

Maladie de surcharge lysosomale avec atteinte du SNC.

Stt associée à anomalies du métabolisme des sphingolipides.

20
Q

CE ↔️ CL

A

CL ➡️ CE: ACAT (AcylCoA Cholesterol AcylTransferase)

CE ➡️ CL: CE hydrolase

21
Q

Efflux de cholestérol excédentaire

A

Voie complexe qui combine à la fois transporteurs actifs et accepteurs extra cellulaires

22
Q

Accepteurs extra-cellulaires cholestérol

A

HDL: Forme disquoïdale

Apo-A1 (dosage possible)

23
Q

Transporteurs actifs efflux cholestérol

A

Famille ABC ( besoins d’ATP)

• ABC A1: ubiquitaire. Si mutation, déficit -> absence totale d’HDL.
Athérosclérose précoce avec lésions d’athérosclérose inflammatoire.
2x6 domaines transmbaire.

• ABC G1: besoin de se dimériser pour fonctionner. (Hemi-complets)

24
Q

Mécanisme d’efflux du cholestérol

A

ABC A1 activé: sortie imptte de cholestérol acceptée par pré β-HDL (que PL + Apo A1). Chargement en CL (peut être estérifié par LCAT dans compartiment extra-cellulaire). HDL plus gros.

HDL matures: accueillir cholestérol qui sort par ABC G1.

Coopération ABC A1 et ABC G1

25
Q

Mécanismes de régulation transcriptionnelle du cholestérol

A

Protéines (facteurs de transcription) qui se fixent sur ADN

  • SREBP
  • LXR
26
Q

Régulation via SREBP (Sterol responsive element binding protein)

A

• Si qtté suffisante de chol. dans cellule :
SREBP reste accroché à mb du RE (comme 2 ballons 🎈)

• Si perte de cholestérol au niveau des mb:
SREBP migre de RE vers mb Golgi.
Clivage, migration dans noyau et stimulation de gènes pour $ cholestérol (HMGCoA réductase) + captage extraC (LDLr)

27
Q

Régulation via LXR (Liver X receptor)

A

Récepteur nucléaire: actif grâce à ligand -> changement de conformation.

Accumulation de cholestérol -> dérivés oxydés du cholestérol se fixe sur LXR

Stimulation de gènes pour ABC A1, ABC G1, Apo E, IDOL (dégrade LDLr)

28
Q

Complémentarité des 2 voies LXR et SREBP

A

SREBP: stimulée si déplétion en cholestérol: bio$ et captage

LXR: stimulée si surcharge en cholestérol

Micro-ARN mir-33: stimulée si déplétion en cholestérol: agit sur ABC

29
Q

Stratégie thérapeutique : diminution entrée cholestérol

A

Action systémique : ↘️ [LDL] circulant

Statine : inhibe HMG CoA réductase

Activation des voies SREBP: ↗️ captage donc ↘️[LDL] circulant

Inhibiteur de PCSK9: anticorps monoclonaux

Chélateurs d’acides biliaires: inhibe absorption du Chol. niveau intestinal

Exercice physique + ↘️ cholestérol alimentaire + modif. comportement alimentaire

30
Q

Stratégie thérapeutique : augmenter sortie et élimination cholestérol

A

Moins efficace (pas de traitements, que des pistes):

↗️ de HDL: niacine, fibrate, alcool

Agoniste LXR

Favoriser la mobilisation: CE hydrolase

31
Q

Bilan lipidique

A 
TG
Cholestérol total 
HDL
LDL
Parfois Apo B et Apo A1
32
Q

Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :

Niveau de RCV faible

A

<1,9g/L

33
Q

Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :

Niveau de RCV modéré

A

<1,3g/L

34
Q

Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :

Niveau de RCV élevé

A

<1,0g/L

35
Q

Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :

Niveau de RCV très élevé

A

<0,7g/L

36
Q

Facteurs de risque hyperchol

A

Non modifiable: âge, sexe (les hommes vieux sont les + touchés)

Modifiables: tabac, hypertension + pathologies associés aux risque CV

37
Q

Examens pour la recherche hyperchol

A

Electrophorèse

Taille des fractions lipoprotéiques (plus c’est petit, plus RCV élevé)

Fonctionnalité des lipoprotéines (pouvoir anti-oxydant, stimule efflux)

P2 UE 5 - Cardio (21 decks)

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