Cholesterol Flashcards
% cholestérol plaque d’athérome
5 a 10 %
Relation cholestérol et athérosclérose
Données anatomo-pathologiques et histologiques: 🐁 🐇
Données épidémiologiques: principal facteur de risque: relation exponentielle et sans seuil limite
Données épidémiologiques génétiques: ApoB, ABC G5-ABC G8, PCSK9, LDLR, ApoE, Lipase lysosomale acide
Études d’association: corrélation mortalité coronaire et taux de cholestérol plasmatique
Études prospectives: analyse des facteurs a un instant T et analyse dans années suivantes. Ex: Framingham Heart Study: événements cardiovasculaires propor. aux LDL Chol.; inversement propor. aux HDL Chol.
Molécule de Cholestérol
Base molécules stéroïdes
Tétra-cyclique
27 C
Fonction alcool sur cycle A (qui peut être estérifié par AG)
Formes du cholestérol
Libre: constituant indispensable des mb çaires. Très peu soluble
Estérifié: stocké au sein de gouttelettes lipidiques. Comportement ~TG
Fonctions du cholestérol
Structure des mb
Régule fluidité mbaire
Précurseur de nombreux composés biologiques indispensables: hormones stéroïdiennes, acides biliaires, m de signalisation çaire.
Si excès de cholestérol
Formation de microcristaux (tuent ç par effet mécanique + réaction inflammatoire)
S’oxyde pour donner oxystérols (toxiques)
Sources de Cholestérol libre
$ de manière endogène
Apporté par l’extérieur (via lipoprotéines)
Utilisation du Chol.E et CL
CE: esters de cholestérol (très hydrophobe) : stockés dans gouttelettes lipidiques : réserves de Chol. (Homéostasie)
CL: mb cellulaires (MP, mb du RE, mb Golgi)
NE PEUT PAS ÊTRE DÉGRADÉ ! PAS DE VOIES POUR L’OXYDER.
Métabolisation du cholestérol
Foie: acides biliaires
Tissus stéroïdogènes (corticosurrénale, gonades): hormones
Bio$ Cholestérol
Ubiquitaire mais surtout FOIE et INTESTIN
Ez clé de la $ (limitante et régulée +++): HMG CoA réductase
Étape limitante: HMG CoA synthase cytosolique
Voies majeures pour capter Cholestérol
Récepteurs aux LDL: LDLr
Récepteurs Scavengers: surtout macrophages
Récepteurs aux LDL
Reco des apolipoprotéines: ApoB100; ApoE
Régulé au niveau transcriptionnel et post traductionnel
Statines: inhibent HMG CoA réductase, répercussions: création de LDLr
Structure LDLr
Intracytoplasmique (faible)
Transmbaire
Zone glycosylée (O-glycosylée): stabilité du récepteur et dégradation par protéases
Domaine intermédiaire: homologue au précurseur de l’EGF
Domaine de liaison aux LDL: domaines spécifiques, de manières répétés maintenus par ponts disulfures
Étapes endocytose Cholestérol
1) liaisons récepteurs-ligand
Puits de clathrine: favorise la formation de vésicule endocytose
2) Fusion Vésicule d’endocytose - lysosome
3) fusion lysosome - endosome
↘️pH : dissociation complexe LDL-LDLr
Récepteurs recyclés
LDL dégradés par Ez: lipases acides lysosomales (dégradent CE)
Mutation LDLr
Cause la plus fréquente d’hypercholestérolémie familiale.
Hétérozygote (le + répandu)
Détection clinique par ↗️ du taux de chol. plasmatique
LDLr et régulation
Transcriptionnel: SREBP lié au taux de chol. intracell.
Post-traductionnel: dégradation du récepteur par protéases spécifiques:
• PCSK9 (Protein convertase subtilisin/kexin type 9): Régule dégradation des LDLr.
Mutation -> protéine hyperactive
• IDOL (Inducible degrader of the LDLr): dégradation intracell. de LDLr par le protéasome via ubiquitination
Récepteurs éboueurs
Groupe hétérogène de récepteurs (plusieurs familles, classe A,B,E,F,G)
Captation non rétro-régulée: captation sans limite, jusqu’à ç spumeuse
Reco surtout lipoprotéines modifiées par oxydation
Transporteurs NPC1 et NPC2
Trafic intra-cellulaire du cholestérol (transport d’un organite à un autre)
DANS le lysosome: coopération NPC1 et NPC2: poche pour CL pour transport
Nieman Pick
Maladie de surcharge lysosomale avec atteinte du SNC.
Stt associée à anomalies du métabolisme des sphingolipides.
CE ↔️ CL
CL ➡️ CE: ACAT (AcylCoA Cholesterol AcylTransferase)
CE ➡️ CL: CE hydrolase
Efflux de cholestérol excédentaire
Voie complexe qui combine à la fois transporteurs actifs et accepteurs extra cellulaires
Accepteurs extra-cellulaires cholestérol
HDL: Forme disquoïdale
Apo-A1 (dosage possible)
Transporteurs actifs efflux cholestérol
Famille ABC ( besoins d’ATP)
• ABC A1: ubiquitaire. Si mutation, déficit -> absence totale d’HDL.
Athérosclérose précoce avec lésions d’athérosclérose inflammatoire.
2x6 domaines transmbaire.
• ABC G1: besoin de se dimériser pour fonctionner. (Hemi-complets)
Mécanisme d’efflux du cholestérol
ABC A1 activé: sortie imptte de cholestérol acceptée par pré β-HDL (que PL + Apo A1). Chargement en CL (peut être estérifié par LCAT dans compartiment extra-cellulaire). HDL plus gros.
HDL matures: accueillir cholestérol qui sort par ABC G1.
Coopération ABC A1 et ABC G1
Mécanismes de régulation transcriptionnelle du cholestérol
Protéines (facteurs de transcription) qui se fixent sur ADN
- SREBP
- LXR
Régulation via SREBP (Sterol responsive element binding protein)
• Si qtté suffisante de chol. dans cellule :
SREBP reste accroché à mb du RE (comme 2 ballons 🎈)
• Si perte de cholestérol au niveau des mb:
SREBP migre de RE vers mb Golgi.
Clivage, migration dans noyau et stimulation de gènes pour $ cholestérol (HMGCoA réductase) + captage extraC (LDLr)
Régulation via LXR (Liver X receptor)
Récepteur nucléaire: actif grâce à ligand -> changement de conformation.
Accumulation de cholestérol -> dérivés oxydés du cholestérol se fixe sur LXR
Stimulation de gènes pour ABC A1, ABC G1, Apo E, IDOL (dégrade LDLr)
Complémentarité des 2 voies LXR et SREBP
SREBP: stimulée si déplétion en cholestérol: bio$ et captage
LXR: stimulée si surcharge en cholestérol
Micro-ARN mir-33: stimulée si déplétion en cholestérol: agit sur ABC
Stratégie thérapeutique : diminution entrée cholestérol
Action systémique : ↘️ [LDL] circulant
Statine : inhibe HMG CoA réductase
Activation des voies SREBP: ↗️ captage donc ↘️[LDL] circulant
Inhibiteur de PCSK9: anticorps monoclonaux
Chélateurs d’acides biliaires: inhibe absorption du Chol. niveau intestinal
Exercice physique + ↘️ cholestérol alimentaire + modif. comportement alimentaire
Stratégie thérapeutique : augmenter sortie et élimination cholestérol
Moins efficace (pas de traitements, que des pistes):
↗️ de HDL: niacine, fibrate, alcool
Agoniste LXR
Favoriser la mobilisation: CE hydrolase
Bilan lipidique
TG Cholestérol total HDL LDL Parfois Apo B et Apo A1
Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :
Niveau de RCV faible
<1,9g/L
Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :
Niveau de RCV modéré
<1,3g/L
Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :
Niveau de RCV élevé
<1,0g/L
Recommandation HAS pour LDL cholestérol si :
Niveau de RCV très élevé
<0,7g/L
Facteurs de risque hyperchol
Non modifiable: âge, sexe (les hommes vieux sont les + touchés)
Modifiables: tabac, hypertension + pathologies associés aux risque CV
Examens pour la recherche hyperchol
Electrophorèse
Taille des fractions lipoprotéiques (plus c’est petit, plus RCV élevé)
Fonctionnalité des lipoprotéines (pouvoir anti-oxydant, stimule efflux)
